第五章藥物不良反應原海燕2024/3/311臨床藥學課件公元前400年，古希臘的希波克拉底：“除非病人已做徹底檢查，否則不能處方”在中國，更是早就明確了凡藥皆有毒性，“是藥三分毒”是中國中醫藥行業的古訓2024/3/312臨床藥學課件一百多年來嚴重的藥物不良反應事件（adr.pdf）2024/3/313臨床藥學課件提示：（１）藥物不良反應涉及到人類疾病的各個方面（2）盡管藥政管理越來越嚴格，新的藥物不良反應還是層出不窮（3）很多藥物不良反應在臨床試驗過程中沒有被發現2024/3/314臨床藥學課件不良反應的危害住院患者嚴重ADR的發生率為6.7%，致死ADR發生率為0.32%估計1994年總共有221.6萬住院患者發生嚴重ADR,10.6萬發生致死性ADR，居美國主要死因的第4位或第6位估計美國醫院每年因ADR的額外費用達15.6—40億美元美國（一項對32年在美國完成的39項試驗匯總分析，JAMA，1998，279：1200-1205）2024/3/315臨床藥學課件國際上一般認為5%的住院可歸因于藥物不良反應內科病人的1‰，外科病人的0.2‰發生致死的ADR5-10%的住院病人發生過不良反應藥物不良反應導致門診病人的增加2024/3/316臨床藥學課件不良反應很多為什么？2024/3/317臨床藥學課件原因（一）？藥物的安全是相對的，“是藥三分毒”藥物有兩面性，是一把“雙刃劍”，benefit/risk2024/3/318臨床藥學課件原因（二）？批準上市的藥品并非就是可以放心使用的藥品藥政部門權衡利害關系，通常會批準更有效更安全的藥物上市有些引起不良反應較多或較嚴重不良的藥物，如果有其特殊用途，在沒有找到理想的替代品之前，也會被批準上市2024/3/319臨床藥學課件原因（三）？動物試驗不足以預見藥物應用于人類的安全性問題2024/3/3110臨床藥學課件原因（四）？

臨床研究的局限性2024/3/3111臨床藥學課件1.新藥的臨床研究樣本數有限

Ⅰ期耐受性試驗、藥代動力學24例Ⅱ期安全有效性評價≥100對Ⅲ期開放擴大試驗≥300對Ⅳ期上市后藥物監查≥2000例2024/3/3112臨床藥學課件統計學認為：如果某藥物的某種不良反應發生率是1‰，從統計學的角度講，需要在3000例中使用，才有95%的把握發現1例反應。2024/3/3113臨床藥學課件2.新藥研究的時間有限需要長期使用的藥物在其上市時，連續參加新藥臨床試驗1年以上的受試者很少會超過100名潛伏期較長的ADR，難以在新藥臨床試驗時發現2024/3/3114臨床藥學課件3.受試者一般情況太一致

新藥臨床研究的受試者，通常經過挑選，各方面條件比較一致。藥品上市后，用藥的病人不可能如此2024/3/3115臨床藥學課件4.新藥臨床試驗不能發現特殊人群的用藥安全性問題

受試者中一般不會有老人、兒童、孕婦、哺乳婦女疾病也比較單一一般不會合用其他藥物2024/3/3116臨床藥學課件第一節藥物不良反應ChapterOne AdverseReaction2024/3/3117臨床藥學課件

藥物不良反應（adversereaction）指病人用藥后所產生的與用藥目的無關或給病人帶來痛苦的反應，是藥物固有的作用和機體相互作用的結果。2024/3/3118臨床藥學課件一、藥物不良反應的類型

（一）A型不良反應（量變型異常）與藥物的劑量有直接關系，并隨劑量的增加而加重。一般可以預測，發生率高，死亡率低。例如，鎮靜催眠藥對中樞神經系統的抑制性不良反應就屬于A型不良反應。2024/3/3119臨床藥學課件

（二）B型不良反應（質變性異常）

與藥物劑量無關，分為藥物異常性與病人異常性兩種。藥物異常性包括藥物有效成分的降解產物、雜質、添加劑、脫色劑、增溶劑、穩定劑、賦形劑、防腐劑等所引起的異常作用。

2024/3/3120臨床藥學課件

病人異常性包括高敏性體質、特異性遺傳體質，如紅細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏所致的溶血性貧血等。此外，藥物的過敏反應、致癌作用和致畸作用也屬于B型不量反應。其特點是發生率較低，但死亡率高，難以預測，用一般的毒理學篩選難以發現。

2024/3/3121臨床藥學課件二、藥物不良反應的構成

（一）副作用（sideeffect）（二）毒性反應（toxicreaction）（三）后遺效應（residualeffect）（四）特殊反應（unusualeffect）（五）依賴性（dependence）（六）特殊毒性2024/3/3122臨床藥學課件（一）副作用（sideeffect）是藥物固有的作用，是在藥物治療劑量下出現的與用藥目的無關的作用，一般為可恢復的功能性變化。2024/3/3123臨床藥學課件（二）毒性反應（toxicreaction）多數藥物均有一定的毒性，可引起用藥后中毒反應。劑量過大引起的毒性反應稱急性中毒（acutetoxicity），長期應用引起的毒性反應稱慢性中毒（chronictoxicity）。2024/3/3124臨床藥學課件（三）后遺效應（residualeffect）停藥以后血藥濃度已降至最低治療濃度以下時殘存的效應。有些后遺效應是短暫的（如巴比妥類催眠藥在次晨引起的宿醉現象），但有些后遺效應是持久的（如腎上腺皮質激素類藥物停藥后引起腎上腺皮質功能減退）。2024/3/3125臨床藥學課件（四）特殊反應（unusualeffect）與藥理作用無關的，難以預測的不良反應，根據其發生機制可分為基因缺陷引起的特殊反應和免疫反應異常引起的變態反應（allergy）。2024/3/3126臨床藥學課件（五）依賴性（dependence）反復使用某種藥物后停藥時可出現一系列癥狀和不適，從而病人要求繼續服藥，這種現象稱依賴性。精神依賴性為反復使用某種藥物停藥后強烈要求繼續服藥，以達到精神上欣快感。

2024/3/3127臨床藥學課件

身體依賴性為反復使用某種藥停后引起生理功能的改變而產生的戒斷癥狀。作用于中樞神經系統的藥物如鎮靜催眠藥、中樞性鎮痛藥、中樞興奮藥等可引起依賴性。2024/3/3128臨床藥學課件（六）特殊毒性致畸作用（teratogenesis）、致癌作用（carcinogenesis）和致突變作用（mutagenesis）是藥物引起的三種特殊毒性。

2024/3/3129臨床藥學課件

妊娠二周到三個月為胚胎發育最活躍時期，在此期間用藥容易引起胎兒畸形。致癌因子可分為遺傳因子和環境因子，有人認為90%以上為環境因子所致，如放射線、病毒感染和化學物質等。

2024/3/3130臨床藥學課件

已確定的有致癌作用物質為砷化合物、氯霉素、環磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、己烯雌酚、康復龍、非那西汀、苯妥英等。另外某些化學、物理因素和生物因子也可使遺傳因子DNA產生突變及染色體異常。突變與癌變有密切關系。已知的突變物中，90%有致癌性。2024/3/3131臨床藥學課件三、藥物不良反應的發病機制

（一）A型不良反應的發病機制藥動學原因靶器官的敏感性增強（二）B型不良反應的發病機制藥物異常性病人異常性2024/3/3132臨床藥學課件（一）A型不良反應的發病機制1.藥動學原因(1)藥物的吸收大多數藥物口服后在小腸被吸收。非脂溶性藥物在小腸吸收不完全，個體差異大，如用藥不當可引起A型不良反應。

2024/3/3133臨床藥學課件

例如胍乙啶治療高血壓時的劑量范圍可從10-50mg/d，但吸收率可從3%～27%不等。影響吸收的因素也較多，如藥物的制劑、胃腸內容物、胃腸運動、藥物的相互作用及首過消除等。

2024/3/3134臨床藥學課件(2)藥物的分布局部組織的血流量和藥物的穿透力，直接影響藥物在體循環中的量和分布范圍。

2024/3/3135臨床藥學課件

例如在肝代謝的利多卡因，主要受肝血流量的影響。當心衰、大量出血或靜脈滴注去甲腎上腺素時，由于肝血流量減少，利多卡因的消除率也降低，血漿半衰期延長，可引起A型不良反應。2024/3/3136臨床藥學課件(3)血漿蛋白結合率多數藥物吸收入血后與血漿蛋白結合，其結合率多少，對藥效與不良反應有重要的影響。如藥物與血漿蛋白結合率減少或機體缺乏白蛋白時，藥物的游離濃度增高，使藥效增強，甚至產生A型不良反應。2024/3/3137臨床藥學課件(4)藥物與組織結合氯喹對黑色素具有非常大的親和力，可在含黑色素的眼組織中大量分布而引起視網膜變性。2024/3/3138臨床藥學課件(5)腎臟排泄嬰兒、老人、低血容量休克和腎功不全時，由于腎小球濾過率減少，主要經腎排瀉藥物的血漿半衰期延長，可引起A型不良反應。尤以地高辛、氨基糖苷類抗生素和多粘菌素E的毒性較大，要特別注。2024/3/3139臨床藥學課件(6)藥物的生物轉化藥物主要在肝內進行代謝；第一階段是氧化、還原和水解過程，第二階段是在第一階段基礎上進行的結合反應，主要為葡萄糖醛酸化、乙酰化及甲基化等。

2024/3/3140臨床藥學課件

氧化反應主要在肝細胞內質網中經肝細胞微粒體氧化酶進行，是最重要的代謝反應?？诜鼓齽⒎余玎侯惖仍S多藥物是經過氧化反應而被代謝。

2024/3/3141臨床藥學課件

氧化反應的速率主要取決于基因遺傳，因此有很大的個體差異。例如每天給予苯妥英鈉300mg，血藥濃度范圍可達4～40μg/ml。當血藥濃度超過20μg/mg時，即可產生運動失調、眼球震顫等A型不良反應。2024/3/3142臨床藥學課件

巴比妥類、苯妥英鈉、保泰松、強力霉素等肝藥酶誘導劑，能加快某些藥物的氧化反應，使其療效下降，一旦停用誘導劑，又可使其血藥濃度增高，產生A型不良反應。

2024/3/3143臨床藥學課件

例如長期服用苯巴比妥者，需要用三倍常用量的雙香豆素，才能維持抗凝效果。停用苯巴比妥時，應立即調整雙香豆素劑量，否則可引起自發性出血，嚴重者可致死。2024/3/3144臨床藥學課件

阿司匹林、氯霉素、異煙肼等肝藥酶抑制劑可抑制氧化反應，使某些藥物蓄積而產生A型不良反應。例如氯霉素通過抑制肝藥酶而延緩苯妥英鈉的代謝，使苯妥英鈉的血藥濃度增高4～5倍而產生A型不良反應。2024/3/3145臨床藥學課件

乙?；腔前奉?、異煙肼、普魯卡因胺和肼苯噠嗪等許多藥物的主要代謝途徑。乙?；锌齑x型和慢代謝型兩種，主要由遺傳因子控制。黃種人快代謝型較多，白種人慢代謝型較多。

2024/3/3146臨床藥學課件

慢代謝型者如長期服用異煙肼，約有23%的病人引起多發性外周神經炎等A型不良反應。異煙肼的肝損害作用，也與乙?；炻嘘P，肝損害的80%以上發生在快代謝型者。2024/3/3147臨床藥學課件2.靶器官的敏感性增強神經遞質、激素和某些維生素等許多藥物是通過與受體結合而發揮藥理作用。受體的數目和敏感性有個體差異，而且也可受藥物的影響。

2024/3/3148臨床藥學課件

例如乙諾酮本身并無抗凝作用，但如果與華法林合用時，可增加華法林對肝臟受體部位的親和力，使華法林的抗凝作用明顯增強而引起A型不良反應。2024/3/3149臨床藥學課件（二）B型不良反應的發病機制

1.藥物異常性藥物有效成分的分解產物、藥物的添加劑、穩定劑、增溶劑、賦形劑、防腐劑和藥物中的雜質等，均可引起B型不良反應。

2024/3/3150臨床藥學課件

糖、膠和動植物油脂等天然賦形劑是惰性物質，既無藥理活性，也無毒性。但人工合成的化合物作為賦形劑，有些是有毒性的，可產生不良反應，甚至引起病人死亡。2024/3/3151臨床藥學課件

1937年美國磺胺劑造成358人中毒，107人死亡的事件，就是增溶劑二甘醇的毒性所造成的。某些著色劑也可引起B型不良反應，例如檸檬黃過敏反應發生率，在英國為1：10000，美國為1：2000，伊文氏藍和剛果紅還可導致過敏性休克。

2024/3/3152臨床藥學課件

有些藥物在貯存過程中產生的降解產物可引起B型不良反應。四環素在溫暖條件下貯存可形成棕色粘性物，引起范可尼氏綜合征（急性腎小管酸中毒）。2024/3/3153臨床藥學課件

2.病人異常性(1)遺傳異常：葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏是人類中最普遍的遺傳性缺陷，使用伯氨喹啉可引起溶血性貧血。

2024/3/3154臨床藥學課件

還有遺傳性高鐵血紅蛋白癥，氯霉素引起的再生障礙性貧血、惡性高熱、周期性麻痹等，均與特異性遺傳因素有關。2024/3/3155臨床藥學課件

(2)免疫異常：絕大多數藥物過敏反應為B型不良反應。包括Ⅰ型（速發型或過敏性休克型）、Ⅱ型（溶細胞性或細胞毒性）、Ⅲ型（免疫復合物型）及Ⅳ型（遲發型）。

2024/3/3156臨床藥學課件

過敏反應為抗原抗體反應。有些藥物或其代謝產物為半抗原。但與體內的蛋白質、多糖或氨基酸結合后可成為全抗原而產生抗體。

2024/3/3157臨床藥學課件

例如青霉素G及其降解產物青霉烯酸與蛋白質結合后可成為全抗原，再使用青霉素G可引起過敏反應。藥物的致畸、致癌及致突變即“三致”作用也屬于B型不良反應。2024/3/3158臨床藥學課件四、藥物不良反應的監測

（一）自發呈報監測系統（二）醫院全面監測系統

2024/3/3159臨床藥學課件（一）自發呈報監測系統

這是目前許多國家對可疑性藥物不良反應進行監測的最基本的方法。美國的食品藥品管理局、英國的安全用藥委員會、瑞典的保健委員會等，都下設專門機構受理這項工作。

2024/3/3160臨床藥學課件

臨床醫務人員在診治疾病過程中，如懷疑某種癥狀與某種藥物有關應立即通過填表、信函、電話等形式向監測中心報告，或向有關雜志投稿，或向生產廠家寄送報告。經地區或國家監測機構收集、核實評價后，迅速將信息印成資料報送各醫療單位共廣大醫務人員參考。

2024/3/3161臨床藥學課件

普魯替林誘發對光過敏，心得安誘發眼、粘膜、皮膚綜合征，三氟氯溴乙烷誘發黃疸等都是通過這種途徑被發現的。

2024/3/3162臨床藥學課件

實行這一制度的關鍵在于醫務人員的責任心和自覺性。醫務人員在執行呈報的初期階段可能有種種顧慮，此時臨床藥理學家和臨床藥師應多做宣傳。自覺呈報制度系統的不足之處是保證性不強，漏報較多，致使監測中心的工作較被動。因此要與醫院全面監測系統互相配合進行工作。2024/3/3163臨床藥學課件（二）醫院全面監測系統

為了弄清某種藥物的不良反應，有目的地集中力量在一定時期內進行全面監測，這是全面了解藥物不良反應的較好的方法。

2024/3/3164臨床藥學課件

這種監測是以醫院或病房為單位，有醫師、護士、臨床藥理學家、臨床藥師共同合作，利用三個月、半年或一年時間對藥物不良反應進行集中監測。所獲得的監測結果比自覺呈報系統數據可靠、豐富，但缺點是人力、物力消耗大。2024/3/3165臨床藥學課件

監測的方法不同，結果會有較大差異。因此，對監測的結果要進行正確的評價，評