《自身免疫性腦炎中國專家共識

2017》

解讀1精品PPT|實用可編輯第一頁，共四十八頁。臨床醫(yī)生面對的問題：

一項基于California1500例腦炎患者的調查顯示：

16%的患者找到了確切的發(fā)病機制（主要是感染性腦炎）

13%的患者存在可能的發(fā)病機制

8%存在非感染性病因

2/3的患者病因不明

2精品PPT|實用可編輯第二頁，共四十八頁。邊緣性腦炎(LimbicEncephalitis，LE)累及海馬、杏仁核、島葉及扣帶回皮質等邊緣結構，急性或亞急性起病，臨床以近記憶缺失、精神行為異常和癲癇發(fā)作等為特點的中樞神經系統(tǒng)炎性疾病。自身免疫性腦炎

(AutoimmuneEncephalitis，AE）機體對神經元抗原成分的異常免疫反應所致的中樞神經系統(tǒng)炎性疾病，在病因不清的快速進展性認知和行為障礙疾病中，AE作為可治性疾病占有著重要的位置。3精品PPT|實用可編輯第三頁，共四十八頁。LE的臨床類型病毒感染性LE(limbicencephalitiscausedbyvirusinfetion)自身抗體介導性LE(autoantibody-mediatedlimbicencephalitisAMLE)自身免疫疾病伴隨的LE(limbicencephalitiswithautoimmunedisease)對邊緣性腦炎的再認識.中國神經免疫學和神經病學.2011.6(18):391-3954精品PPT|實用可編輯第四頁，共四十八頁。AMLE抗細胞內抗體相關的LE抗Hu抗體相關的LE抗Ma2抗體相關的LE抗腦衰蛋白反應調節(jié)蛋白-5(CV2/CRMP5)抗體相關的LE抗Ri抗體相關的LE抗兩性蛋白抗體相關的LE抗細胞表面抗體相關的LE抗電壓門控性鉀通道(VGKC)復合體抗體相關的LE抗

GABAR抗體相關的LE抗AMPAR抗體相關的LE抗NMDAR抗體相關的LE5精品PPT|實用可編輯第五頁，共四十八頁。中國實用內科雜志2012年11月第32卷第11期6精品PPT|實用可編輯第六頁，共四十八頁。特異性抗原抗體相關性AE中樞神經系統(tǒng)副腫瘤綜合征抗Hu抗體相關腦炎抗Yo抗體相關腦炎抗Ri抗體相關腦炎抗NMDA受體腦炎抗AMPA受體腦炎抗GABAB受體腦炎抗LGI1受體腦炎…….非中樞神經系統(tǒng)副腫瘤綜合征

橋本腦病

狼瘡腦病

抗NMO-IgG相關腦病

干燥綜合癥相關腦炎非特異性抗原抗體相關性AE神經系統(tǒng)結節(jié)病白塞氏病ADEM原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)血管炎7精品PPT|實用可編輯第七頁，共四十八頁。腦病腦炎自身免疫性腦炎(AE)副腫瘤性AE副腫瘤性邊緣性腦炎腦實質彌漫性或多發(fā)性炎性病變導致的神經功能障礙自身免疫機制介導的腦炎AE合并相關腫瘤副腫瘤AE中符合邊緣性腦炎的特點8精品PPT|實用可編輯第八頁，共四十八頁。本共識主要對抗神經元細胞表面或者突觸蛋白抗體相關的AE予以討論。

自身免疫性腦炎相關的抗神經細胞抗體9精品PPT|實用可編輯第九頁，共四十八頁。2005年Vitaliani首先報道的一種免疫性腦炎，但當時并未發(fā)現抗NMDA受體抗體。2007年Dalmau等報道了在病人的血清及腦脊液中發(fā)現了抗NMDA受體抗體，將其定義為一種新型腦炎。2011年Dalmau報道了3年內100例病人，說明該病不是一種罕見疾病。DalmauJ,etal.Paraneoplasticanti-Nmethyl-D-aspartatereceptorencephalitisassociatedwithovarianteratoma.AnnNeurol2007;61:25–36.

DalmauJ,LancasterE,Martinez-HernandezE,RosenfeldMR,Balice-GordonR.Clinicalexperienceandlaboratoryinvestigationsinpatientswithanti-NMDARencephalitis.LancetNeurol2011;10:63–74.10精品PPT|實用可編輯第十頁，共四十八頁。PPT內容概述《自身免疫性腦炎中國專家共識

2017》

解讀。對邊緣性腦炎的再認識.中國神經免疫學和神經病學.2011.6(18):391-395。中國實用內科雜志2012年11月第32卷第11期。Dalmau等報道了在病人的血清及腦脊液中發(fā)現了抗NMDA受體抗體，將其定義為一種新型腦炎。前驅癥狀與前驅事件。抗NMDAR腦炎可發(fā)生于單純皰疹病毒性腦炎等CNS病毒感染之后。AE合并腫瘤者屬于副腫瘤性AE。3診斷流程與診斷標準。腦電圖（含蝶骨電極、視頻腦電圖），必要時行同步視頻多導睡眠圖。腦脊液異常：腦脊液白細胞增多(>5×106/L)。符合上述診斷條件中的第1、第2與第4條。4各型AE的臨床特點、診斷要點與鑒別診斷。頭顱MRI：可無明顯異常，或者僅有散在的皮質、皮質下點片狀FLAIR和T2高信號。部分患者可見邊緣系統(tǒng)病灶，病灶分布也可超出邊緣系統(tǒng)的范圍。PET可見雙側枕葉代謝明顯減低，伴額葉與基底節(jié)代謝升高。47第十一頁，共四十八頁。1臨床分類抗NMDAR腦炎AE的最主要類型，臨床表現符合彌漫性腦炎，與典型的邊緣性腦炎有所不同。邊緣性腦炎主要癥狀：精神行為異常，癲癇發(fā)作、近記憶力障礙；腦電圖與神經影像學符合邊緣系統(tǒng)受累；腦脊液提示炎性改變，特異性抗體陽性。其他AE綜合征Morvan’ssyndrome抗GABAAR抗體相關腦炎抗多巴胺2型受體（D2R）相關基底節(jié)腦炎12精品PPT|實用可編輯第十二頁，共四十八頁。2臨床表現前驅癥狀與前驅事件抗NMDAR腦炎常見：發(fā)熱、頭痛；抗NMDAR腦炎可發(fā)生于單純皰疹病毒性腦炎等CNS病毒感染之后。主要癥狀精神行為異常、認知障礙、近記憶力下降；癲癇發(fā)作；言語障礙；運動障礙與不自主運動：肢體震顫、角弓反張；意識水平下降與昏迷；自主神經功能障礙：竇速、竇緩、中樞性發(fā)熱等。13精品PPT|實用可編輯第十三頁，共四十八頁。其他癥狀睡眠障礙：可有各種形式，包括、失眠、嗜睡、睡眠覺醒周期紊亂；CNS局灶性損害：相對少見，包括共濟失調、復視、肢體癱瘓；周圍神經和神經肌肉接頭受累：抗CASPR2抗體相關的Morvan’ssyndrome可見神經性肌強直等周圍神經興奮性增高的表現，抗GABABR相關邊緣性腦炎可見肌無力綜合征。14精品PPT|實用可編輯第十四頁，共四十八頁。推薦意見抗神經元表面蛋白抗體相關AE包括抗NMDAR腦炎、邊緣性腦炎與其他AE綜合癥三類AE合并腫瘤者屬于副腫瘤性AE抗NMDAR腦炎常表現為癥狀多樣且全面的彌漫性腦炎抗LGI1抗體、抗GABABR抗體與抗AMPAR抗體相關腦炎主要累及邊緣系統(tǒng)15精品PPT|實用可編輯第十五頁，共四十八頁。3診斷流程與診斷標準3.1AE的診斷流程

診斷臨床表現神經影像電生理實驗室檢查16精品PPT|實用可編輯第十六頁，共四十八頁。AE的臨床評估程序病史性別、年齡、職業(yè)、居住地、動物接觸史基礎疾病、腫瘤病史、手術史、疫苗接觸史、免疫狀態(tài)現病史：起病時間、病程時相特點、主要癥狀與伴隨癥狀、系統(tǒng)性癥狀體征神經科體征：高級神經功能、腦干、小腦、錐體外系體征和腦膜刺激征等局灶性體征、一般內科體征臨床評分：改良Rankin評分、格拉斯哥昏迷評分血液檢查血常規(guī)、生化、紅細胞沉降率、甲狀腺功能、抗甲狀腺球蛋白抗體、抗甲狀腺過氧化物酶抗體、抗核抗體等X線與超聲胸片、胸部CT、盆腔CT和（或）超聲、睪丸超聲17精品PPT|實用可編輯第十七頁，共四十八頁。AE的臨床評估程序腦電圖腦電圖（含蝶骨電極、視頻腦電圖），必要時行同步視頻多導睡眠圖神經影像學頭MRI（平掃與增強）PET頭與全身PET（必要時）腦脊液檢查壓力、細胞計數與細胞學、生化、寡克隆區(qū)帶；合理的感染病原體檢測抗神經元抗體建議腦脊液與血清同時檢測18精品PPT|實用可編輯第十八頁，共四十八頁。3.2AE診斷條件3.2.1

臨床表現：急性或者亞急性起病(<3個月)，具備以下1個或者多個神經與精神癥狀或者臨床綜合征。邊緣系統(tǒng)癥狀：近事記憶減退、癲癇發(fā)作、精神行為異常，3個癥狀中的1個或者多個。腦炎綜合征：彌漫性或者多灶性腦損害的臨床表現。基底節(jié)和(或)間腦/下丘腦受累的臨床表現。精神障礙，且精神心理專科認為不符合非器質疾病。19精品PPT|實用可編輯第十九頁，共四十八頁。3.2AE診斷條件3.2.2

輔助檢查：

具有以下1個或者多個的輔助檢查發(fā)現，或者合并相關腫瘤。腦脊液異常：腦脊液白細胞增多(>5×106/L)；或者腦脊液細胞學呈淋巴細胞性炎癥；或者腦脊液寡克隆區(qū)帶陽性。神經影像學或者電生理異常：MRI邊緣系統(tǒng)T2或者FLAIR異常信號，單側或者雙側，或者其他區(qū)域的T2或者FLAIR異常信號(除外非特異性白質改變和卒中)；PET邊緣系統(tǒng)高代謝改變，或者多發(fā)的皮質和(或)基底節(jié)的高代謝；EEG異常：局灶性癲癇或者癲癇樣放電(位于顳葉或者顳葉以外)，或者彌漫或者多灶分布的慢波節(jié)律。與AE相關的特定類型的腫瘤，例如邊緣性腦炎合并小細胞肺癌，抗NMDAR腦炎合并畸胎瘤。20精品PPT|實用可編輯第二十頁，共四十八頁。3.2AE診斷條件3.2.3確診實驗：

抗神經元表面抗原的自身抗體陽性?？贵w檢測主要采用間接免疫熒光法(indirectimmunofluorescenceassay，IIF)。CBA：基于細胞底物的實驗(cellbasedassay)，采用表達神經元細胞表面抗原的轉染細胞，具有較高的特異度和敏感度。應盡量對患者的配對的腦脊液與血清標本進行檢測，腦脊液與血清的起始稀釋滴度分別為1∶1與1∶10TBA：基于組織底物的實驗(tissuebasedassay)，采用動物的腦組織切片為抗原底物。21精品PPT|實用可編輯第二十一頁，共四十八頁。3.3診斷標準可能的AE：符合上述診斷條件中的第1、第2與第4條確診的AE：

符合上述診斷條件中的第1～4條。22精品PPT|實用可編輯第二十二頁，共四十八頁。推薦意見：

癥狀腦脊液檢查神經影像學腦電圖抗體檢測體征23精品PPT|實用可編輯第二十三頁，共四十八頁。4各型AE的臨床特點、診斷要點與鑒別診斷4.1抗NMDAR腦炎4.1.1臨床特點：兒童、青年多見，女性多于男性。急性起病，一般在2周至數周內達高峰。可有發(fā)熱和頭痛等前驅癥狀。主要表現為精神行為異常、癲癇發(fā)作、近事記憶力下降、言語障礙/緘默、運動障礙/不自主運動，意識水平下降/昏迷、自主神經功能障礙等，自主神經功能障礙包括竇性心動過速、心動過緩、泌涎增多、中樞性低通氣低血壓和中樞性發(fā)熱等。CNS局灶性損害的癥狀，例如復視、共濟失調等。24精品PPT|實用可編輯第二十四頁，共四十八頁。4.1.2實驗室檢查：腦脊液檢查：腰椎穿刺壓力正?；蛘呱?，超過300mmH2O者少見。腦脊液白細胞數輕度升高或者正常，少數超過100×106/L，腦脊液細胞學多呈淋巴細胞性炎癥，偶可見中性粒細胞、漿細胞。腦脊液蛋白輕度升高，OB陽性，抗NMDAR抗體陽性。頭顱MRI：可無明顯異常，或者僅有散在的皮質、皮質下點片狀FLAIR和T2高信號；部分患者可見邊緣系統(tǒng)病灶，病灶分布也可超出邊緣系統(tǒng)的范圍；少數病例兼有CNS炎性脫髓鞘病的影像學特點，大腦白質或者腦干受累。PET可見雙側枕葉代謝明顯減低，伴額葉與基底節(jié)代謝升高。腦電圖：呈彌漫或者多灶的慢波，偶爾可見癲癇波，異常δ刷是該病較特異性的腦電圖改變，多見于重癥患者。腫瘤學：卵巢畸胎瘤在青年女性患者中較常見，在重癥患者中比例較高，卵巢超聲和盆腔CT有助于發(fā)現卵巢畸胎瘤，卵巢微小畸胎瘤的影像學檢查可以為陰性。男性患者合并腫瘤者罕見。25精品PPT|實用可編輯第二十五頁，共四十八頁。4.1.3診斷標準：

根據Graus與Dalmau標準(2016年)，確診的抗NMDAR腦炎需要符合以下3個條件：下列6項主要癥狀中的1項或者多項：①精神行為異?；蛘哒J知障礙；②言語障礙；③癲癇發(fā)作；④運動障礙/不自主運動；⑤意識水平下降；⑥自主神經功能障礙或者中樞性低通氣?？筃MDAR抗體陽性：建議以腦脊液CBA法抗體陽性為準。若僅有血清標本可供檢測，除了CBA結果陽性，還需要采用TBA與培養(yǎng)神經元進行IIF予以最終確認，且低滴度的血清陽性(1∶10)不具有確診意義。合理地排除其他病因。26精品PPT|實用可編輯第二十六頁，共四十八頁。4.2抗LGI1腦炎4.2.1臨床特點：多見于中老年人，男性多于女性。多數呈急性或者亞急性起病。主要癥狀包括：癲癇發(fā)作、近事記憶力下降、精神行為異常。癲癇發(fā)作：以各種形式的顳葉癲癇常見，先兆以樹毛發(fā)作多見；面-臂肌張力障礙發(fā)作(FBDS)是該病特征性發(fā)作癥狀；可伴有雙側肌張力障礙樣發(fā)作、感覺異常先兆、愣神、意識改變等。部分患者合并語言障礙、睡眠障礙、小腦性共濟失調和抗利尿激素分泌不當綜合征(頑固性低鈉血癥)等。27精品PPT|實用可編輯第二十七頁，共四十八頁。4.2.2輔助檢查：腦脊液檢查：多數患者腰椎穿刺壓力正常，腦脊液白細胞數正常或者輕度升高，腦脊液寡克隆區(qū)帶可呈陽性。頭顱MRI：多數可見單側或者雙側顳葉內側(杏仁體與海馬)異常信號，部分可見杏仁體肥大，以FLAIR像敏感，部分患者可見基底節(jié)區(qū)異常信號。PET可見內側顳葉與基底節(jié)區(qū)呈高代謝。腦電圖：FBDS發(fā)作期腦電圖異常比例僅占21%～30%，FBDS發(fā)作間期可表現為輕度彌漫性慢波或雙側額顳葉慢波，也可完全正常。28精品PPT|實用可編輯第二十八頁，共四十八頁。4.2.3診斷要點：急性或者亞急性起病，進行性加重。臨床符合邊緣性腦炎，或者表現為FBDS。腦脊液白細胞數正常或者呈輕度淋巴細胞性炎癥。頭顱MRI：雙側或者單側的顳葉內側異常信號，或者無明顯異常。腦電圖異常。血清和(或)腦脊液抗LGI1抗體陽性。29精品PPT|實用可編輯第二十九頁，共四十八頁。4.3抗GABABR抗體相關腦炎4.3.1臨床特點：主要見于中老年，男性多于女性。急性起病，多在數天至數周內達高峰。主要癥狀包括癲癇發(fā)作、精神行為異常、近事記憶力下降。嚴重且難治的癲癇發(fā)作是該病主要的特點，以全面強直陣攣性發(fā)作為主，抗癲癇藥物通常無效，可迅速進展為癲癇持續(xù)狀態(tài)。少數患者可以合并語言障礙、睡眠障礙和小腦性共濟失調。30精品PPT|實用可編輯第三十頁，共四十八頁。4.3.2實驗室檢查：腦脊液檢查：多數腰椎穿刺壓力正常，少數壓力升高。腦脊液白細胞數輕度升高或者正常，腦脊液細胞學呈淋巴細胞性炎癥，腦脊液蛋白輕度升高，腦脊液寡克隆區(qū)帶可呈陽性。頭顱MRI：多數患者頭顱MRI可見雙側或者單側的顳葉內側(海馬、杏仁體)病灶。腦電圖：可見顳葉起源的癲癇放電，以及彌漫或者散在分布的慢波。腫瘤學檢查：約1/3患者合并小細胞肺癌，這部分患者可有抗Hu抗體陽性，胸部CT與PET可提示肺部惡性腫瘤。31精品PPT|實用可編輯第三十一頁，共四十八頁。4.3.3診斷要點：急性起病，進行性加重。臨床表現符合邊緣性腦炎。腦脊液淋巴細胞輕度升高或者白細胞數正常。頭顱MRI：雙側或者單側的顳葉內側異常信號；或者未見異常。腦電圖異常。血清和(或)腦脊液抗GABABR抗體陽性。32精品PPT|實用可編輯第三十二頁，共四十八頁。5鑒別診斷感染性疾病病毒性腦炎、梅毒、細菌、真菌和寄生蟲感染等抗神經元抗體陰性的邊緣性腦炎，試用阿昔洛韋少數單皰腦炎后期出現感染后AE代謝性與中毒性疾病Weinicke腦病、肝性腦病、肺性腦病中毒性腦病放射性腦病橋本腦病同時存在抗神經元表面抗體，可視為確診的AE抗神經元抗體陰性，可視為可能的AE33精品PPT|實用可編輯第三十三頁，共四十八頁。CNS腫瘤大腦膠質瘤病原發(fā)CNS淋巴瘤轉移癌遺傳性疾病線粒體腦病甲基丙二酸血癥腎上腺腦白質營養(yǎng)不良神經系統(tǒng)變性病路易體癡呆多系統(tǒng)萎縮遺傳性小腦變性34精品PPT|實用可編輯第三十四頁，共四十八頁。6治療免疫治療對癥治療支持治療康復治療抗腫瘤治療35精品PPT|實用可編輯第三十五頁，共四十八頁。一線免疫治療糖皮質激素免疫球蛋白血漿置換二線免疫治療利妥昔單抗環(huán)磷酰胺長效免疫治療嗎替麥考酚酯硫唑嘌呤36精品PPT|實用可編輯第三十六頁，共四十八頁?？筃MDAR腦炎患者腫瘤陽性切除腫瘤激素+IVIg或激素+血漿交換口服激素減量每年腫瘤排查腫瘤陰性激素+IVIg或激素+血漿交換口服激素減量長程免疫治療每年腫瘤排查二線免疫治療：利妥昔單抗或靜脈環(huán)磷酰胺、口服激素減量長程免疫治療每年腫瘤排查其他免疫治療長程免疫治療腫瘤排查效果良好效果良好效果良好效果差、無效效果差、無效酌情重復一線免疫治療37精品PPT|實用可編輯第三十七頁，共四十八頁。糖皮質激素甲潑尼龍500-1000mg/d×3；后減量為甲潑尼龍40-80mg/d，靜脈2周；或改為口服強的松或甲潑尼龍1mg/kg/d×2周,每2周減5mg;輕癥患者可以直接采用口服激素?？诜に乜偗煶?個月左右。在減停激素過程中評估腦炎的活動性。IVIg總劑量2g/kg，分3-5d靜脈滴注；重癥患者，建議與激素聯用，可每2-4周重復應用；重復或者多輪IVIg適用于重癥AE患者和復發(fā)性AE患者。38精品PPT|實用可編輯第三十八頁，共四十八頁。血漿交換可與激素聯合使用；在靜脈注射免疫球蛋白之后不宜立即進行血漿交換；血漿交換可能難以作用于鞘內自身抗體合成；對于腦脊液抗體陽性而血清抗體陰性的病例，血漿交換療效有待證實。利妥昔單抗按375mg/m2體表面積靜脈滴注，每周1次，根據外周血CD20陽性的B細胞水平，共給藥3-4次，至清除外周血CD20細胞為止。如果一線治療無顯著效果，可以在其后1-2周使用利妥昔單抗。39精品PPT|實用可編輯第三十九頁，共四十八頁。環(huán)磷酰胺按750mg/m2體表面積，溶于100ml生理鹽水，靜脈滴注，時間超過1h，每4周1次。病情緩解后停用。嗎替麥考酚酯口服劑量1000-2000mg/d，至少1年。用于復發(fā)、一線免疫治療效果不佳的AE患者，以及腫瘤陰性的重癥抗NMDAR腦炎患者。硫唑嘌呤口服劑量100mg/d，至少1年。主要用于預防復發(fā)。40精品PPT|實用可編輯第四十頁，共四十八頁。6.2

腫瘤的治療抗NMDAR腦炎患者發(fā)現卵巢畸胎瘤應盡快予以切除。未發(fā)現腫瘤且年齡≥12歲的女性抗NMDAR腦炎患者，建議病后4年內每6-12個月進行一次盆腔超聲檢查。AE患者如果合并惡性腫瘤，應由