BNP在心衰治療中的應用BNP研究歷程BNP在心衰治療中的應用BNP的臨床意義及生理作用321目錄Contents利鈉肽家族的發現1956年Kisch從心房內膜上發現分泌腺細胞；1956年Henry等通過狗心房置入球囊導管，發現有利尿效應，隨后描述心臟神

經激素肽；1976年DeBold等將同種動物的動脈組織勻漿注入大鼠體內，觀察到大鼠的尿

量增加；1983年Flynn等純化提取兔子心鈉肽的氨基酸序列；1984年Kangawa等確定了人心鈉肽(Artialnatriureticpeptide,ANP)的氨基酸序列；1988年Sudoh等確定了腦鈉肽(BrainNatriureticPeptide,BNP)的結構；1989年成功克隆腦鈉肽分子；6種心血管型肽：ANP〔心房利鈉肽，28肽〕——ANP存在于成人的心房，胚胎和新生兒的心室組織和肥大的心室。在慢性心力衰竭等情況下，心房壓增加時，心房對其延展作出反響而分泌ANPBNP〔B型利鈉肽，32肽〕——主要存在于心臟中；心房、更主要的心室肌細胞是BNP的主要來源。最近發現心臟成纖維細胞等也可以產生BNP。CNP〔C型利鈉肽，22或53肽〕——CNP主要在中樞神經系統和血管組織合成。不同于ANP和BNP，心臟組織中幾乎沒有CNP。Urodilatin〔U型利鈉肽，32肽〕——由腎臟以旁分泌的方式分泌，具有利鈉利尿作用。DNP和VNP研究不多利鈉肽家族BNP的產生

Pre-Pro-BNP1-134〔前腦利鈉肽〕26-氨基信號序列Pro-BNP1-108〔腦利鈉肽原〕NT-proBNP1-76BNP77-108

室壁張力增加↑有生理活性無生理活性5腦利鈉肽〔BNP〕主要由心室合成，心衰時神經內分泌系統中一種重要的擴血管激素。隨心室容量擴增及壓力負荷反響而分泌。6BNP的臨床意義心衰診斷與其他疾病的鑒別診斷心衰病人的治療監測與預后評估早期/輕度心臟功能不全的檢測急性冠脈綜合征的危險分級

2016ESC心衰指南所有急性呼吸困難和疑診急性心衰患者均推薦檢測血漿利鈉肽水平〔BNP、NT-proBNP或MR-proANP〕〔I，A〕界值為：BNP＞100pg/mL,NT-proBNP＞300pg/mLMR-proANP＞120pg/mL7心力衰竭心衰代償期SNS/RAAS過度激活與鈉尿肽系統相對或絕對減弱，兩大系統的失衡程度與心衰程度呈平行變化。BNP爆發式合成，迅速被誘導表達，外周去除受體下調；心臟泵血功能下降，縮血管神經激素系統激活，心室充盈壓升高，進一步刺激心肌細胞合成釋放BNP。BNP可與縮血管神經激素系統形成對抗性調節，BNP分泌增加可抵抗或延緩體循環和腎血管收縮及其所引起的心臟前負荷增加和腎臟鈉潴留。制衡過度應激反響，保護心臟。縮血管-抗利鈉系統擴血管-利尿鈉系統BNP利鈉肽血管緊張素II醛固酮內皮素加壓素去甲腎上腺素心衰代償期8心衰失代償期BNP分泌雖被上調，但與機體過度應激反響相比，仍然存在嚴重的絕對或相對缺乏，難以代償急劇惡化的血流動力學狀態隨著對BNP研究的深入，人們開始利用增加內源性BNP濃度，發揮其生理活性作用來治療心力衰竭。BNP利鈉肽縮血管-抗利鈉系統擴血管-利尿鈉系統心衰失代償血管緊張素II醛固酮內皮素加壓素去甲腎上腺素心力衰竭重組人腦利鈉肽(rhBNP)利用DNA重組技術從大腸桿菌中提取同內源性BNP具有類似的生理作用。藥代動力學：分布半衰期約2min；消除半衰期約18min；到達穩態時間<90min;平均分布容積約0.19lkg-1去除機制:1.結合細胞外表NPR-C；2.中性肽內切酶降解；3.腎臟過濾腎功能不全患者不需減少劑量BNP在心衰治療中的應用Mechanism尿鈉排泄抑制腎素和醛固酮血管舒張抗高血壓效應松弛效應抗心肌肥大抑制纖維化細胞保護抑制血小板聚集抗凋亡抗炎癥效應Natriureticpeptidesandtherapeuticapplications.HeartFailRev(2007)12:131–142迅速糾正血流動力學紊亂利尿排鈉而不影響K+及Scr清除率抑制神經-內分泌系統（RAAS及SNS等）的過度激活天然抗心臟重塑新活素的四大藥理作用新活素的四大藥理作用VMAC試驗腦鈉肽緩解呼吸困難療效與硝酸甘油相當，但腦鈉肽起效速度似乎更快JAMAVol.287,pp.1531-1540,2002FUSION試驗與標準治療相比，腦鈉肽治療組患者醫院外生存時間更長高危心衰患者接受腦鈉肽治療后，其死亡、住院病例數更少〔P<0.05〕HeartFailureReviews,Vol.9,pp.209–216,2004PRECEDENT試驗腦鈉肽治療ADHF住院病人較多巴酚丁胺更平安,尤其對于有心動過速、嚴重的房性和室性心律不齊病史，以及容易出現室性異位心律的患者AmericanHeartJournalVol.144,No.6pp.1102-1107,2002國外臨床應用BELIEVE試驗腦利鈉肽在急性心肌梗死后24小時內連續靜脈滴注72小時，隨訪4周后，與給藥前比較，左室舒張末期容積指數及左室收縮末期容積指數均有統計學顯著性；顯著改善心臟功能，延緩心臟重塑HeartVol.95,pp.1315–1319,2009PROACTION試驗急診早期應用腦利鈉肽可以顯著降低心衰患者30天內再住院率，可以顯著降低心衰患者30天內總住院天數以及再住院天數急診應用腦利鈉肽不會增加不良事件的發生率TheJournalofEmergencyMedicine,Vol.29,No.3,pp.243–252,2005國外臨床研究國內IV期臨床試驗各指標變化情況：各劑量組用藥5-7天和治療前相比，NT-proBNP顯著下降，降低40.29%用藥后30天，NT-proBNP與基線相比，仍具有統計學差異NT-proBNP降低40.29%LVEF+12.08%+76.59%24小時尿量用藥后30天與基線相比，患者LVEF增加了約12.08%用藥后24小時與基線相比，患者尿量增加76.59%中國心血管病雜志2011年4月第39卷第4期15國外腦利鈉肽的指南收載美國2004年2月美國臨床治療指導協會(ICSI)急性心衰伴肺水腫診斷治療指南2004年5月美國醫師繼續教育協會(CME-TODAY)心肺病專業協會推薦急性心衰一線治療2004年5月美國聯邦健康效勞基金會(UHS)急性心衰一線治療藥2005年10月美國ACC/AHA收入慢性心衰指南2009年3月美國ACC/AHA收入成人心力衰竭診斷與治療指南2013/2016年美國ACCF/AHA《心衰診療指南》歐洲2005年2月歐洲心臟病學會急性心衰診斷治療指南2005年5月歐洲心臟病學會慢性心衰診斷治療指南2008年8月歐洲ESC急、慢性心衰診斷治療指南2012年歐洲ESC《急慢性心衰診斷治療指南》2024/3/17分類：指南重申了血流動力學的重要性根據患者是否存在充血〔干、濕〕和低灌注〔冷、暖〕，將急性心衰患者分為四類低灌注不是低血壓的同義詞，但低灌注往往伴隨著低血壓2016年歐洲ESC急慢性心衰診療指南更新要點：2024/3/17治療目標：急診室階段：穩定血流動力學，保證器官灌注，緩解病癥，減少進一步的心腎損傷；監護室階段：針對病因及合并癥給予標準的藥物治療，縮短住院治療時間；出院前后階段：出院前盡早加用指南推薦的改善預后的藥物，強調長期隨訪管理，提高生活質量，改善生存。2016年歐洲ESC急慢性心衰診療指南更新要點：2024/3/172016年歐洲ESC急慢性心衰診療指南更新要點：藥物治療：新指南推薦對于收縮壓＞90mmHg〔并且無病癥性低血壓〕的急性心衰患者可考慮靜脈使用血管擴張劑以改善病癥，且在用藥期間應頻繁監測病癥和血壓〔IIa，B〕；對于高血壓性急性心衰，靜脈使用血管擴張劑應作為初始治療，以改善病癥、緩解充血〔IIa，B〕；靜脈滴注血管擴張劑期間，應經常監測病癥和血壓ASCEND-HF試驗(AcuteStudyofClinicalEffectivenessofNesiritideinDecompensatedHeartFailure)腦利鈉肽治療急性失代償性心衰的臨床療效及平安性評價C.M.O’Connor,etc.NEnglJMed2011;365:32-43.C.M.O’Connor,et.NEnglJMed2011;365:32-43.背景急性心力衰竭是造成全世界每年數百萬患者住院的重要健康問題。強心、利尿、擴血管的標準療法自1970至今都未發生改變。由于nesiritide可迅速降低患者的PCWP和緩解3h呼吸困難，美國FDA于2001年批準上市。然而，2005年，兩項薈萃分析提出關于它對增加死亡率和腎衰竭的觀點。隨后，強生公司成立的一個獨立小組進行一項臨床試驗，明確答復了對奈西利肽平安性和療效的質疑。2170605040302010010203040%受試者24Hours顯著好轉輕微惡化中度好轉中度惡化輕微好轉顯著惡化無改變主要復合終點:6及24h呼吸困難70605040302010010203040%受試者50606Hours3444

安慰劑13.428.734.121.7P=0.0303416Nesiritide15.029.532.820.33398安慰劑27.538.622.19.53371Nesiritide30.437.821.2P=0.0078.642.1%44.5%66.1%68.2%30天內任何時間安慰劑(n=3509)腦利鈉肽(n=3498)P值eGFR>25%降低29.5%31.4%0.11治療終點時的肌酐Creatinine(mg/dL)CumDist0246800.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0出院或10天的肌酐Creatinine(mg/dL)CumDist0246800.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0腦利鈉肽安慰劑ASCEND-HF試驗C.M.O’Connor,etc.NEnglJMed2011;365:32-43.23主要復合結果:30天各種原因致死率及心衰再住院率10.14.06.1危險比率0.93(95%CI:0.8,1.08)9.43.66.0PlaceboNesiritide心衰再住院率30天死亡/再住院率30天死亡率024681012RiskDiff(95%CI)-0.7(-2.1;0.7) -0.4(-1.3;0.5)-0.1(-1.2;1.0)%P=0.31所有受試者N=6860N=6769正性肌力藥無Yes有N=6574N=286N=6481N=288血管擴張劑無任一vas未iv硝酸甘油IV硝酸甘油N=5912N=943N=5965N=894N=5835N=929N=5886N=882利尿劑無有N=691N=6169N=679N=6090受試藥負荷劑量無有N=2612N=4248N=2564N=4205入院到入組時間<15.5≥15.5N=3428N=3432N=3369N=340024hours呼吸困難改善〔顯著+中度〕6hours呼吸困難改善〔顯著+中度〕OR<1:利于撫慰劑;OR>1:腦利鈉肽;顯著、中度改善vs.其他情況的比值及早應用腦利鈉肽，患者癥狀緩解更迅速ASCEND-HF試驗C.M.O’Connor,etc.NEnglJMed2011;365:32-43.腦利鈉肽可一定程度患者緩解呼吸困難，與前期研究結果一致腦利鈉肽對患者腎功能無影響，也不會如某些薈萃分析所提出惡化腎功能的質疑腦利鈉肽對30天各種原因死亡率沒有影響；急性心衰患者應用腦利鈉肽進行治療是十分平安的；ASCEND-HF的進一步分析很可能對急性心衰有更好的理解，患者個人可能會從腦利鈉肽獲取更多的潛在益處ASCEND-HF試驗C.M.O’Connor,etc.NEnglJMed2011;365:32-43.26在AHF治療的最初24小時出現呼吸困難病癥改善，PEFR〔呼氣流速峰值〕是一個有用的客觀檢測指標。在這一ASCEND-HF試驗子研究中，奈西立肽組的PEFR改善情況優于撫慰劑組，PEFR與30天主要臨床結果具有相關性。不同的聲音HorngH.Chen,JournaloftheAmericanCollegeofCardiology，2012NovelProteinTherapeuticsforSystolicHeartFailureChronicSubcutaneousB-TypeNatriureticPeptide

治療收縮性心力衰竭的新型蛋白療法

長期皮下注射B-型利鈉肽

ObjectsHeartfailureefficacysafetyMethodsgroupsSCBNP

(10μg/kgbid)(n=20)placebo(n=20)PrimaryoutcomesLVvolumesandLVmassdeterminedbycardiacMRISecondaryoutcomesLV?llingpressurebyDopplerecho,humoralfunction,andrenalfunctionallpatientswithejectionfraction<35%andNewYorkHeartAssociationfunctionalclassIItoIIIHF.311.EffectsofSCBNPonLVstructureandfunction2.ChangeinLVDopplerE/e’RatioandLAVolumeIndexn=40Results323.EffectsofSCBNPonclinicalwell-being4.EffectsofSCBNPonneurohumoralparametersResults336.Seriousadverseevents

andadverseeventsAdverseEvents:5.EffectsofSCBNPonrenalfunctionSeriousadverse：BNPgroup:ThreesubjectsintheBP＜85mmHg

Placebogroup:OnesubjecthadworseningHFsymptomsResults34Conclusions

improvedLVremodelingLV?llingpressureMinnesotaLivingwithHeartFailurescoreNovelsafeef?caciousnesiritide2024/3/17Vodovaretal.InhibitionofNeprilysinActivitybyBNPinHFVol.3,NO.8,2015最新研究：ElevatedPlasmaB-TypeNatriureticPeptideConcentrationsDirectlyInhibitCirculatingNeprilysinActivityinHeartFailure

心衰患者血漿BNP升高可直接抑制腦啡肽酶的活性2024/3/17研究高水平的B型利鈉肽〔BNP〕是否為內源性腦啡肽酶抑制劑。試驗目的試驗背景利鈉肽(NPs)是由受牽張的心肌細胞過量分泌的急性失代償心力衰竭〔ADHF)的標志物，對NPs的作用已經進行了廣泛研究，包括與腦啡肽酶血管緊張素受體抑制劑的聯合使用。和嚙齒類動物不同，人源BNP對腦啡肽酶保持親和