I團體標準A中醫(yī)藥臨床研究數據監(jiān)查技術規(guī)范2019-09-12發(fā)布2019-09-12實施中華中醫(yī)藥學會發(fā)布ⅠA前言 引言 1范圍 2規(guī)范性引用文件 3術語和定義 4需要建立CMDMC的臨床研究類型 5CMDMC與臨床研究相關團體 5.1倫理委員會 5.2臨床研究指導委員會 5.3終點評價／判定委員會 5.4合同研究組織 6CMDMC的組建 6.1CMDMC成員的遴選原則 6.2CMDMC成員人數 6.3CMDMC主席 6.4確定CMDMC成員操作流程 6.5CMDMC支持小組 7CMDMC運行方式 7.3有因現場數據核實 8期中分析 8.1期中分析計劃 8.2揭盲和統(tǒng)計師職責 8.3不分組期中分析報告 8.4分組期中分析報告 9CMDMC建議 9.2繼續(xù)按照原方案研究 9.3修改方案后開展研究 9.4終止研究 9.5暫停臨床研究，待進一步完善質量管理措施后繼續(xù)開展 10CMDMC保密機制 ⅡA10.1數據的公開時限 10.2CMDMC內部溝通 10.3CMDMC外部交流 10.4會議記錄 附錄A（資料性附錄）CMDMC操作流程及工作模板 參考文獻 ⅢA本標準按照GB/T1.1—2009給出的規(guī)則起草。本標準由中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所提出。本標準由中華中醫(yī)藥學會歸口管理。本標準撰寫指導專家組：王永炎、翁維良、張華強、孫塑倫、李昱、王思成、蔣萌、梁偉雄、張磊、本標準起草單位：中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所、東南大學、北京中醫(yī)藥大學、江蘇省中醫(yī)院、天津中醫(yī)藥大學。本標準起草負責人：王忠、申春悌、陳啟光。本標準主要執(zhí)筆人：王忠、申春悌、陳啟光、陳炳為、黨海霞、劉駿、張力、鄒沖、鐘成梁、于亞南、黃舉凱、劉瓊。本標準秘書：劉駿、黨海霞。ⅣA臨床研究數據監(jiān)查是獨立于臨床研究組織者、申辦者／發(fā)起者和研究者之外的專家組持續(xù)監(jiān)查受試者安全性在內的各種風險，審查評估安全性或有效性累積數據的技術過程，是保護受試者權益，保證臨床研究科學性的關鍵措施，已成為國際上大規(guī)模、多中心、高風險的臨床研究中不可或缺的組成部分。然而，目前國內臨床研究中建立臨床研究數據監(jiān)查體系尚未得到廣泛的推進。進入21世紀以來，隨著越來越多中醫(yī)藥臨床研究的開展，中醫(yī)藥臨床科研正逐漸從傳統(tǒng)的經驗總結向尋求循證醫(yī)學證據方向轉變，在此過程中，迫切需要建立一系列的操作規(guī)范，以不斷完善中醫(yī)藥臨床科研方法學。同時，由于中藥成分復雜，導致臨床療效多表現為“多作用靶點、低效應強度”，因而導致中醫(yī)藥臨床研究中呈現較多的測量偏倚，如何保證數據的準確、完整，提高中醫(yī)藥臨床研究的質量和水平，是中醫(yī)藥臨床研究中迫切需要解決的重點和難點問題。在中醫(yī)藥臨床研究中引入國際通用的全過程、全覆蓋、全跟蹤的動態(tài)臨床研究數據監(jiān)查方法，并推動其在中醫(yī)藥臨床研究中的廣泛應用，對于建立完整的中醫(yī)藥臨床研究質量控制和質量保證體系、提高中醫(yī)藥臨床研究質量、使中醫(yī)藥臨床研究質量盡早達到國際水平具有里程碑式的意義。本標準根據我國現行相關法律、法規(guī)及管理辦法，參照國際臨床研究數據監(jiān)查委員會操作的規(guī)范、技術要求與方法，結合中醫(yī)藥臨床研究特點與現狀，提出開展中醫(yī)藥臨床研究數據監(jiān)查委員會工作的技術要求與規(guī)范，指導監(jiān)查委員會在中醫(yī)藥臨床研究中規(guī)范開展數據工作，為全面提升我國中醫(yī)藥臨床研究的質量和水平將起到積極的推動作用。1A中醫(yī)藥臨床研究數據監(jiān)查技術規(guī)范本標準規(guī)定了中醫(yī)藥臨床研究開展數據監(jiān)查委員會工作的一般原則和技術方法。本標準適用于中藥新藥臨床試驗和各類需要建立數據監(jiān)查委員會的中醫(yī)藥臨床研究等。2規(guī)范性引用文件下列文件對于本文件的應用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，僅注日期的版本適用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。藥物臨床試驗數據管理工作技術指南(2016年7月27日，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局）藥物臨床試驗數據管理與統(tǒng)計分析的計劃和報告指導原則(2016年7月27日，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局）國際人用藥品注冊技術協調會：臨床試驗質量管理規(guī)范E6(R2)（當前版本第四階段）(2016年11月9日，國際人用藥品注冊技術協調會）[IntegratedAddendumtoICHE6(R1):GuidelineforGoodClinicalPracticeE6(R2)(ICH-GCPE6-R2),(CurrentStep4version)(InternationalCouncilforHar-monisationofTechnicalRequirementsforPharmaceuticalsforHumanUse,ICH)]3術語和定義下列術語和定義適用于本文件。3.1中醫(yī)藥臨床研究數據監(jiān)查在中醫(yī)藥臨床研究中，獨立于臨床研究組織者、申辦者／發(fā)起者和研究者之外的專家組持續(xù)監(jiān)查受試者安全性在內的各種風險，動態(tài)審查評估安全性或有效性累積數據的技術過程，是持續(xù)保護受試者權益，提高方案設計的合理性與臨床研究的科學性的關鍵措施。3.2C在中醫(yī)藥臨床研究中，為保證臨床研究受試者的安全和利益，由一組獨立于組織者、申辦者／發(fā)起者和研究者以外的，具備中醫(yī)藥安全監(jiān)測與評價、統(tǒng)計學、臨床流行病學、臨床醫(yī)學和藥學等涉及多學科專業(yè)知識和經驗的人員成立的專家組，負責開展中醫(yī)藥臨床數據監(jiān)查技術工作。3.3期中分析期間分析正式完成臨床研究前，按事先制定的分析計劃，比較處理組間的有效性和安全性所做的分析。3.4MDM計劃書MDM在中醫(yī)藥臨床研究開始時，申辦者／發(fā)起者就CMDMC的操作、成員的類型和使用等工作、活動做2A出預想和安排的一種事務性文件。3.5MDM章程MDM在中醫(yī)藥臨床研究開始前由申辦者／發(fā)起者，或者由CMDMC制定的關于組織規(guī)程和辦事規(guī)則的規(guī)范性文件。章程內容通常包括CMDMC的人員組成和各自職責的詳細介紹、會議時間表及形式、提交數據的格式、獲取期中數據以及出席CMDMC會議的權限規(guī)定、期中分析次數更改計劃、亞組分析、向CMDMC提供期中報告的方法和時限以及與CMDMC操作有關的問題，提供樣本文件以供業(yè)內參考。3.6MDM建議MDM特指CMDMC通過對累積數據進行分析后，向申辦者／發(fā)起者提出有關臨床研究的合理建議或意見。3.7C與研究負責人和其他主要研究者合作，在CMDMC中負責設計并管理臨床研究實施，與研究者或申辦方無利益關聯的統(tǒng)計師、小組、團隊等。3.8盲態(tài)審核在試驗結束（最后一位受試者最后一次觀察）到揭盲之前對數據進行的核對和評估，以便最終確定統(tǒng)計分析計劃。3.9累積數據中醫(yī)藥臨床研究從開始至結束整個過程中的數據，如臨床研究過程中出現的不良事件、相關的實驗室數據、理化檢查和檢測指標等。4需要建立MDMC的臨床研究類型下列類型的中醫(yī)藥臨床研究，申辦者／發(fā)起者可以建立CMDMC,并保障其正常運行：a)大規(guī)模、長期、多中心研究；b)采用了適應性設計（包括成組序貫設計、富集設計等）需要進行期中分析的研究；c)干預措施或治療方式存在潛在風險的研究，如中藥注射劑、創(chuàng)新型中醫(yī)特色診療技術臨床研究；d)臨床研究藥物具有已知或可能嚴重毒性的研究，如處方組成含有大毒或劇毒中藥，或處方配伍可能引起毒性反應；e)研究中納入弱勢受試者的研究，如納入兒童、孕婦、高齡者或者其他特殊人群（疾病終末期或者智障的患者f)患者有死亡風險或者其他嚴重結局風險的研究；g)涉及中醫(yī)復雜證候診斷及療效判定的研究，如證候亞組分層、證候類藥物、較復雜的中醫(yī)證候量表；h)缺乏足夠人用經驗的，中藥注射劑、中藥有效部位、有效成分的創(chuàng)新新藥臨床研究；i)其他認為有必要建立CMDMC的研究。3AMDMC與臨床研究相關團體倫理委員會由醫(yī)學、科學及非科學背景人員獨立組成，其職責是通過審查、同意、跟蹤審查臨床研究方案及相關文件、獲得和記錄受試者知情同意所用的方法和材料等，以確保受試者的權益、安全受到保護。CMDMC和倫理委員會關注的角度不同，CMDMC在中醫(yī)藥臨床研究中的監(jiān)查重點是臨床研究數據，通過獲取的療效和安全性的大量數據對臨床研究實施過程中的科學性和受試者的風險進行持續(xù)評估，必要時，可以將相關數據提供給倫理委員會參考，以確保將受試者的風險降至最低。5.2臨床研究指導委員會臨床研究指導委員會通常由研究者、與臨床研究無利益沖突的其他專家以及申辦者／發(fā)起者代表組成。在成立臨床研究指導委員會的項目中，一般由該指導委員會與CMDMC討論交流，而不是申辦者直接與CMDMC溝通，并且多采用CMDMC“公開會議”形式進行討論交流。臨床研究指導委員會將對CMDMC的臨床研究評估結果提出建議，該指導委員會在臨床研究過程中主要起技術咨詢的作用。5.3終點評價／判定委員會終點評價／判定委員會，又稱為臨床事件委員會。終點評價／判定委員會主要評估臨床研究中研究者報告的重要終點符合方案規(guī)定的標準，即對臨床研究每個終點進行評估。CMDMC對臨床研究過程中數據的持續(xù)監(jiān)查，尤其是承擔對期中數據比較評估的職責。終點評價／判定委員會的評估結果有助于保證CMDMC評估的數據準確且無偏倚。5.4合同研究組織合同研究組織是由申辦者／發(fā)起者簽訂合同授權，執(zhí)行申辦者／發(fā)起者在臨床研究中的某些職責和任務的單位。合同研究組織為申辦者／發(fā)起者提供服務可以包括：項目管理、數據庫設計和構建、數據輸入和驗證、臨床研究數據管理、醫(yī)學和疾病編碼、質量和指標報告、統(tǒng)計分析計劃和報告、驗證編程等。因此，在中醫(yī)藥臨床研究中，CRO承擔的依然是申辦者／發(fā)起者一方角色，CMDMC在臨床研究中獨立于申辦者／發(fā)起者和研究者，是承擔第三方的角色對臨床研究的安全性或有效性累積數據進行動態(tài)監(jiān)查，評估研究質量和風險，也包括對CRO工作質量的評估。MDMC成員的遴選原則CMDMC成員必須與該臨床研究沒有任何利益沖突，尤其是經濟利益，應保證其獨立性。因此，研究者和其他有重大利益沖突的人不能成為CMDMC成員。MDMC成員構成應具多學科性屬性一般來說，CMDMC成員應包括與中醫(yī)藥臨床研究數據解釋和保證患者安全性有關的所有學科的專家，包括中醫(yī)臨床研究者、臨床流行病學家、生物統(tǒng)計學家和醫(yī)學倫理學家等。4A6.1.3應配備與研究項目相關專業(yè)領域資深專家該專家應具有深厚的中醫(yī)藥知識背景和豐富的臨床試驗經驗，能有效的合作與溝通，具有果斷的決策能力，能夠解釋中醫(yī)藥臨床研究中出現的不良事件、受益風險和出現的外部數據等問題的能力。6.1.4至少有一位統(tǒng)計學專家對于有期中分析的臨床研究，統(tǒng)計專家需熟知各種臨床研究統(tǒng)計方法，具有中醫(yī)藥臨床研究數據統(tǒng)計分析和適應性設計經驗。6.1.5可配備醫(yī)學倫理學家可考慮配備一位熟悉中醫(yī)藥臨床研究的設計、實施和結果解釋的倫理學專家，并在研究進行中可以根據具體情況對臨床試驗方案、知情同意書等文件提出修改建議。6.1.6委員會成員的任職經驗在將委員會作為整體考慮時，建議至少有一些成員具有CMDMC任職經驗，尤其是當成員中只含有一位統(tǒng)計學家專家的委員會，該統(tǒng)計學專家應具有CMDMC工作經歷。MDMC成員選擇的多重性對于某些特定的中醫(yī)藥研究，CMDMC還需要納入相關患者代表或者其他領域的專家，如臨床流行病學專家、法律專家、臨床醫(yī)生、臨床藥學、藥理學家、毒理學家等。MDM6.2.1一般至少應有3名成員，且為奇數。6.2.2如希望體現多個科學準則和其他準則或更廣泛的觀點時，則需擴大規(guī)模。但應遵守精簡原則，避免CMDMC會議的繁瑣冗雜，便于會議組織和成員實際參與。6.2.3對于特別復雜的中醫(yī)藥臨床研究，CMDMC構成人數應擴大。預計研究周期較長或研究期間必須頻繁開會，難以保證全體成員均能出席所有會議的臨床研究，則需要配備充裕的人員。如果CMDMC同時監(jiān)查多項臨床研究，規(guī)模一般應大于監(jiān)查單項臨床研究的CMDMC人數。6.2.4保證參與投票的成員人數需為奇數。CMDMC成員可能會缺席某些會議，因此需事先規(guī)定會議生效的最少參會人數。CMDMC成員意見不一致時可以通過投票方式給出建議書，因此參與投票的成員人數需為奇數。CMDMC主席通常由申辦者／發(fā)起者任命，但需得到臨床研究指導委員會的同意。CMDMC主席一般由臨床中醫(yī)生或者具有豐富中醫(yī)藥領域統(tǒng)計分析經驗的統(tǒng)計師擔任。CMDMC主席不能是政府工作人員，或者企業(yè)申辦者／發(fā)起者的雇員或指導委員會的成員。CMDMC主席要求具備一定的CMDMC經歷，并需承諾參加整個臨床研究期間的CMDMC工作。除CMDMC成員的一般職責外，CMDMC主席還有如下職責：準備和主持“閉門會議”；傳達會議的建議意見給申辦者／發(fā)起者（口頭或書面形式少數情況下，CMDMC主席也可以委托一位CMDMC成5A員來傳達意見。MDMC成員操作流程具體流程見圖1。MDMC組建流程MDM由于CMDMC實施期中分析往往需要較多的人員參與，耗費較多時間和精力，因此在CMDMC成立之初即需要配備人員成立專門的CMDMC支持小組，參與一些支持工作。應注意支持小組成員的保密性以及成員與該臨床研究的利益沖突。一般情況下，CMDMC支持小組應包括但不限于以下人員：b)會議秘書：為CMDMC準備相關材料，撰寫章程草案，聯絡數據庫在各方人員間的傳送，各方信息獲取并匯總。c)后勤人員：為CMDMC會議順利召開進行的相應后勤保障和會務工作。d)各方聯絡人：如CMDMC委員會聯絡人（代表CMDMC方面負責聯系申辦者／發(fā)起者，就一些后勤和會務等雙方合作信息與申辦者／發(fā)起者溝通協商，并保證文件在傳輸過程中的安全性和保密性申辦者／發(fā)起者聯絡人（代表申辦者／發(fā)起者與CMDMC聯絡員進行聯系，傳達申辦者／發(fā)起者的意愿，對后勤和會務等方面提出意見，提供CMDMC文檔和數據的傳輸，并保證其安全性和保密性）。）“獨立統(tǒng)計師／團隊／數據分析中心”通常是指與研究負責人和其他主要研究者合作，負責設計中醫(yī)藥臨床研究并管理臨床研究實施的統(tǒng)計師個人或統(tǒng)計小組。DAC由不參與臨床研究的獨立的統(tǒng)計人員組成，成員可由3~4人組成，要求至少有1~2名生物統(tǒng)計學家，2名程序員。為了最大程度的保證臨床研究的真實性，該統(tǒng)計師或統(tǒng)計團隊應該與申辦者／發(fā)起者無利益沖突，其職責主要為CMDMC進行盲態(tài)／非盲態(tài)數據分析，定期為CMDMC發(fā)放安全性報告，并在CMDMC會議前撰寫分析報告。獨6A立統(tǒng)計師／團隊應該非常熟悉該中醫(yī)藥臨床研究設計、背景和目標，并有足夠的時間獲取數據以提供有見解性的分析來對應CMDMC的需要。MDMCMDMC的工作形式以會議為主，結合必要的有因現場數據核實，以保護受試者權益，確保臨床研究數據的完整性和可信性，及時準確地為中醫(yī)藥臨床研究提供建議。CMDMC會議日程安排應具有靈活性。CMDMC初期會議頻度在研究開展前就應有明確約定。應充分考慮預期的入組情況、干預措施的風險／獲益、預期事件（安全性和／或有效性）的發(fā)生率等因素確定會議頻度。根據研究期望的不同，可以考慮月會、季會、年會等形式。期中會議時間表的設置需要考慮整體研究的進程，需要獲取一定量的數據和信息讓其可以報告一定數量的主要結果）。研究實施后，應根據源自研究內／外的新的重要數據和信息進行評估并及時調整會議日程，必要時，應增加會議頻次或縮短會議間隔。會議的形式包括面對面的現場會議、電話會議（尤其是需要盡快考慮新的數據和信息時）。無論采取何種形式的會議，都應充分考慮會議內容的保密性。研究啟動前的CMDMC會議，與CMDMC運行相關的人員均需參會。啟動會必須是面對面的會議。啟動會前，會議討論文件包括CMDMC章程、臨床研究方案、研究者手冊、統(tǒng)計分析計劃、知情同意書模板和其他重要的試驗文件等應發(fā)給參會的CMDMC成員預先閱讀。啟動會的內容包括：任命CMDMC秘書；CMDMC成員簽署保密協議和無利益沖突聲明；集體討論臨床研究方案、統(tǒng)計分析計劃、知情同意書、數據收集工具和其他重要的試驗文件，并向申辦者和／或指導委員會提出修改建議；確定CMDMC章程、CMDMC安全性和有效性監(jiān)查計劃書、數據審核會議的時間安排、會議前獨立統(tǒng)計師向CMDMC遞交的期中報告格式及遞交報告的時限、會議記錄以及相關使用文件的資料。同時，如果CMDMC負責與臨床研究相關文章的審核，也需要在CMDMC啟動會議中確定出版物審核的規(guī)定。在啟動會議中，CMDMC在討論臨床研究方案時，應特別注意中醫(yī)藥臨床研究數據的規(guī)范性，包括：a)中醫(yī)四診信息采集規(guī)范性：CMDMC應建議方案設計者參照中華中醫(yī)藥學會中醫(yī)診斷分會制定的最新版“中醫(yī)四診操作規(guī)范”，根據具體項目制定相應的四診信息采集標準操作規(guī)程；b)中醫(yī)相關醫(yī)學術語規(guī)范性：CMDMC可建議臨床研究設計者的方案中參考現行的中醫(yī)藥標準術語詞典對相應的術語進行規(guī)范化設計。術語來源的權威性依次為國際／國家標準、行業(yè)標準、字／詞典、教材，包括國際疾病分類(ICD分類）、ICH國際醫(yī)學用語詞典(MedDRA)、ISO19465:2017《中醫(yī)臨床術語系統(tǒng)分類結構》、GB/T20348—2006《中醫(yī)基礎理論術語》、GB/T16751.1—1997《中醫(yī)臨床診療術語疾病部分》、GB/T16751.2—1997《中醫(yī)臨床診療術語證候部分》、GB/T16751.3—1997《中醫(yī)臨床診療術語治法部分》、《中華人民共和國7A數據審核會議是CMDMC成員審查最新的臨床研究進展和有效性及安全性數據的會議，形式可以是電話、網絡會議。應依據臨床研究周期，疾病嚴重程度，中醫(yī)證候辨證和中醫(yī)藥干預措施的復雜程度，受試人群的特點，不良事件／嚴重不良事件發(fā)生的頻度和嚴重程度等方面確定面對面的數據審核會議的頻率，但CMDMC至少每年應召開一次面對面的數據審核會議。數據審核會議分為“公開會議”和“閉門會議”兩個階段。數據審核會議由CMDMC主席主持，CM-DMC秘書負責會議記錄。與項目相關的數據監(jiān)查團隊，包括申辦者／發(fā)起者成員、獨立統(tǒng)計師以及CMDMC成員均出席會議。公開會議階段：申辦者／發(fā)起者代表報告臨床研究進展，臨床研究方案、知情同意及研究者手冊等的修訂情況，聽取CMDMC的建議。閉門會議階段：僅CMDMC成員以及撰寫并提交期中分析報告的統(tǒng)計師參加。會議上，獨立統(tǒng)計師提交數據總結報告給CMDMC,CMDMC成員將審核待討論的問題，并通過審核數據發(fā)現新的問題。會議結束后，CMDMC主席將聯系申辦者／發(fā)起者代表，就主要內容給予口頭的總結。CMDMC通過數據審核會議對臨床研究實施過程中的數據進行評價、監(jiān)查。根據研究本身特點，審核的內容可能包括：a)總體及各中心入組率、依從性、方案違背和脫落情況，如相應證候人群入組與方案的一致性。b)數據的質量（完整性、準確性尤其是中醫(yī)數據采集和描述的規(guī)范性。c)總體和各中心臨床實驗室數據，影像學數據評價的一致性。d)各研究中心對各種主觀指標（包括中醫(yī)證候診斷／療效評價的評分量表以及其他標準量表等）評分的一致程度，中心與總體評分間的一致程度，量表和量表之間評分邏輯的一致程度。e)總體和各中心不良事件AE,尤其是重要不良事件、嚴重不良事件(SAE)以及可疑非預期嚴重不良反應的發(fā)生率?？梢煞穷A期嚴重不良反應一旦發(fā)生，CMDMC一經獲知需立即開展現場核查。對于發(fā)生非預期嚴重不良反應的臨床研究，CMDMC均應認真評估臨床研究的風險，對是否繼續(xù)臨床研究提出建議和意見。f)對不良事件／嚴重不良事件性質描述的規(guī)范性，尤其是中醫(yī)特有的癥狀術語的規(guī)范性，如潮熱、盜汗等。g)對中醫(yī)藥特殊干預措施如組方中含有毒性藥物、處方配伍可能有安全隱患、中藥有效成分或有效部位制劑、中藥注射劑、創(chuàng)新中醫(yī)療法等有潛在風險的臨床研究，應重點對涉及安全性的數據進行審查且盡早審查。h)不良事件發(fā)生例數和觀察的藥物／干預措施相關判斷的合理性，尤其應注意和藥物／干預措施相關的發(fā)生例數。對于重要不良事件，應分析其發(fā)生事件的性質、嚴重程度、發(fā)生頻度，評估臨床研究項目的風險并對此提出相關建議和意見。i)嚴重不良事件發(fā)生例數和觀察藥物／干預措施相關判斷的合理性。重點分析發(fā)生SAE的性質，對于觀察藥物／干預措施的SAE,應根據發(fā)生的情況，對臨床研究的風險必須進行評估并向申辦者／發(fā)起者和／或專家委員會提出分析報告和建議。如果發(fā)現事件的性質和程度等都超出原有的預期范圍，則應引起足夠的重視，必要時需評估臨床研究的風險，對是否繼續(xù)臨床研究提出建議和意見。j)脫落病例的安全性數據監(jiān)查。應對接受過觀察藥物／干預措施的脫落病例進行安全性分析，根據脫落病例暴露的程度和因安全性問題退出的病例數量等評估臨床研究的風險。k)重要亞組，如重要證候分層人群的入組情況。當發(fā)現臨床研究實施可能危及受試者的安全或研究的完整性、準確性時，CMDMC需要向申辦者/發(fā)起者提出建議。8A臨時會議或緊急會議遇到重大或突發(fā)事件，CMDMC應安排臨時會議以解決緊急出現的安全性或其他重大問題。時間允許的情況下可以召開面對面會議。反之，可以采用電話或網絡會議，但應采用閉門會議形式。MDMCMDMC會議數據包應在預定的會議前傳遞給CMDMC成員，使參會者有足夠的時間審查。數據包應采用電子加密保護的方式傳遞。數據包內容的來源包括：a)CMDMC鎖定數據時數據庫中的所有數據；b)期中分析用程序；c)盲底密封件。在完成了臨床研究方案所規(guī)定的觀察時間內的病例數，并且電子病例報告表(electroniccasereportform,eCRF)中所有觀察指標數據均已完成盲態(tài)審核后，即可鎖定數據庫。CMDMC用于分析已經進行了數據清理的數據。CMDMC數據包必須在安全的環(huán)境下生成，且有完整的數據鎖定記錄和文檔，并保證申辦者／發(fā)起者和研究者不能訪問。在數據審核會前，CMDMC各成員要審閱并批準CMDMC統(tǒng)計分析計劃中詳細的數據展示格式。CMDMC成員有職責維護CMDMC電子報告的安全性直到研究結束。電子版數據包將會通過加密保護的方式傳遞，密碼通過一個單獨的郵件或者電話的方式告知CMDMC成員。如果CMDMC統(tǒng)計人員被要求進行額外的臨時分析，在研究期間這些分析結果將由CMDMC統(tǒng)計人員保存至研究結束，且不能把結果告知其他任何人。這些結果可以作為期中分析的支持文檔記錄到最終研究報告中。一般而言，CMDMC會議的所有記錄均應保留、存檔。研究結束時，相關部門可能要求提供這些記錄的復印件。CMDMC根據是否有保密數據（通常是非盲態(tài)比較的數據）的討論，可以將會議記錄分為兩部分。會議記錄的第一部分，涉及保密性數據及其相關內容；第二部分將總結非盲態(tài)數據比較出的結果的討論，并為CMDMC對申辦者／發(fā)起者所提出的建議提供依據。一般而言，臨床研究終止前CMDMC不會將此部分的會議記錄或閉門會議期間的期中分析報告泄露到CMDMC成員外部。每次CMDMC會后，應根據會議記錄向申辦者／發(fā)起者發(fā)布書面報告，并提供充足的信息，闡明進行任何變更建議的依據。報告還應包括任何公開會議的討論總結，并記錄口頭上向申辦者／發(fā)起者提供的但又未包括在書面報告中的任何信息。如果沒有更改建議，則報告可以簡化為“CMDMC建議按原計劃繼續(xù)進行研究”。如果CMDMC給出的建議涉及臨床研究方案的變更且被采納，申辦者／發(fā)起者/研究者必須按照相關規(guī)定向有關的倫理委員會報告；中藥新藥臨床研究期間發(fā)生變更，應符合國家藥品監(jiān)督管理局注冊管理的相關規(guī)定。需要注意的是，CMDMC對提出臨床研究方案變更應慎重考慮，并有充分的、必要的證據和理由。7.3有因現場數據核實為確保臨床研究數據質量、保護受試者安全，CMDMC可根據臨床研究的進展、數據審核會議中發(fā)現的問題，且通過一般形式的溝通未能得到解決問題的明確答案，必要時，可以結合研究單位自查/CRO監(jiān)查報告內容，并獲得申辦者／發(fā)起者和／或專家指導委員會的認可后，開展有因現場數據核實。有因現場數據核實是基于臨床研究的風險大小，數據采集發(fā)現問題的嚴重程度，以及對采集數據的9A真實性和可靠性存在疑問時，就有必要啟動有因現場數據核實。一般出現下列情況的研究中心，酌情考慮開展有因現場數據核實：a)臨床研究進展嚴重滯后，或者研究進度明顯快于其他研究中心；b)數據偏倚較大，如基線特征不均衡、證候以及其他療效量表評分與總體差異較大；c)不良事件發(fā)生率較高或明顯偏低；d)方案依從性差；e)脫落率明顯偏高；f)數據審查中發(fā)現重大的邏輯問題；g)發(fā)生可疑非預期嚴重不良反應。7.3.2有因現場數據核實內容CMDMC的有因現場數據核實應以臨床研究數據和安全監(jiān)查為重點，其要點包括但不僅限于：a)臨床研究數據的真實、準確、完整與邏輯性：1)數據采集、評價的一致性。如涉及使用中醫(yī)證候診斷及療效評價量表等主觀性指標較強的研究，應重點評估相同訪視點中各療效評價量表間數據的一致性，尤其是中醫(yī)證候量表與相應西醫(yī)量表間評價的一致性等。若發(fā)現數據采集評價的一致性較差，CMDMC可要求臨床中心重新組織開展培訓和考核，從而提高數據采集的一致性。2)受試者的篩選／入組相關數據鏈的完整性和合理性，包括篩選的成功率是否相對合理，篩選失敗原因是否完整記錄，入組數據采集是否完整及時，違背入排標準納入的例數以及原因等，尤其應注意中醫(yī)證候診斷數據的準確性。3)臨床研究過程記錄及臨床理化檢查等數據的完整、準確，修改數據的合理和規(guī)范性。4)臨床研究數據的邏輯性，包括各不同訪視點之間的數據波動情況，與臨床實際情況是否存在較大偏差。5)違背方案的發(fā)生情況，如關鍵數據的缺失和超過訪視時間窗、合并治療等發(fā)生的嚴重程度和頻度，應評估對有效性和安全性評價的影響程度。6)脫落病例的數據監(jiān)查。應評估脫落病例的數量對于有效性和安全性評估的影響，更要關注因療效不佳而退出的病例，需要納入有效性分析。b)臨床研究的風險：1)數據審核會議中CMDMC對于不良事件處理措施有不同意見的病例，需現場核查病例內容，完善處理措施。2)不良事件報告偏少的中心，抽取10%病例進行現場核查，判斷不良事件是否存在漏報現象。3)不良事件病例報告數偏多的中心，需與研究者現場交流，分析原因。c)臨床研究的質量：CMDMC的現場檢查，需要對實施的臨床研究質量進行評估，根據上述臨床研究數據的質量和臨床研究風險管控因素評估臨床研究的質量以外，還需要評估下列因素：1)臨床監(jiān)查員(clinicalresearchassociate,CRA)臨床研究數據監(jiān)查質量：包括CRA發(fā)現問題的準確度以及對發(fā)現問題跟蹤及時性等。2)臨床協調員(clinicalresearchcoordinator,CRC)職責履行情況：包括協助研究者進行受試者的招募、和受試者進行溝通協調聯系積極程度，數據錄入的及時性、準確性等。3)研究中心質控執(zhí)行情況。通過有因現場數據核實，CMDMC應對臨床研究的質量進行綜合評估，并對研究質量的提高提出建議和意見。A8期中分析中醫(yī)藥臨床研究復雜程度高，涉及證候的診斷和評價，常常采用復合性的干預措施，療效評價指標采用主觀性判斷評價指標較多，因此，期中分析的作用尤為重要。當期中分析早期發(fā)現臨床研究藥物/醫(yī)療措施具有較大療效時，可以提前結束研究，因而能縮短臨床研究時間，節(jié)約資源。若期中分析顯示臨床研究藥物／醫(yī)療措施療效不佳時，亦可提前終止研究，避免受試者繼續(xù)暴露于無益的干預措施，保護受試者利益。同時，期中分析可以及時評估中醫(yī)藥臨床研究質量，以及可能獲得的結局和研究價值，監(jiān)測研究的風險趨勢，為中醫(yī)藥臨床研究的進一步開展提供信息和依據。CMDMC在中醫(yī)藥臨床研究中開展期中分析時，需要按照臨床研究方案中期中分析的計劃嚴格執(zhí)行，特別是期中分析的時點（包括日歷時點或信息時點）。如規(guī)定當臨床研究進行到多少病例時進行期中分析，對于事件驅動性設計，應規(guī)定出現多少終點事件時需進行期中分析。由于缺乏成熟標準的統(tǒng)計方法，應該避免進行事先未計劃的期中分析，否則可能會對臨床研究的結果造成不利的影響。根據ICHE9的規(guī)定：如果進行了未事先計劃的期中分析，在研究報告中必須解釋其必要性、必須破盲的程度，提供可能導致的偏倚及其嚴重程度的判斷、以及對結果解釋的影響。8.2揭盲和統(tǒng)計師職責期中分析報告有分組（揭盲）與不分組（盲態(tài)下）兩種形式。如果涉及分析組別結果，需要進行揭盲，分組分析有兩種情況：第一種考慮完全揭盲，即按試驗組與對照組進行分析；另外，還可用半揭盲(semi-blinded)代碼進行分析，如僅有兩組時可用A組與B組的代碼進行分析。在這樣的情況下，CMDMC需要設立數據分析中心(dataanalysiscenter,DAC),又稱為獨立統(tǒng)計師團隊（詳見6.5.2)。中醫(yī)藥臨床研究的統(tǒng)計師分為三類：包括研究統(tǒng)計師、CMDMC的統(tǒng)計師、獨立統(tǒng)計師或DAC。研究統(tǒng)計師負責臨床研究觀察結束后，對數據庫的數據進行統(tǒng)計，并報告整個研究統(tǒng)計分析的結果；CM-DMC的統(tǒng)計師是在不揭盲的狀態(tài)下對研究過程中的數據進行監(jiān)查分析，做出決策；DAC有處理組的賦值代碼，獨立統(tǒng)計師是唯一的可以將處理代碼與臨床研究數據庫進行鏈接的人，從而確保沒有其他人可以利用組別進行期中分析。8.3不分組期中分析報告獨立統(tǒng)計師應按照CMDMC的要求給出CMDMC會議的統(tǒng)計圖表與報告，報告內容應考慮分組期中報告（揭盲下）和不分組期中報告（盲態(tài)下）。其中，不分組期中報告是在公開會議中使用的，其主要利用統(tǒng)計圖表與統(tǒng)計指標進行描述性分析，可從以下幾個方面考慮：a)臨床研究概述臨床研究方案中與統(tǒng)計學相關的內容，包括研究目的、設計類型、隨機化、盲法、對照的類型、樣本量等，并說明原方案預先規(guī)定的期中分析次數及每次期中分析的時間點等問題。b)數據監(jiān)查計劃和數據總結在CMDMC會議前盲態(tài)下對CMDMC數據監(jiān)查計劃和數據的總結。c)數據的質量中醫(yī)藥臨床研究中證候診斷以及其他療效評價中，主觀性指標較多，數據的一致性和可溯源性是數據質量的關鍵考量指標，應作為報告中描述的數據質量監(jiān)查的重點內容。另外，還需考慮缺失數據和離群值等信息。d)入組信息不考慮組別?？砂▽θ虢M病例數、入組信息的分析等。同時需考察方案的依從性。Ae)用藥／干預措施依從性和合并用藥／治療措施分析對用藥／干預措施依從性與合并用藥／治療措施進行統(tǒng)計分析，需給出依從性差和具有合并用藥／治療措施的受試者具體情況的清單。f)主要指標與次要指標的分析采用方案預先規(guī)定的統(tǒng)計學方法對主要、次要指標進行統(tǒng)計學分析。g)不良事件(AE)/嚴重不良事件(SAE)分析根據預先規(guī)定的不良事件編碼詞典和不良事件分析方法對AE/SAE進行分析。應注意中醫(yī)證候中癥狀改變的AE、可疑非預期嚴重事件和藥物不良反應報告。h)實驗室數據列出超出正常范圍的病例和數值，列出治療前正常但治療后異常以及治療前異常治療后異常加重的實驗室檢查指標值等。i)盲態(tài)下樣本含量再估算應根據期中分析的結果，利用相應的統(tǒng)計方法進行估算得到樣本含量（如條件檢驗功效法、模擬法8.4分組期中分析報告分組期中分析報告是由DAC統(tǒng)計學家完成的、具有分組信息的、需要在閉門會議前提交給CMDMC的揭盲狀態(tài)下統(tǒng)計報告。在期中分析會議上，CMDMC與DAC統(tǒng)計學家共同對分組期中分析報告內容進行討論。對于分組期中分析的時點、具體實施方式和所采用的統(tǒng)計學方法等應當事先制定計劃并在臨床研究方案中闡明。分組期中分析報告中除了重復公開會議的報告內容外，對于公開會議報告中涉及組別的內容可以進一步考慮組別間的比較?？筛鶕y(tǒng)計分析計劃(SAP)與CMDMC的要求，利用統(tǒng)計圖表與統(tǒng)計指標進行描述性分析，并將其按組別進行統(tǒng)計推斷。根據CMDMC章程及SAP的要求，建議有效性分析應考慮：1)控制總Ⅰ類錯誤：針對主要指標的統(tǒng)計分析需控制總Ⅰ類錯誤。2)計算條件檢驗功效(conditionalpower,CP):CP是指在臨床研究的期中分析時，根據當時累積的數據，計算到臨床研究結束時得到陽性結果的把握度，亦即假設下一階段的治療效應量與期中分析所得組間效應差值一致，最終臨床研究能檢測出該差異的概率。分組下安全性分析可以考慮以下幾點：a)累積暴露圖：主要考慮臨床研究中有多少暴露于觀察藥物／干預措施的病例。以橫坐標為病例入組暴露于藥物／干預措施的時間，縱坐標為病例數，按組別和時間作出的病例暴露線圖。一般來說，暴露于藥物／干預措施的病例數越多，所得出的安全性分析結論越可靠。b)一些不良事件的發(fā)生率進行組間比較。c)單位時間內不良事件發(fā)生率：計算每組單位時間的不良事件發(fā)生率及其95%置信區(qū)間，進行組別間的比較。d)首次出現不良事件的生存曲線分析：以首次發(fā)生不良事件的時間記為生存時間，沒有發(fā)生不良事件的數據為刪失數據，進行生存曲線分析。AMDM建議CMDMC的基本職責是就臨床研究是否繼續(xù)進行向申辦者／發(fā)起者提出相關建議。由于CMDMC的工作會潛在影響受試者的安全和臨床研究數據的質量，因此CMDMC應非常清楚地向申辦者／發(fā)起者表達建議的內容，可采取書面建議和口頭交流的形式（有問題和討論的機會）。對于需要修正方案和提前終止的建議最好附有精煉的、必要的數據報告，提出此類建議的依據應盡可能清楚和明確，以供申辦者／發(fā)起者對建議作出合理的決定。一般而言，CMDMC可向申辦者／發(fā)起者提出以下幾種建議。9.2繼續(xù)按照原方案研究數據結果尚可或優(yōu)勢尚未呈現，但條件檢驗功效大于事先定義的有效界值un（如取為0.8)時，沒有更改建議，可以繼續(xù)開展研究。期中分析結果滿足臨床研究有效提前結束時，但從統(tǒng)計學的角度考慮，由于樣本量較小，分析結果可能存在較大的變異和不穩(wěn)定性。從臨床的角度來講，因有效而提前結束臨床研究的統(tǒng)計學原則并不能保證臨床研究的療效結果一定存在臨床意義，可以考慮繼續(xù)臨床研究。9.3修改方案后開展研究方案設計可能存在缺陷時，建議修改方案，例如在不改變受試人群基本特質基礎上納入人群的范圍適當擴大、臨床監(jiān)測程序的完善、為防止或減輕疾病進展且不影響臨床研究藥物評價的合并用藥范圍調整等。增加原方案中的樣本例數。當條件檢驗功效介于規(guī)定無效界值Ln（如Ln可取為0.2)及有效界值un時，即假設下一階段的治療效應量與期中分析所得組間效應差值一致，最終臨床研究能檢測出該差異的概率小于un。此時應根據期中分析結果對樣本含量再估算。此外，根據預先設計的期中分析計劃涉及的方案修改，如劑量的調整（劑量調整的適應性設計）、優(yōu)勢人群的富集（富集設計）等，也可向申辦方／發(fā)起者建議：根據期中分析結果對方案進行相應修改后，繼續(xù)開展研究。方案的修改應有充分的理由并慎重考慮，修改應與原方案中的評估原則保持一致。9.4.1療效達到預期的結果療效達到預期的結果，但要充分考慮到其他數據的影響，例如安全性、獲益持續(xù)時間、重要亞組中的結果和重要次要指標等。確認療效不佳，如條件檢驗功效小于無效界值Ln,讓受試者繼續(xù)暴露于無益的干預措施中。由于安全性問題，影響受試者的權益。9.4.4無明顯比較優(yōu)勢，但干預措施有安全性風險臨床研究數據沒有顯現出明顯的趨勢，既無有效的，也無有害的趨勢，但是需要受試者暴露于具有某種毒性或侵入性的臨床研究干預中。A9.4.5臨床實施過程出現嚴重偏差臨床實施過程中出現嚴重偏差，無法進行有效性和安全性評價。9.4.6方案設計有重大失誤方案設計有重大失誤，無法繼續(xù)開展有效性和安全性評價。9.5暫停臨床研究，待進一步完善質量管理措施后繼續(xù)開展方案設計良好，但在實施過程中，在管理尚存在薄弱環(huán)節(jié)，建議加強質量管理，例如加強對研究人員和CRA/CRC的培訓，提高對方案的依從性、數據的一致性等。規(guī)范研究過程，保障數據采集及時、準確、完整、規(guī)范、真實，提高中醫(yī)藥臨床研究的質量和水平。MDM10.1數據的公開時限在申辦者／發(fā)起者公開臨床研究結果前僅CMDMC成員能夠獲得研究成果。CMDMC成員及支持小組在CMDMC組建初期應簽訂保密協議，在研究結束前，任何CMDMC成員不得泄露數據，應對泄露數據的情況制定處理方法，確定數據外泄的責任，如免除CMDMC成員的職位等。MDM內部溝通除非有特殊的規(guī)定，所有CMDMC溝通的內容，無論是書面還是口頭的溝通，均只能局限在CMDMC內部，不能在CMDMC之外進行任何有關CMDMC協議和CMDMC建議書的討論。研究結果必須嚴格保密，在公開結果的建議被接受并生效前，不能泄露給CMDMC成員以外的任何人。MDMCMDMC與管理機構以及其他衛(wèi)生組織的任何溝通交流都需要通過申辦者／發(fā)起者的協調。任何書面結果在提交給管理機構或者衛(wèi)生組織前需要經過CMDMC所有成員的審核和批準。CMDMC會議記錄將作為正式文件，記錄所有的討論和提出的建議。但是，在臨床研究結束前，有關非盲態(tài)數據比較出的結果的討論或封閉會議期間期中分析報告內容的會議記錄不能泄露到CMDMC成員外部。AMDMCMDMC操作流程見圖A.1。附錄A（資料性附錄）MDMC操作流程及工作模板MDMAMDMC工作文檔模板×××項目中醫(yī)藥臨床研究數據監(jiān)查委員會章程MDM）［插入研究方案標題及方案版本號］［插入CMDMC章程版本號］［插入申辦者／發(fā)起者名稱］［插入日期］委員會主席簽名：CMDMC成員簽名CMDMC主席：研究領域日期姓名，工作單位，專業(yè)方向，主要職責CMDMC成員：研究領域日期姓名，工作單位，專業(yè)方向，主要職責CMDMC成員：研究領域日期姓名，工作單位，專業(yè)方向，主要職責CMDMC成員：研究領域日期姓名，工作單位，專業(yè)方向，主要職責CMDMC成員：研究領域日期姓名，工作單位，專業(yè)方向，主要職責CMDMC成員：研究領域日期姓名，工作單位，專業(yè)方向，主要職責CMDMC成員：研究領域日期姓名，工作單位，專業(yè)方向，主要職責CMDMC成員：研究領域日期姓名，工作單位，專業(yè)方向，主要職責CMDMC成員：研究領域日期姓名，工作單位，專業(yè)方向，主要職責A本章程為［插入研究題目］的獨立數據監(jiān)查委員會章程，臨床研究編號為［插入臨床研究編號臨床研究的主要研究單位為［插入主要研究單位名稱臨床研究從［插入臨床研究開始日期，臨床研究開始日期定義為臨床啟動時間］開始到［插入預期的結束日期，臨床結束日期為所有數據收集完成后統(tǒng)計完成時間］結束。臨床研究的主要目的是［插入臨床研究的目的］。［同時應附臨床研究設計的流程本章程將定義中醫(yī)藥臨床研究數據監(jiān)查委員會(CMDMC)在［插入研究題目］中的主要職責、與該研究其他監(jiān)督團體的關系、CMDMC主要成員、CMDMC會議的目的及時間。本章程還提供確保保密性和適當溝通的程序、CMDMC統(tǒng)計監(jiān)查指南，提交給CMDMC的公開報告和封閉報告的格式及內容綱要等。本章程為一份靈活機動的文件，CMDMC將會周期性地審閱本章程以確定在研究過程中是否要對方案進行調整。該文件所有版本的更新應進行記錄。CMDMC成員必須對章程所列條款達成一致意見。一旦章程定稿，將在CMDMC會議上審議，并由每個成員簽署。版本號更改的日期變更細節(jié)變化完成日期2縮略詞（如適應請補充）如：CRO(s)ContractResearchOrganization(s)IRBInstitutionalReviewBoardSAEsSeriousAdverseEventsSAPStatisticalAnalysisPlanMDMC的主要職責CMDMC在［插入研究題目］中確保受試者安全性權益，評估整個試驗期間干預措施的安全性及有效性，監(jiān)查整個試驗的執(zhí)行情況；CMDMC將提供終止或繼續(xù)試驗的建議；為了加強臨床研究的完整性，CMDMC還可以就受試者的篩選、納入及保留，受試者的管理，提高受試者對方案的依從性及保留，數據管理和質量控制的程序等提供相關建議。ACMDMC將與臨床研究的領導小組進行溝通，本章程里臨床研究的領導小組一般指“指導委員會”，該委員會一般情況下會包含一名申辦者／發(fā)起者代表。指導委員會負責及時審閱CMDMC的建議，做出繼續(xù)或終止試驗的決定，以及是否對方案進行修改或改變研究的實施等。4組織流程圖［插入研究題目］中CMDMC與其他監(jiān)督團體的關系及權責領域。［插入組織流程圖］5成員資格MDM成員CMDMC成員首先考慮具有［插入所研究疾病名稱］中、西醫(yī)專業(yè)知識的專家且具有臨床研究實施和監(jiān)查工作等相關經驗。至少包含一名生物統(tǒng)計學家以及中醫(yī)臨床研究專家。［插入研究題目］CMDMC由下表中的成員組成，具體的職位及職責如下：CMDMC成員由［插入任命的組織機構］推薦和任命，包括［插入CMDMC成員總人數］名分別在［插入成員專業(yè)方向］、［插入成員專業(yè)方向］、［插入成員專業(yè)方向］領域的專家。所有的成員必須有以下共識：了解CMDMC會議及相關活動的進展是各成員的基本權利，但必須嚴格保密。CMDMC成員須與本研究無任何利益沖突。CMDMC成員的名字和聯系方式可以附錄方式呈現。申辦者／發(fā)起者要獲得每位CMDMC成員的履歷表。申辦者／發(fā)起者從CMDMC成員中推選一名主席。一旦其中某位成員不能繼續(xù)參加CMDMC,那么CMDMC主席將向申辦者／發(fā)起者提交接替人選。如果主席不能繼續(xù)參加，那么申辦者／發(fā)起者將重新委任其中另外一名成員為主席，然后由新主席向申辦者／發(fā)起者提交接替他自己的人選。此外，CMDMC需任命一位執(zhí)行秘書。執(zhí)行秘書將對CMDMC提供無偏見的成員交流，特別是在執(zhí)行會議期間。執(zhí)行秘書負責保障最終建議準確及時的傳遞和反饋。成員姓名職位主要職責聯系方式（電話／郵箱）主席成員成員5.2財務公開和利益沖突CMDMC成員將向申辦者／發(fā)起者公開所有潛在的、已經存在的或發(fā)現的利益沖突。所有成員必須為研究者之外的完全獨立人士，除獲得為CMDMC服務所得酬勞外，與本試驗沒有任何經濟上、科研上或其他方面的利益沖突，必須公開與申辦者／發(fā)起者之間的經濟利益。另外，CMDMC成員不能直接參與試驗設計，不能作為主要研究、研究者或者直接主管醫(yī)師參與本研究計劃中的其他科研課題，也不能同時參與其他申辦者／發(fā)起者組織的任何類似試驗。申辦者／發(fā)起者將審查各種可能的利益沖突，并確定是否有足夠的證據說明某個人不能加入CMDMC。MDM支持小組中應包含一名處于盲態(tài)的統(tǒng)計人員，由該統(tǒng)計人員向CMDMC提供會議用的分析結果和A數據集。同時，支持小組的聯系方式以附錄形式提供。MDM［本部分需明確CMDMC成員需履行的職責和義務］所有的CMDMC成員均需履行以下職責和義務：執(zhí)行預定的期中分析，并根據期中分析結果對試驗進程及樣本量再估計等提出建議。CMDMC主席還有如下職責：準備和主持“閉門會議”，傳達會議上的建議意見（無論是口頭還是書面的）給申辦者／發(fā)起者，少數情況下，CMDMC主席也可以委托一位CMDMC成員來做此項工作。CMDMC統(tǒng)計專家還有如下職責：CMDMC統(tǒng)計專家將瀏覽CMDMC會議數據包，并向其他CM-DMC專家提供專家意見。審核統(tǒng)計分析計劃及相關的統(tǒng)計方法，審查為CMDMC準備的統(tǒng)計分析結果的文檔，準備指定的臨時分析內容，準備閉門會議的會議記錄。MDM支持小組統(tǒng)計人員，在召開CMDMC會議之前，由統(tǒng)計人員盲態(tài)下模擬組別信息并準備程序以及分析用數據，CMDMC閉門會議時由CMDMC統(tǒng)計專家打開盲底并且再執(zhí)行程序，生成期中分析報告。后勤會務人員，為CMDMC會議順利召開進行的相應后勤保障工作。MDMC法定參會人員CMDMC的［插入CMDMC成員的數量］成員為法定參會人員。數據審核會由如下定義的部分組成。研究者手冊和試驗方案應交給CMDMC。CMDMC成員應該在第一次CMDMC會議前熟悉藥品及試驗的基本情況。對于研究內容的任何修訂，都應及時讓CM-DMC知曉。研究者、申辦者／發(fā)起者代表、CRO代表和CMDMC組成員參與啟動會議，啟動會議的主要內容是討論方案以及CMDMC章程。在會議記錄中要列出所有參會人員。研究者、申辦者／發(fā)起者代表、CRO代表和CMDMC組成員參與公開會議，申辦者／發(fā)起者代表或者CRO代表為CMDMC成員講述研究執(zhí)行過程，并回答他們的問題，公開會議的主要內容是討論并固定CMDMC章程，并現場模擬閉門會議時需要的統(tǒng)計報告。在會議記錄中要列出所有參會人員。僅CMDMC法定參會人才能參加閉門會議，申辦者／發(fā)起者人員均不能參加。在閉門會議上，對于公開會議報告中涉及組別的內容可以進一步考慮組別間的比較，由DAC的獨立統(tǒng)計師揭盲并再執(zhí)行A程序，進行樣本量再估計，并對期中分析結果進行深入討論。在這種情況下，主席或者其他CMDMC成員做會議記錄，該會議記錄不能對CMDMC以外人員公開，并由主席或者主席指定的一名CMDMC成員保管，直到研究結束。MDMCMDMC會議數據包將于預定的會議前5個工作日內以快遞或者E-mail的方式傳遞給CMDMC,以便于CMDMC成員有足夠的時間審查。數據包將采用電子加密保護的方式傳遞。數據包中內容有3個：(1)CMDMC鎖定數據時數據庫中的所有數據；(2)期中分析用程序；(3)盲底密封件。8.2數據鎖定時間在完成了研究方案所規(guī)定的信息時間的病例數，并且eCRF中所有觀察指標數據均已完成盲態(tài)審核后，即可鎖定數據庫。CMDMC用于分析的數據已經經過數據清理。8.3數據報告的安全性CMDMC數據包必須在安全的環(huán)境下生成，并有完整的數據鎖定記錄和文檔，并且保證申辦者／發(fā)起者和研究者不能訪問。在數據審核會前，CMDMC各成員要審閱并批準CMDMC統(tǒng)計分析計劃中詳細的數據展示格式。CMDMC成員有職責維護CMDMC電子報告的安全性直到研究結束。電子版數據包將會通過加密保護的方式傳遞，密碼通過一個單獨的郵件或者電話的方式告知CM-DMC成員。如果CMDMC統(tǒng)計人員被要求進行額外的臨時分析，研究期間這些分析結果將由CMDMC統(tǒng)計人員保存直到研究結束，且不能把結果告知其他任何人。這些結果可以作為期中分析的支持文檔記錄到最終研究報告中。8.4數據報告的格式CMDMC數據報告由以下兩部分組成：(1)公開部分這部分提供研究相關信息，包括一般研究信息（如各中心及總體的入組例數、完成試驗例數、脫落例數、人口學資料、基線特征數據質量信息（如數據一致性、可溯源性、缺失值和離群值）依從性分析（如合并用藥的具體情況）、AE/SAE分析盲態(tài)下樣本含量再估算等。(2)保密部分閉門會議報告需嚴格保密裝有揭盲用盲底的密封信封將用于CMDMC樣本量再估計時揭盲，揭盲信封將在CMDMC數據審核會前交給CMDMC主席，在研究過程中CMDMC要對信封的拆啟狀態(tài)保密，直到研究結束時把這個信封歸還給申辦者／發(fā)起者。A8.5紙質數據報告的處理數據審核會后，收集所有分發(fā)給CMDMC成員的紙質CMDMC數據報告，保留兩份存檔外其余全部銷毀。其中一份由CMDMC統(tǒng)計師保存，另一份由CMDMC主席保存在一份安全的文檔中。MDM建議書CMDMC建議書主要包括有效性、安全性和研究執(zhí)行方面的考慮，將按照本章程中的指導原則進行。如果可能，CMDMC也將提供有關試驗執(zhí)行和管理方面的建議，有關終止試驗、撤銷的建議需要得到CMDMC成員的一致同意。閉門會議后3個工作日內，CMDMC主席將把建議書初稿發(fā)給全部CMDMC成員討論，所有CM-DMC成員同意后，且閉門會議結束后7個工作日內，CMDMC主席最終完成CMDMC建議書。已揭盲數據下得出的結論（無論是安全性還是有效性結論）都不會讓申辦者／發(fā)起者知曉。除非CMDMC建議提前終止試驗。如果發(fā)生提前終止試驗這類特殊事件，CMDMC應組織“點對點”會議告知申辦者／發(fā)起者，并為其終止理由進行答辯。10保密機制簽署CMDMC章程后，每位CMDMC成員即承諾遵守本章程制定的關于數據發(fā)布和保密的各項規(guī)定。在申辦者／發(fā)起者公開研究結果前僅CMDMC成員能夠獲得研究成果。在研究結束前，任何CM-DMC成員泄露數據將被立即免除其一人或所有人的CMDMC成員的職位。MDMC的內部溝通除本章程的規(guī)定的例外情況之外，不允許在CMDMC之外進行任何有關CMDMC協議和CMDMC建議書的討論，不論是書面還是口頭的溝通。研究結果必須嚴格保密，在公開結果的建議被接受并生效前，不能泄露給CMDMC成員以外的任何人，本章程特殊規(guī)定的除外。CMDMC會議記錄將作為正式文件，記錄所有的討論和提出的建議。CMDMC會議記錄中不包含揭盲后的有效性和安全性數據。MDMC的外部交流CMDMC與管理機構以及其他衛(wèi)生組織的任何溝通都需要通過申辦者／發(fā)起者的協調。任何書面結果在提交給管理機構或者衛(wèi)生組織前需要經過CMDMC所有成員的審核和批準。A.2.2監(jiān)查計劃書模板×××項目中醫(yī)藥臨床研究數據監(jiān)查委員會計劃MDMP研究題目：＜＜插入＞＞A主要研究者：＜＜插入姓名，職務＞＞研究概述＜＜插入研究的簡短描述或摘要，包括主要和次要療效指標、納入／排除標準、樣本量＞＞研究的監(jiān)管職責主要研究者(primaryinvestigator,PI)＜＜插入PI姓名，職務＞＞負責臨床研究的日常監(jiān)管工作。其中插入參與臨床研究實施的其他研究者的姓名共同參與了該臨床研究的實施工作。<<插入PI姓名，職務＞＞保證所有受試者均在試驗開始前（入組前）獲得知情同意，且滿足納入標準。臨床研究的實施嚴格按照倫理委員會批準的研究計劃進行。＜＜插入PI及其他共同研究者的姓名＞＞實時審閱研究的所有數據和不良事件(AEs),并將所有AEs報告根據CMDMC計劃上報至＜＜如適用，插入：CMDMC主席，申辦者／發(fā)起者名稱＞＞和倫理委員會。本研究的研究數據監(jiān)查工作由＜＜插入本研究CMDMC名稱＞＞負責，包括數據的現場核查和定期審查。監(jiān)查程序＜＜插入本研究CMDMC名稱＞＞審查研究的執(zhí)行情況（＜＜插入指定列入CMDMC監(jiān)查報告的條目：入組情況、脫落情況、違背方案情況等＞＞）和＜＜插入監(jiān)查確定的時間區(qū)間，如每周、每月、每季度、每半年、每年＞＞內AEs的總體情況。＜＜插入本研究CMDMC名稱＞＞將實時審查嚴重不良事件(SAEs),＜＜如適用，請插入“劑量限制性毒性”＞＞，以及＜＜插入其他干預措施特定的并發(fā)癥＞＞。＜＜如適用，請插入CMDMC需要審查的其他內容＞＞。研究數據需要在＜＜插入上文確定的監(jiān)查時間區(qū)間＞＞監(jiān)查前提交給＜＜插入本研究CMDMC名稱＞＞。＜＜如適用，請插入額外的監(jiān)查計劃的描述＞＞。數據報告將由＜＜插入負責整合數據報告的人員，如研究的統(tǒng)計工作人員＞＞進行準備。MDMC監(jiān)查建議＜＜插入本研究CMDMC名稱＞＞向指導委員會提供有關研究方案是否修改、研究是否繼續(xù)或停止的書面建議。指導委員會進一步向倫理委員會進行匯報。收集和上報SAES與AESAE相關的定義如下：不良事件：任何未預期或不適的癥狀、體征、實驗室檢查異常、疾病或可能導致身體傷害，暫時地與藥物或醫(yī)療器械有關聯，但不一定與藥物或醫(yī)療器械有因果關系的事件。嚴重不良事件：導致以下結局的不良事件：√死亡；√危及生命；√需住院治療或延長住院時間；√導致持續(xù)的或嚴重的殘疾或功能不全。不良事件嚴重程度按照嚴重程度，不良事件又分為＜＜依據以下標度或其他使用本研究的標度＞＞：√輕度：很容易耐受的癥狀和體征；√中度：癥狀和體征引起不適，影響日常生活；√重度：不能從事日常生活和工作，需要病休和必要的治療。不良事件與藥物因果關系的判斷不良事件與藥物因果關系的判斷＜＜參考提供的如下標準或其他適應的標準進行判斷＞＞：國家藥品不良反應監(jiān)測中心現行6級評價標準，主要依據對5個問題的回答，將關聯性評價分為肯A定、很可能、可能、可能無關、待評價、無法評價6級，以判斷為“肯定”“很可能”“可能”者計為不良反應。因果判斷的有關指標(1)開始用藥時間與可疑不良反應出現時間有無合理的先后關系。(2)可疑的不良反應是否符合該藥品已知的不良反應類型。(3)所懷疑的不良反應是否可以用患者的病理狀況、合并用藥、并用療法、曾用療法來解釋。(4)停藥或降低用量，可疑不良反應能否減輕與消失。(5)再次接觸同樣藥物后是否再次出現同樣反應。不良事件因果關系判斷表判斷指標判斷指標1=肯定2=很可能3=可能4=可能無關5=待評價6=無法評價合理的時間順序+++-需要補充材料才能評價評價的必須資料無法獲得已知藥物的反應類型++±-去除原因可以改善++±?±?再次給藥可重復出現+???反應可有另外解釋--±?±?注表示肯定；±表示難以肯定或否定表示情況不明。AEs的識別＜＜描述如何捕獲到AEs,例如，對住院患者病例的審查或是對受試者的查體；出院患者的AEs在研究隨訪期間發(fā)現等＞＞將SAEs及特定的AEs在24小時內上報給＜＜插入CMDMC名稱＞＞。此外，所有AEs的報告需滿足＜＜插入本研究倫理委員會的名稱＞＞有關AE報告的指導原則。受試者風險管理預期的AES本研究＜＜插入研究中使用的藥物或措施＞＞的預期AEs包括：＜＜插入研究中使用的藥物或措施的預期的毒性＞＞AE的管理＜＜如適用，插入對任何預期AEs和非預期的AEs的管理計劃＞＞劑量爬坡及劑量限制性毒性＜＜如適用，插入對劑量爬坡試驗計劃及劑量限制毒性的考慮＞＞數據分析計劃＜＜描述有效性、安全性的期中分析計劃。特別是對安全性相關參數的審查，如AEs的發(fā)生率、所有的SAEs、劑量限制性毒性等。如適用，需描述研究終止的準則＞＞數據管理計劃＜＜插入本研究CMDMC的名稱＞＞按照＜＜提供時間信息：每月、每季度、每半年、每年＞＞一次的頻率審查研究數據。＜＜如適用：此外，還可安排針對研究中心的現場核查，包括研究開始的初始培訓及研究結束后的核查。現場核查需要審查反應研究依從性、數據真實性、數據準確性、數據完整性的相關文檔＞＞本研究的保密性管理依據＜＜插入對本研究相關保密性程序的描述＞＞。AMDM××（臨床研究）中醫(yī)藥臨床研究數據監(jiān)查委員會建議項目名稱申請人會議日期期中分析單位CMDMC成員建議今納入×××例患者，開展第n次期中分析，預先規(guī)定的名義檢驗水準為×××,無效界值Ln為×××,有效界值un為×××。結果顯示統(tǒng)計量zn為×××,得到相應階段Pn值為×××,重復可信區(qū)間(repeatedconfidenceintervals,RCIsn）為×××,期中分析數據的條件檢驗效能CPn統(tǒng)計量為×××。經CMDMC內部討論后建議如下（選擇其中之一1)由于Pn＞×××（名義檢驗水準）時，且CPn≥un，則按原方案繼續(xù)臨床研究。2)由于Pn＞×××（名義檢驗水準但CPn介于Ln與un間，根據CP統(tǒng)計量重新估算樣本例數，擴大樣本量為×××,以滿足CP達到un。3)由于Pn≤×××（名義檢驗水準建議提前有效終止。4)由于Pn＞×××（名義檢驗水準且CPn＜Ln，則無效終止臨床研究。5)修改方案后開展研究（某些方案設計中存在問題，需詳細說明問題和解決這些問題的建議6)加強臨床研究過程的質量管理（詳細說明臨床過程中存在的問題及解決這些問題的建議CMDMC主席簽字日期AA.3期中分析統(tǒng)計報告模版關于統(tǒng)計分析報告內容具體可見《藥物臨床試驗數據管理與統(tǒng)計分析的計劃和報告指導原則》，本部分提供的模板主要用于成組序貫設計或適應性設計的期中分析做樣本量調整，其他類型的期中分析可參考該模板自行設計。××××（臨床研究題目）期中分析報告一、研究設計1.簡單說明研究目的、設計類型、對照的類型、盲法及設盲措施。明確臨床研究的比較類型，如優(yōu)效性檢驗、非劣效性及其界值等。設計時需要確定提前中止的原則，如僅考慮有效終止，或考慮有效或無效都終止。2.適應性設計樣本含量問題：期中分析時，需要在研究方案中事先計劃好的期中分析，特別是期中分析的時點（包括日歷時點或信息時點）。如規(guī)定當臨床研究進行到多少病例時進行期中分析；對于事件驅動性設計應規(guī)定出現多少終點事件時進行期中分析。二、期中分析1.試驗的假設檢驗確定是優(yōu)效性檢驗還是非劣效性檢驗，檢驗水準一般取為α=0.025（單側同時確定優(yōu)效性或非劣效性界值，當考慮統(tǒng)計優(yōu)效性時，界值取為0。2.邊界值在試驗開始前應預先明確需α消耗函數的方法（最常用方法為OBF法明確統(tǒng)計分析方法，規(guī)定提前終止試驗的標準?？紤]α消耗函數時，給出設計時的邊界值、名義檢驗水準或Z界值圖。如果考慮以條件檢驗效能（CP）來判斷，則規(guī)定無效界值Ln（如Ln可取為0.2)及有效界值un（如un可取為0.8)。3.統(tǒng)計量計算計算統(tǒng)計量Zn，得到相應Pn，其中n是指第n次期中分析；另外，還可計算重復可信區(qū)間(repeatedconfidenceintervals,RCIs);計算期中分析數據的條件檢驗效能CP統(tǒng)計量CPn。根據前面計算的統(tǒng)計量，給出相應決策：1)如果當Pn≤名義檢驗水準時可拒絕原假設，提前有效終止。2)如果當Pn＞名義檢驗水準時，且CPn＜Ln，則無效終止試驗。3)如果當Pn＞名義檢驗水準時，如果Ln≤CPn＜un，則根據CP統(tǒng)計量重新估算樣本例數，擴大樣本量以滿足CP達到un。4)如果當Pn＞名義檢驗水準時，如果CPn≥un，則按原方案繼續(xù)試驗。當期中分析結果滿足試驗有效提前結束時，即使CMDMC根據既定規(guī)則建議提前結束試驗，但從統(tǒng)計學的角度考慮，由于樣本量較小，分析結果可能存在較大的變異和不穩(wěn)定性；從臨床的角度來講，因有效而提前結束試驗的統(tǒng)計學原則并不能保證試驗的療效結果一定存在臨床意義，可以考慮繼續(xù)試驗。A[1]FDA.臨床試驗數據監(jiān)查委員會的建立與工作技術指導原則.2006.[2]國家藥品監(jiān)督管理局．藥物臨床試驗質量管理規(guī)范（修訂草案征求意見稿）.2018.[3]國家食品藥