關于圍手術期腦保護策略缺血性腦損傷是歐美發達國家第三致死病因即使存活，也殘留后遺癥一些實驗和臨床研究……第2頁,共61頁，2024年2月25日，星期天內容腦生理學腦缺血病理生理學缺血預處理和神經再生腦缺血影響因素腦缺血預防治療第3頁,共61頁，2024年2月25日，星期天

腦缺血及腦損傷是圍術期間最嚴重的并發癥，盡管發生率較低，但在某些手術其發生率較高，如心臟手術后神經系統并發癥達2~6%，頸動脈內膜剝脫術則為2.1~15%，神經外科手術，如顱內動脈瘤或動靜脈畸形手術更易發生腦缺血。第4頁,共61頁，2024年2月25日，星期天腦生理學重量：占體重2%血流量：占心輸出量15~20%動脈：頸內動脈（2/3血流量），椎動脈（1/3血流量），形成Willis動脈環腦血流量：腦灰質60~100ml/100g/min腦白質25ml/100g/min平均50ml/100g/min腦耗氧量：3.5~4ml/100g/min（50%維持神經元電活動，另50%維持細胞內環境恒定）第5頁,共61頁，2024年2月25日，星期天腦缺血病理生理學(一)腦CBF20ml/100g/minEEG等電位15ml/100g/min誘發電位不能引出10ml/100g/min細胞膜內外離子梯度不能維持(缺氧性去極化→釋放大量神經遞質（谷氨酸）→鈣超載→神經元死亡)第6頁,共61頁，2024年2月25日，星期天腦代謝率高,不能貯存基本代謝物質(氧,葡萄糖),對缺血、缺氧特別敏感海馬CA1，CA2，CA3，CA4及齒狀回對缺血最敏感全腦缺血后，腦大部分神經元蛋白質合成被抑制僅持續數小時，但CA1神經元缺血后，其蛋白質合成功能幾乎不恢復腦缺血病理生理學(二)第7頁,共61頁，2024年2月25日，星期天腦缺血分類第8頁,共61頁，2024年2月25日，星期天第9頁,共61頁，2024年2月25日，星期天缺血預處理保護作用與內源性erythropioetin(EPO),即紅細胞生成素產生有關短暫缺血后哺乳動物腦內缺血邊緣區的星形膠質細胞產生EPO↑缺血邊緣區神經元EPO受體上調EPO與EPOR結合后→修復蛋白生成↑，興奮性神經遞質及炎性介質產生↓→抑制神經元凋亡，促進神經再生和血管再生預處理和神經再生預處理第10頁,共61頁，2024年2月25日，星期天EhrenreichH,etal.MolecularMedicine,2002病人研究發現，靜脈注射重組EPO（每天一次，持續3天）→中樞神經系統內EPO升高60~100倍，與腦損傷有關的膠質細胞標志物S100水平下降→減小了腦梗死面積，改善了病人愈后該結果尚需多中心，大樣本前瞻性研究予以證實（若確認，術前、術中，甚至腦室內使用）EPO能增加Hct，加重缺血損傷第11頁,共61頁，2024年2月25日，星期天小鼠實驗發現，活化神經干細胞能誘發神經再生和成神經細胞（neuroblast）向腦梗死區遷移小鼠大腦中動脈閉塞2小時后，NO和人類骨髓基質細胞能促進神經和血管再生臨床尚無令人信服資料預處理和神經再生神經再生ChenJ,etal.BrainRes,2004第12頁,共61頁，2024年2月25日，星期天腦缺血影響因素正常體溫時腦耐受缺氧僅5分鐘16℃時可耐受缺氧34分鐘以上將體溫降至33~34℃對腦缺血、缺氧研究較多體溫第13頁,共61頁，2024年2月25日，星期天低溫深度低溫常用于體外循環手術17～20℃耐受缺血5分鐘（37℃）耐受缺血60分鐘（17℃）實施較困難（價格貴、風險）GreelyWJ,etal.JThoracCardiovascSurg,1991第14頁,共61頁，2024年2月25日，星期天中度低溫24～32℃（不需循環支持）復溫休克（rewarmingshock）Michenfelder（1979，1980）研究較多臨床上尚未成功

SteenPA,etal.Anesthesiology,1980第15頁,共61頁，2024年2月25日，星期天淺低溫Busto（1987）報導體溫下降2-6℃明顯改善小鼠組織學結果NataleandD’Alecy（1989）體溫下降6℃能改善豬全腦缺血模型神經功能Clifton等對閉合性顱腦外傷病人研究發現，淺低溫無保護作用

CliftonGL,etal.NEnglJMed,2001第16頁,共61頁，2024年2月25日，星期天低溫并發癥低血壓心律失常凝血障礙感染WassCT,etal.IntAnesthesiolClin,1996第17頁,共61頁，2024年2月25日，星期天輕度低溫（33℃）能減輕全腦缺血所致神經損傷缺血期間或缺血后輕度低溫亦能減輕局灶性缺血所致腦損傷缺血后立即恢復腦血流灌注，則低溫的保護效果更好，如果是持續腦缺血（腦血管閉塞），則低溫的保護效果較差必須警惕低溫對心肌抑制或導致嚴重心律失常低溫動物研究第18頁,共61頁，2024年2月25日，星期天499例在33℃行顱內動脈瘤夾閉病例，并與501例在36.5℃手術進行比較性研究輕度低溫對愈后無影響（低溫組65%愈后較好，而正常體溫組63%愈后良好）低溫組菌血癥發生率較正常體溫組高（P<0.05）低溫術中低溫（一）ToddM,etal.NEJM,2005第19頁,共61頁，2024年2月25日，星期天為什么臨床結果與實驗室動物模型結果不一致呢？動物模型均是出血性中風動物模型出血性中風動物模型在顱內出血之前或期間均已存在低溫低溫對病人的保護作用被手術損傷，如低溫前出血或術后血管痙攣等削弱低溫術中低溫（二）第20頁,共61頁，2024年2月25日，星期天HindmanBJ,etal.Neurosurgery,1999臨時夾閉動脈瘤超過20分鐘者僅少數病人降溫過程較長低溫可能對嚴重顱內動脈瘤或臨時夾閉耗時較長病人有保護作用建議對顱內高風險手術患者提前實施降溫第21頁,共61頁，2024年2月25日，星期天SafetyMonitoringBoard批準392病人參加的多中心研究對ICP影響：低溫組病人（ICP>30mmHg）ICP降低占59%，而正常體溫組僅占41%對死亡率影響（低溫組28%VS正常體溫組27%）對血電解質影響低溫術后低溫（一）CliftonGC,etal.NEJM,2001第22頁,共61頁，2024年2月25日，星期天盡管低溫組每天補充電解質，但血鎂、鉀、磷仍降至危險水平低溫術后低溫（二）PoldermanK,etal.Neurosurg,2001第23頁,共61頁，2024年2月25日，星期天392例顱腦閉合傷病人（年齡16~65歲）隨機分成2組，均接受標準治療（年齡、外傷類型及嚴重輕度等差異無顯著性）低溫組（外傷后6h內中心體溫降低33℃，維持48h）正常體溫組外傷后6個月恢復狀況死亡率：低溫組28%VS正常體溫組27%（P=0.79）低溫組在醫院停留時間較正常體溫組長，且并發癥較多結論：顱腦外傷后輕度低溫不改善其愈后低溫顱腦外傷后低溫CliftonGL,etal.NEnglJMed,2001第24頁,共61頁，2024年2月25日，星期天77例心跳驟停患者，隨機分成2組低溫組（43例，自主循環恢復2小時內中心體溫降至33℃，維持12小時）正常體溫組（34例）低溫組49%愈后較好(21/43)正常體溫組26%愈后較好(9/34)(P=0.045)結論：心跳驟停后低溫能改善患者愈后BernardSA,etal.NEnglJMed,2002心跳驟停后低溫低溫第25頁,共61頁，2024年2月25日，星期天HypothermiaforNeuroprotectionaftercardiacarrestsystematicreviewandindividualpatientdatameta-analysis資料來源：Medline,Embase,Cinahl,PascalHolzerM,etal.CritCareMed,2005第26頁,共61頁，2024年2月25日，星期天納入標準：心跳驟停6h內實施低溫排除標準：無對照組觀察時間：復蘇后半年內結論：心跳驟停后輕度低溫能改善患者愈后，提高生存率(半年內),半年后則需要進一步研究第27頁,共61頁，2024年2月25日，星期天WassCT,etal.Anesthesiology,1995高溫，特別是頭部高溫，能加重缺血所致神經損傷腦缺血性損傷者或腦缺血性損傷高風險者應避免體溫升高，如低溫后復溫高溫影響第28頁,共61頁，2024年2月25日，星期天正常人腦灌注壓60~150mmHg時CBF維持恒定高血壓患者自動調節范圍右移顱腦外傷者維持正常CBF需較高CPP腦灌注壓(CPP)第29頁,共61頁，2024年2月25日，星期天ChanKH,etal.Neurosurgery,1993顱腦外傷者CPP應該大于70mmHg

第30頁,共61頁，2024年2月25日，星期天Schwarz,S,etal.Stroke,2002升高動脈血壓（MAP達正常者120%）可改善持續腦缺血患者愈后，如中風患者（未溶栓)，但有導致再出血風險，建議緩慢升高MAP，超過正常值10~15%相反，低血壓加重缺血或創傷所致腦損傷，如增加腦梗死面積建議使用α受體激動藥，如phenylephrine,盡管收縮腦血管，但不減少CBF第31頁,共61頁，2024年2月25日，星期天正常血糖水平時，腦無糖貯備，乳酸性酸中毒作用受到限制高血糖時，腦神經元糖貯備增加，一旦缺血，乳酸生成急劇增加→嚴重酸中毒→誘發神經元壞死血糖腦內葡萄糖有氧無氧38ATP、CO2、H2O2ATP、乳酸第32頁,共61頁，2024年2月25日，星期天MarnerDS,etal.Stroke,1992

PulsinelliWA,etal.AmJMed,1983動物模型及人體研究發現，高血糖增加全腦或局灶性腦缺血后腦損傷(增大梗死面積),胰島素治療后不同程度地改善臨床愈后高血糖是決定腦中風愈后獨立因素但通過隨機前瞻性大樣本研究并未得到預期結果，盡管如此，高血糖還應積極治療高血糖第33頁,共61頁，2024年2月25日，星期天AnerRN,etal.MetabBrainDis,2004血糖逐漸降至40mg/dL(2.2mmol/L)時EEG主要波形從α、β波變為δ、θ，若降至20mg/dLEEG則為直線，并誘發癲癇發作，神經元損傷（特別是海馬區）若血糖水平控制在80~110mg/dL，低血糖發生率5%，若控制在100~140mg/dL則發生率0.2%低血糖低血糖致腦損傷第34頁,共61頁，2024年2月25日，星期天WassCT,etal.MayoClinProc,1996血糖水平建議維持于100~180mg/dL(5.5~10.0mmol/L)第35頁,共61頁，2024年2月25日，星期天影響腦血流重要因素，低PaCO2降低CBF和ICP降低CBF是否加重腦損傷？？中風患者預防性使用過度通氣有無任何有益效果？？PaCO2第36頁,共61頁，2024年2月25日，星期天低PaCO2顯著降低腦缺血區CBF，增加腦缺血區域（RutaTS,etal.Anesthesiology,1992）顱腦外傷后預防性使用過度通氣，導致外傷后3~6月病情惡化BrainTraumaFundation建議，顱腦外傷早期，避免使用預防性過度通氣PaCO2第37頁,共61頁，2024年2月25日，星期天總之，對顱腦外傷或腦缺血患者，過度通氣有潛在性增加腦損傷風險，不宜長期使用或達到目的后立即停止PaCO2第38頁,共61頁，2024年2月25日，星期天癲癇常發作于顱內病變患者癲癇發作常增加腦血流和腦血容量和ICP即使腦血流灌注正常，癲癇發作若未即時控制，常可導致神經元壞死癲癇能被苯二氮卓類，巴比妥類，依托咪酯及丙泊酚及苯妥英鈉等控制癲癇預防第39頁,共61頁，2024年2月25日，星期天腦保護技術和藥物治療麻醉誘發神經元凋亡和長時程學習（LTL）功能缺失最大限度縮短全麻時間，是對大腦最好的保護措施短暫腦缺血（TIA）可以減輕隨后出現腦中風癥狀（缺血預處理）缺血后再實施低溫，其保護作用非常小Jevtovic–TodorovicV,etal.JNeuroscience2003MarkgrafCG,etal.JNeurosurg,2001第40頁,共61頁，2024年2月25日，星期天全麻藥巴比妥類對動物局灶性缺血模型有保護作用，但對心臟驟停腦復蘇后腦無保護作用【機制不清，可能與腦盜血現象(reversestealphenomenon)有關】Nussmeier等發現大劑量巴比妥類能改善心臟瓣膜置換病人術后第十天神經功能狀況Zaiden等揭示巴比妥類對冠脈搭橋病人無神經保護作用

NussmeierNA，etal.Anesthesiology，1986ZaidenJR，etal.Anesthesiology，1991第41頁,共61頁，2024年2月25日，星期天異氟烷↓CMR，但擴張腦血管局灶性動物腦缺血模型有保護作用未發現對人類腦保護作用Michenfelder等歷時14年(2223例頸內動脈內膜剝離術病人)發現，使用異氟烷時，出現腦缺血EEG腦血流量10ml/100g/min，而使用氟烷則為20ml/100g/min，安氟烷介于兩者之間

MichenfelderJD，etal.Anesthesiology，1987第42頁,共61頁，2024年2月25日，星期天依托咪酯↓CMR，減少腦電活動但加重動物腦缺血模型腦損傷作用人類尚未試用

PolisTI,etal.AnesthesiolClinNorthAmerica1997第43頁,共61頁，2024年2月25日，星期天丙泊酚↓CMR對動物模型產生有限腦保護作用長時間輸注,特別小兒,丙泊酚輸注綜合征Roach等發現(225心臟瓣膜置換病人)大劑量丙泊酚對神經功能無保護作用

RoachGW，etal.Anesthesiology1999第44頁,共61頁，2024年2月25日，星期天氯胺酮NMDA受體拮抗劑（谷氨酸，天門冬氨酸），抗炎作用Nagles發現氯胺酮可能對CPB病人產生有限度保護作用，進一步試驗正在研究

Nagles,etal.AnesthAnalg,2004第45頁,共61頁，2024年2月25日，星期天氙氣（Xenon）60%氙氣能明顯減輕小鼠體外轉流所致神經功能障礙Maze在人體研究已獲得令人鼓舞效果

CottrellJ,etal.Anesthesiology，2008

第46頁,共61頁，2024年2月25日，星期天研究發現，利多卡因通過阻斷梗死邊緣區神經元凋亡而具有保護作用，機制與促進細胞色素C釋放并激活caspase-3有關藥物利多卡因（阻斷鈉內流）LeiB,etal.Anesthesiology,2002第47頁,共61頁，2024年2月25日，星期天體內外實驗均表明，小劑量利多卡因具有一定神經保護作用FriedE,etal.JPhysiolLond,1995Raley-SusmanKM,etal.JNeurophysiology,2001Martinez-SanchezM,etal.Neuroscience,2004第48頁,共61頁，2024年2月25日，星期天65例心臟瓣膜置換術病人分成利多卡因組和對照組利多卡因組連續48h使用Lidocaine，血漿濃度6~12μmol/L觀察指標：神經、心理和記憶指標（術后10天，10周及半年）結果：小劑量利多卡因對腦有一定保護作用MitchellSJ,etal.AnnThorSurg,1999第49頁,共61頁，2024年2月25日，星期天118例冠脈搭橋患者，隨機分成對照組和利多卡因組利多卡因組：體外預充液4mg/kg利多卡因，單次靜脈注射1.5ml/kg，然后4mg/min予以維持實驗方法：術前與術后第4天測量神經心理指標結果：利多卡因組術后認知功能障礙發生率18.6%，對照組40%(P=0.028)結論：術中使用利多卡因，具有一定神經保護作用，降低術后早期認知功能障礙發生率WangD,etal.AnesthAnalg,2002第50頁,共61頁，2024年2月25日，星期天Mitchell發現利多卡因明顯降低POCD發生率75%vs40%(10d)75vs46%(10w)48%vs28%(6m)

CottrellJ,etal.Anesthesiology,2008第51頁,共61頁，2024年2月25日，星期天阻斷配體及電壓門控型鈣內流，擴張腦血管增加CBF(SaverJL,etal.Stroke,2004)44~92歲中風病人20例，（80%缺血，20%出血）鎂用法：負荷劑量4g，然后24h內使用16g結果：10%病人愈后較好，沒有出現嚴重并發癥結論：安全、有效，具有一定保護作用(Lancet,2004,363:439)隨機大樣本實驗（2386病例）結果，鎂不僅無神經保護作用，而且增加死亡率藥物鎂第52頁,共61頁，2024年2月25日，星期天方法：大劑量甘露醇(1.4g/kg)與常規劑量(0.7g/kg)比較結果：大劑量甘露醇能顯著縮小病人增大瞳孔6個月臨床愈后較好病例數明顯多于常規劑量組藥物大劑量甘露醇CruzJ,et.JNeurosurgery,2004第53頁,共61頁，2024年2月25日，星期天1938年CourvilleCB(AnnSurg,1938)報道了N2O致皮層神經元空泡形成，腦白質壞死而導致病人死亡60年后，Jevtovic-Todorovic(NatureMed,1998)報道了N2O引起鼠腦皮層神經元內質網和線粒體空泡形成藥物N2O（一）第54頁,共61頁，2024年2月25日，星期天機制a.N2O是NMDA受體阻滯劑（NM