赫賽汀胃癌腫瘤_圖文.pptHER2狀態(tài)與OS(中位隨訪62個(gè)月)KurokawaY,etal.2012ESMOAbstract677P.0.0640.20.40.60.81.0全組(n=1153)HER2IHC0081237HER2IHC1+HER2IHC2+HER2IHC3+5時(shí)間(年)OS0.0640.20.40.60.81.0全組(n=1153)0851237HER2(+)HER2(-)P<0.001HR=1.56(95%CI,1.23-1.99)時(shí)間(年)OSHER2陽(yáng)性*可能與早期胃癌患者的預(yù)后顯著相關(guān)*HER2陽(yáng)性：IHC3+或IHC2+/FISH+KurokawaY,etal.2012ESMOAbstract677P.0.0640.20.40.60.81.00.00.20.40.60.81.00.00.20.40.60.81.00.00.20.40.60.81.0(n=482)(n=256)(n=267)(n=148)P=0.018HR=2.00(95%CI,1.11-3.58)HER2(+)HER2(-)HER2(+)HER2(-)P=0.047HR=1.86(95%CI,1.00-3.47)P=0.079HR=1.48(95%CI,0.95-2.29)HER2(-)HER2(+)P=0.084HR=1.43(95%CI,0.95-2.16)術(shù)后時(shí)間(年)術(shù)后時(shí)間(年)術(shù)后時(shí)間(年)術(shù)后時(shí)間(年)OSHER2(+)HER2(-)OSOSOS0851237640851237640851237640851237HER2狀態(tài)、疾病分期與OS(中位隨訪62個(gè)月)HER2陽(yáng)性*是已切除胃癌患者不良預(yù)后的獨(dú)立因素，越早期患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)越大Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期*HER2陽(yáng)性：IHC3+或IHC2+/FISH+明確胃癌HER2狀態(tài)對(duì)于增加胃癌患者治療機(jī)會(huì)及提高生存率具有重大影響

BangYJ,etal.Lancet2010;3769(9742):687–697所有晚期胃或胃食管結(jié)合部癌患者都應(yīng)在初次診斷時(shí)明確腫瘤的HER2狀態(tài)。2012年衛(wèi)生部胃癌診療路徑推薦常規(guī)檢測(cè)HER2術(shù)前化療輔助化療姑息化療根治手術(shù)聯(lián)合臟器切除手術(shù)姑息化療可選擇的檢查項(xiàng)目：（1）AFP、CA125、CA724、CA242、HER2免疫組化檢測(cè)術(shù)后病理學(xué)檢查與診斷包括：免疫組化指標(biāo)，包括診斷、治療、預(yù)后相關(guān)指標(biāo)，如HER2、CK等對(duì)于HER2表達(dá)呈陽(yáng)性的（免疫組化染色呈+++，或免疫組化呈++且FISH檢查呈陽(yáng)性）的晚期胃癌患者，考慮在化療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用分子靶向藥物曲妥珠單抗赫賽汀?成功將HER2陽(yáng)性*晚期胃癌總生存期延長(zhǎng)至一年以上T+X/FC*8EOX6XP7ECX6ECF6DCF4EOF6IF5CF4FAMTX2BSC1月C+S13HER2-陽(yáng)性(HER2IHC2+/FISH+andIHC3+)1.Murad,etal.Cancer1993;2.Vanhoefer,etal.JCO2000;3.Ajani,etal.ASCOGI2009;4.VanCutsem,etal.JCO20065.Dank,etal.AnnOncol2008;6.Cunningham,etal.NEJM2008;7.Kang,etal.AnnOncol2009;8.VanCutsem,etal.JCO2009*87.1%patientsreceivedXeloda;T=Herceptin 0 5 10 15X/FC*8未進(jìn)行HER2的篩選*HER2陽(yáng)性：IHC3+或IHC2+/FISH+ToGA試驗(yàn)第一個(gè)在無(wú)法手術(shù)切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性胃癌中探索化療聯(lián)合赫塞汀?治療的III期隨機(jī)對(duì)照研究BangYJ,etal.Lancet2010;3769(9742):687–697TheLancetToGA試驗(yàn)：設(shè)計(jì)伴有HER2陽(yáng)性*的進(jìn)展期胃癌患者

(n=584)5-FU或卡培他濱

+順鉑(n=290)R5-FU或卡培他濱

+順鉑+曲妥珠單抗(n=294)分層進(jìn)展期vs轉(zhuǎn)移胃癌vs胃-食管交界可測(cè)量vs不可測(cè)量ECOG體力狀態(tài)評(píng)分0-1vs2卡培他濱vs5-FUIII期、隨機(jī)、開放,國(guó)際多中心研究：亞洲（日本、韓國(guó)和中國(guó)等）、澳洲和歐美國(guó)家篩選3807例患者810HER2+(22.1%)BangYJ,etal.Lancet2010;3769(9742):687–697.*HER2陽(yáng)性：IHC3+或FISH+ToGA試驗(yàn)：設(shè)計(jì)

卡培他濱：1000mg/m2bidd1-14q3wx65-FU：800mg/m2/day持續(xù)靜脈滴注d1-5q3wx6順鉑：80mg/m2q3wx6赫賽汀?：起始劑量8mg/kg，之后6mg/kgq3w直至疾病進(jìn)展

主要研究終點(diǎn)：總生存期（OS）次要研究終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）、總緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DR）、安全性等BangYJ,etal.Lancet2010;376:687-697.各國(guó)的胃癌HER2陽(yáng)性*率%澳大利亞(n=61)日本(n=410)丹麥(n=33)意大利(n=99)法國(guó)(n=78)英國(guó)(n=132)朝鮮(n=687)德國(guó)(n=173)中國(guó)(n=590)葡萄牙l(n=67)南非(n=27)比利時(shí)(n=14)西班牙(n=122)ToGA研究的HER2陽(yáng)性*率22.1%墨西哥(n=67)危地馬拉(n=53)巴拿馬a(n=40)俄羅斯(n=459)土耳其(n=58)印度(n=118)巴西(n=97)秘魯(n=168)哥斯達(dá)黎加(n=59)芬蘭(n=21)臺(tái)灣(n=34)BangY,etal.2009ASCOAnnualMeeting.Abst4556*HER2陽(yáng)性：IHC3+或FISH+不同部位胃癌的HER2陽(yáng)性*率不一樣

總計(jì)(n=1993)胃(n=1674)胃食管交界處(n=135)轉(zhuǎn)移性(n=184)P<0.001HER2陽(yáng)性*率(%)BangY,etal.2009ASCOAnnualMeeting.Abst4556*HER2陽(yáng)性：IHC3+或FISH+403020100腸型胃癌的HER2陽(yáng)性*率更高

BangY,etal.2009ASCOAnnualMeeting.Abst4556HER2陽(yáng)性**率（%）組織學(xué)****HER2陽(yáng)性：IHC3+或FISH+赫賽汀?第一個(gè)將總生存期延長(zhǎng)至一年以上時(shí)間(月）11.113.80.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0024681012141618202224262830323436事件FC+TFC2942902772662462232091851731431471171139090647147563243243016211413712665401000處于風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù)事件167

182HR0.7495%CI0.60,0.91p值0.0046中位OS13.8

11.1T,曲妥珠單抗第一個(gè)OS>12月的研究BangYJ,etal.Lancet2010;3769(9742):687–697對(duì)IHC3+或FISH+患者PFS延長(zhǎng)至6.7個(gè)月0246810121416182022242628303234事件5.56.70.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0FC+TFC事件226

235HR0.7195%CI0.59,0.85p值0.0002中位

PFS6.7

5.5時(shí)間(月）294290258238201182141999562603341172872151339382626161402000處于風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù)T,曲妥珠單抗BangYJ,etal.Lancet2010;3769(9742):687–697赫賽汀?顯著提高緩解率2.4%5.4%意向治療人群（ITT）p=0.0599p=0.0145F+Cp=0.0017患者(%)CRPRORRF+C+曲妥珠單抗32.1%41.8%47.3%34.5%6050403020100BangYJ,etal.Lancet2010;3769(9742):687–697ToGA研究中：OS亞組有效性分析風(fēng)險(xiǎn)比0.21250.40.634胃部4780.60,0.960.76地區(qū)亞洲3190.61,1.110.82美洲520.21,0.900.44歐洲1900.44,0.890.63其他230.48,3.081.220-1ECOG評(píng)分5270.56,0.890.712570.51,1.790.962790.84<60年齡分組0.62,1.14>603050.49,0.880.66氟尿嘧啶5-FU730.40,1.230.70卡培他濱5110.60,0.950.75分類亞組N95%CIHR彌漫型胃癌類型510.56,2.051.07腸型4380.54,0.880.69混合型910.51,1.460.861-2轉(zhuǎn)移灶數(shù)目2980.68,1.260.93>22850.43,0.770.57HER2結(jié)果IHC0/FISH+610.48,1.760.92IHC1+/FISH+700.70,2.201.24IHC2+/FISH+1590.51,1.110.75IHC3+/FISH+2560.41,0.810.58IHC3+/FISH-150.20,3.380.83沒有有曾行胃部切除術(shù)4511330.720.810.57,0.910.49,1.34傾向于使用赫賽汀?好傾向于不用赫賽汀?好對(duì)HER2陽(yáng)性*胃癌

第一次將總生存期延長(zhǎng)至16個(gè)月1131.00.80.60.40.20.0363432302826242220181614121086420時(shí)間(月)11.816.0FC+TFC事件120

136HR0.6595%CI0.51,0.83中位

OS16.0

11.8事件0.10.30.50.70.921819840531242011228218196170170141142112122

9610075845365395128100039202813處于風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù)BangYJ,etal.Lancet2010;3769(9742):687–697*HER2陽(yáng)性:IHC3+或IHC2+/FISH+發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少>5%患者發(fā)生3/4度AEs010203040中性粒細(xì)胞減少貧血嘔吐惡心厭食腹瀉乏力血小板減少患者(%)XP/FP+曲妥珠單抗

(n=294)XP/FP(n=290)XP/FP±曲妥珠單抗，兩組安全性數(shù)據(jù)相似安全性人群BangYJ,etal.Lancet2010;3769(9742):687–697曲妥珠單抗并不明顯增加

XP/FP方案的心臟毒性*基線時(shí)及每12周檢測(cè);

心臟不良事件，n(%)XP/FP

n=290曲妥珠單抗

+XP/FP

n=294AllgradesGrade3/4AllgradesGrade3/4心臟不良事件,總計(jì)18(6)9(3)17(6)4(1)心衰2(<1)2(<1)1(<1)1(<1)LVEF下降*,無(wú)癥狀<50%2(1.1)14(5.9)<50%andby≥10%2(1.1)11(4.6)