關于苯乙胺類擬腎上腺素藥物分析

擬腎上腺素類藥物具有收縮血管、升高血壓、舒張支氣管等藥理作用，臨床用于升壓、平喘、充血治療等，應用廣泛。

第2頁,共48頁，2024年2月25日，星期天乙胺含苯環的基團苯乙胺類1、苯環常被活潑的酚羥基取代2、具有堿性的脂肪乙胺側鏈，易于被氧化第一節結構與性質第3頁,共48頁，2024年2月25日，星期天常見的苯乙胺類藥物第4頁,共48頁，2024年2月25日，星期天第5頁,共48頁，2024年2月25日，星期天第6頁,共48頁，2024年2月25日，星期天第7頁,共48頁，2024年2月25日，星期天鹽酸苯乙雙胍第8頁,共48頁，2024年2月25日，星期天鹽酸麻黃堿第9頁,共48頁，2024年2月25日，星期天鹽酸克侖特羅硫酸沙丁胺醇第10頁,共48頁，2024年2月25日，星期天1.弱堿性：烴胺基側鏈，仲胺氮－弱堿性。2.溶解性：

其游離堿難溶于水，易溶于有機溶劑；其鹽可溶于水。*主要化學性質第11頁,共48頁，2024年2月25日，星期天3.酚羥基特性：鄰苯二酚（或苯酚）結構，與重金屬離子絡合呈色；在空氣中或遇光、熱易氧化，色澤變深；在堿性溶液中更易變色；甲醛-硫酸反應。4.光學活性：手性碳原子，具有旋光性。5.苯環取代基特性：如鹽酸克倫特羅芳伯氨基6.紫外吸收、紅外吸收特性第12頁,共48頁，2024年2月25日，星期天第二節鑒別試驗一、與三氯化鐵的反應——酚羥基

與Fe3+絡合（多顯綠色），加入堿性溶液即變色（多為紫色），隨后被高鐵離子氧化并發生顏色變化（多為紫紅色）。第13頁,共48頁，2024年2月25日，星期天藥物與三氯化鐵反應顯色腎上腺素翠綠色，加氨試液，顯紫色

紫紅色重酒石酸去甲腎上腺素翠綠色，加碳酸氫鈉試液，顯藍色紅色鹽酸去氧腎上腺素紫色鹽酸異丙腎上腺素深綠色，滴加新制的5％碳酸氫鈉試液，顯藍色紅色硫酸沙丁胺醇紫色，加碳酸氫鈉試液，橙黃色混濁第14頁,共48頁，2024年2月25日，星期天二、與甲醛-硫酸反應與甲醛-硫酸試液反應，形成具有醌式結構的有色化合物。可用于區別同類藥物。藥物與甲醛－硫酸試液反應腎上腺素紅色重酒石酸去甲腎上腺素淡紅色鹽酸去氧腎上腺素玫瑰紅橙紅深棕紅鹽酸異丙腎上腺素棕色至暗紫色第15頁,共48頁，2024年2月25日，星期天三、氧化反應本類藥物分子結構中多數具有酚羥基，易被碘、過氧化氫、鐵氰化鉀等氧化劑氧化而呈現不同的顏色。第16頁,共48頁，2024年2月25日，星期天藥品條件氧化劑現象腎上腺素中性或酸性碘或過氧化氫生成腎上腺素紅，放置可變為棕色多聚體鹽酸異丙腎上腺素偏酸性碘試液（加硫代硫酸鈉使過量的碘褪色）生成異丙腎上腺素紅，溶液顯淡紅色重酒石酸去甲腎上腺素加酒石酸氫鉀飽和溶液（pH3.56）溶解加碘試液放置5分鐘后，加硫代硫酸鈉試液無色或僅顯微紅色或淡紫色第17頁,共48頁，2024年2月25日，星期天四、雙縮脲反應：

鹽酸麻黃堿，鹽酸偽麻黃堿側鏈具有氨基醇的結構，可顯雙縮脲特征反應。中國藥典2010鹽酸麻黃堿的鑒別：

醚層紫紅色乙醚藍紫色CuSO4+鹽酸麻黃堿水層藍色20%氫氧化鈉1ml第18頁,共48頁，2024年2月25日，星期天鹽酸麻黃堿顯藍紫色加乙醚乙醚層顯紫紅色，水層顯藍色2第19頁,共48頁，2024年2月25日，星期天鹽酸去氧腎上腺素的鑒別：鹽酸去氧腎上腺素+CuSO4

顯紫色

乙醚層不顯色20%氫氧化鈉1ml乙醚第20頁,共48頁，2024年2月25日，星期天重酒石酸間羥胺水溶解亞硝基鐵氰化鈉試液丙酮(無甲醛)數滴，碳酸氫鈉少量△紅紫色丙酮中不能含有甲醛?五、與亞硝基鐵氰化鈉反應（Rimini試驗）——脂肪伯氨基

脂肪族伯胺的專屬反應第21頁,共48頁，2024年2月25日，星期天六、紫外特征吸收與紅外吸收光譜

中國藥典規定利用紫外特征吸收與紅外吸收光譜可以用來鑒別苯乙胺類藥物。例：鹽酸異丙腎上腺素可采用其水溶液(濃度為0.O5mg/ml)在280nm處的吸收度為0.50，進行鑒別;鹽酸異丙腎上腺素亦采用紅外吸收光譜進行鑒別。第22頁,共48頁，2024年2月25日，星期天第三節特殊雜質檢查一、酮體檢查

酮體：腎上腺素等在合成過程中都是經過中間體腎上腺酮等通過催化氫化而得到的還原產物。當氫化不完全時，在產品中會帶入上述酮類雜質，中國藥典將其總稱為酮體。原理：利用酮體在310nm波長處有最大吸收，而藥物本身在此波長處幾乎沒有吸收，規定一定濃度溶液在310nm波長處的吸收度限制酮體的量。方法：吸收度法。第23頁,共48頁，2024年2月25日，星期天腎上腺酮腎上腺素腎上腺酮及腎上腺素的紫外吸收曲線腎上腺素腎上腺酮第24頁,共48頁，2024年2月25日，星期天

藥物雜質

溶劑C(mg/ml)λ(nm)A腎上腺素

腎上腺酮HCl(9→2000)2.0310≤0.05鹽酸去氧腎上腺素

酮體

水2.0310≤0.20重酒石酸去甲腎上腺素去甲腎上腺酮

水2.0310≤0.05鹽酸異丙腎上腺素

酮體

水2.0310≤0.15鹽酸甲氧明

酮胺

水1.5347≤0.06紫外分光光度法檢查酮體的條件及要求第25頁,共48頁，2024年2月25日，星期天腎上腺素的雜質限量計算：規定：A310nm≤0.05限量計算腎上腺酮的2/1000100=0.055雜質限量%=4530.05××%%1001定容至100ml量瓶第26頁,共48頁，2024年2月25日，星期天二、光學純度檢查：ChP2010：測定比旋度值。常用方法：高效液相色譜法和毛細管電泳法。

藥物

溶劑C(mg/ml)比旋度腎上腺素HCl(9→2000)20-50.0~-53.5鹽酸去氧腎上腺素

水20-42~-47重酒石酸去甲腎上腺素

水50-10.0~-12.0鹽酸麻黃堿

水50-33~-35.5鹽酸偽麻黃堿

水50+61.0~+62.5手性碳原子第27頁,共48頁，2024年2月25日，星期天三、有關物質檢查鹽酸去氧腎上腺素——TLC（高低濃度對比法）鹽酸苯乙雙胍——PC（下行法）腎上腺素——HPLC第28頁,共48頁，2024年2月25日，星期天第四節含量測定原料藥:非水溶液滴定法、溴量法、亞硝酸鈉法制劑:紫外分光光度法、比色法和高效液相色譜法等。第29頁,共48頁，2024年2月25日，星期天一、非水溶液滴定法定義：是指在非水溶劑中進行的酸堿滴定測定法.應用：主要用于測定有機堿及其氫鹵酸鹽、硫酸鹽以及有機酸堿金屬鹽類藥物的含量，也用于測定某些有機弱酸的含量。第30頁,共48頁，2024年2月25日，星期天溶劑種類：（1）酸性溶劑：有機弱堿在酸性溶劑中可顯著地增強其相對堿度，最常用的酸性溶劑是冰醋酸。（2）堿性溶劑：有機弱酸在堿性溶劑中可顯著地增強其相對酸度，最常用的堿性溶劑是二甲基甲酰胺。（3）兩性溶劑：兼有酸堿兩種性能，最常用的是甲醇。（4）惰性溶劑：溶劑沒有酸堿性，如甲苯、三氯甲烷、丙酮。第31頁,共48頁，2024年2月25日，星期天應用非水溶液滴定法的原因酸堿滴定是在水溶液中進行的溶劑--水

局限性：(1)許多弱酸或弱堿,Ka或Kb小于10-8，不能直接滴定(2)有些有機酸或有機堿在水中溶解度小，使滴定不能直接準確進行

(3)-些多元酸或堿，混合酸或堿由于Ka(Kb)值較接近，不能分步或分別滴定。第32頁,共48頁，2024年2月25日，星期天本類藥物含有脂烴胺基側鏈，多為弱堿性，在水溶液中用酸堿滴定液直接滴定沒有明顯的突躍，終點難以觀測。而在非水酸性溶劑中，只要在水溶液中的pKb<10，均可以被冰醋酸均化到溶劑醋酸根水平，相對堿度顯著增強。因而可使弱堿性的藥物都能順利進行滴定。第33頁,共48頁，2024年2月25日，星期天以高氯酸滴定弱酸為例，在冰醋酸中：弱堿BpKb<10則在水溶液中無法進行滴定再置換先反應相當于（一）基本原理第34頁,共48頁，2024年2月25日，星期天游離堿鹽類：被置換出的HA的酸性強弱不同，對滴定反應的影響也不同。若酸性較強，比如氫鹵酸，則反應不能定量完成，這時要加入醋酸汞以消除氫鹵酸的干擾。第35頁,共48頁，2024年2月25日，星期天（二）一般方法在冰醋酸或醋酐等酸性溶液中，用高氯酸滴定液直接滴定，以指示劑或電位法確定終點。并用空白試驗校正。第36頁,共48頁，2024年2月25日，星期天注意：（1）有機堿的鹽酸鹽不能直接用高氯酸滴定，要加醋酸汞消除氫鹵酸的干擾。（2）若堿性較弱應加入醋酐使突躍明顯。（3）加入醋酐應防止氨基被乙酰化，因此用冰醋酸溶解樣品后應放冷再加醋酐。（4）伯氨基的乙酰化物不能用結晶紫指示終點。第37頁,共48頁，2024年2月25日，星期天（三）問題討論1、適用范圍：主要用于Kb﹤10-8的有機堿鹽

Kb在10-8～10-10時，選用冰醋酸做溶劑

Kb在10-10～10-12時，選用冰醋酸和醋酐的混合溶液做溶劑

Kb在﹤10-12時，選用醋酐做溶劑第38頁,共48頁，2024年2月25日，星期天2、酸根的影響在醋酸介質中的酸性排序為：高氯酸>氫溴酸>硫酸>鹽酸>硝酸>磷酸>有機酸氫鹵酸鹽：加醋酸汞冰醋酸溶液消除對滴定的干擾加入的醋酸汞量不足時，會影響滴定終點而使結果偏低過量的醋酸汞(理論量的1～3倍)并不影響測定的結果為環保用醋酐代替冰醋酸為溶劑。第39頁,共48頁，2024年2月25日，星期天磷酸鹽：直接滴定。硫酸鹽：直接滴定。硫酸為二元酸，但在非水介質中只顯示一元酸解離為HSO4－，目視終點靈敏度較差，電位突躍也不明顯，用大量醋酐代替冰醋酸，為溶劑，可以提高終點的靈敏度。硝酸鹽：硝酸會使指示劑退色，用電位滴定法指示終點。第40頁,共48頁，2024年2月25日，星期天3、滴定劑的穩定性

溶劑醋酸具有揮發性，膨脹系數較大。若溫差超過10℃應重新標定。不超過10℃濃度需要校正。4、終點指示法電位滴定法：玻璃電極為指示電極，飽和甘汞電極為參比電極。指示劑法：常用指示劑為結晶紫。5、其他干擾對有機堿性藥物堿化處理，提取分離出游離堿。第41頁,共48頁，2024年2月25日，星期天二、溴量法

鹽酸去氧腎上腺素、重酒石酸間羥胺原料藥采用溴量法測定含量。例：以鹽酸去氧腎上腺素為例討論溴量法原理：第42頁,共48頁，2024年2月25日，星期天測定方法：樣品溶解密塞，放置15分鐘并時時振搖密塞，振搖滴定至藍色消失