PK/PD理論

在抗菌治療中的作用北京大學(xué)臨床藥理研究所北京大學(xué)第一醫(yī)院抗感染科鄭波Penicillin1941Methicillin1959vancomycin1958linezolid2000PCaseproducingSA1944MRSA1961VRE1986Palumbi,S.R.,Science,293:1786-90,2001.VRSA2002LRE1999Ifyouputafroginboilingwater,itisgoingtojumpout…ITWILLBOILTODEATH!Ifyouputthefroginapotofwater,thenslowlybringthewateruptoboil…

細(xì)菌

患者毒性藥代動(dòng)力學(xué)藥效動(dòng)力學(xué)防御功能感染耐藥抗菌治療三角抗菌藥物2005年4月TheNewEnglandJournalofMedicine雜志提出了優(yōu)化抗菌治療的概念旨在優(yōu)化抗菌藥物給藥方案藥物在人體中的吸收、分布、代謝和去除的過(guò)程，是藥物作用與抗菌效果以及體外藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與殺菌效果的關(guān)系藥物在體內(nèi)發(fā)揮的作用，涉及藥物的濃度與藥理作用、毒副反響之間的關(guān)系血漿濃度-時(shí)間曲線(xiàn)中的曲線(xiàn)下面積血漿中藥物的峰濃度藥物的半衰期MIC藥效動(dòng)力學(xué)(AUC)Cmax藥代動(dòng)力學(xué)

和藥效動(dòng)力學(xué)(PK&PD)及其參數(shù)T>MIC藥物血漿濃度高于MIC的時(shí)間比例殺菌效應(yīng)作用的時(shí)間病原菌的去除率耐藥菌的發(fā)生率藥代動(dòng)力學(xué)時(shí)間〔h)血峰濃度Peak有效濃度(MIC90值)有效濃度維持時(shí)間AUC平均血藥濃度(mg/L)中毒濃度治療范圍〔治療窗〕達(dá)峰時(shí)間tmax作用強(qiáng)度PK/PD對(duì)臨床療效評(píng)價(jià)的作用2.PaiABetal.AdvancesinChronicKidneyDisease,Vol13,No3(July),2006:pp259-270僅靠PK或PD單方面無(wú)法全面地評(píng)價(jià)和估計(jì)抗生素的殺菌效應(yīng)，通常都將兩者結(jié)合起來(lái)對(duì)藥物進(jìn)行考察，然后制定給藥方案時(shí)間(h)血液濃度(mg/L)11002412CmaxCmax/MICAUC/MICMICT>MIC亞MIC濃度PAE殺菌效果與抗菌藥物濃度關(guān)系妥布霉素環(huán)丙沙星替卡西林

-內(nèi)酰胺類(lèi)體內(nèi)試驗(yàn)CraigWA,AndesD.

InterJAntimicrobAgents2002;19:261-8CraigWA,AndesD.PediatrInfectDisJ1996;15:255-9

DaganR,etal.JInfectDis.1997;176:1253-9濃度依賴(lài)性抗生素(AUC/MIC)AUC/MIC有效率

%根據(jù)抗菌藥物PK/PD制定給藥方法抗菌藥物抗菌藥物評(píng)價(jià)因素給藥方案非濃度依賴(lài)性（短PAE)

-內(nèi)酰胺類(lèi)T>MIC縮短給藥間隔非濃度依賴(lài)性（長(zhǎng)PAE)糖肽類(lèi)、阿奇霉素、四環(huán)素、林可霉素AUC/MIC劑量和給藥間隔濃度依賴(lài)性喹諾酮類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、達(dá)托霉素AUC/MIC、Cmax/MIC增加給藥劑量MortalityImpactofInadequateTherapy菌血癥和感染中毒性休克AdequateInadequateGarnacho-Montero,etal.CritCareMed2003;31:2742–2751;Harbarth,etal.AmJMed2003;115:529–535;MacArthur,etal.ClinInfectDis2004;38:284–288;Dhainaut,etal.CritCareMed2003;31:2291–2301020406080DhainautMacArthurHarbarthGarnacho-Montero呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎AdequateInadequateLuna,etal.Chest1997;111:676–685;álvarez-Lerma,etal.IntensiveCareMed1996;22:387–394;Rello,etal.AmJRespirCritCareMed1997;156:196–200;Kollef,etal.AnnInternMed1995;122:743–748;Clec’h,etal.IntensiveCareMed2004;30:1327–1333;

Garnacho-Montero,etal.IntensiveCareMed2005;31:649–655020406080100Garnacho-MonteroClec'hKollefRelloálvarez-LermaLuna細(xì)菌耐藥機(jī)制

1抗生素與細(xì)菌受體或靶部位結(jié)合的降低

β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素 糖肽類(lèi) 夫西地酸 喹諾酮類(lèi)2產(chǎn)生破壞抗生素的酶

β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素 氯霉素 氨基糖苷類(lèi)3穿透細(xì)菌的能力降低

β-內(nèi)酰胺類(lèi) 喹諾酮類(lèi) 氨基糖苷類(lèi)4

泵出細(xì)菌將藥物排出的能力增強(qiáng) 四環(huán)素、喹諾酮類(lèi)等嘿，我們只吃綠蟲(chóng)子！1敏感菌耐藥菌死菌232株/十億MIC200株/十億20000株/10億免疫功能抑制既往感染既往抗生素使用突破免疫系統(tǒng)耐藥突變的選擇性擴(kuò)增有效去除健康

免疫

系統(tǒng)急性感染/治療失敗時(shí)間Hansen&Blondeau2002MPC控制耐藥突變的選擇性擴(kuò)增耐藥突變的選擇性擴(kuò)增。在感染期間，敏感菌株和首步耐藥突變菌株均存在，當(dāng)藥物劑量到達(dá)MPC水平時(shí)，那么可通過(guò)藥物溶解作用直接去除感染，或通過(guò)免疫系統(tǒng)促進(jìn)去除感染。直接去除感染

在免疫系統(tǒng)幫助下控制和去除感染控制耐藥突變株MPC

野生型菌株耐藥突變株MSW的臨床意義MSW越小、抗菌藥物處在該窗口的時(shí)間越短，細(xì)菌耐藥可能性越小關(guān)閉MSW可以通過(guò)以下方式獲得提高給藥劑量：由于藥物平安性問(wèn)題，臨床用藥無(wú)法保證無(wú)限提高用藥劑量，因此該法難以在臨床上推廣臨床盡量選用MSW窄的抗菌藥王睿等。臨床抗感染藥物治療學(xué)。人民衛(wèi)生出版社。2006年第一版。

單劑替考拉寧?kù)o脈給藥后平均血漿濃度T6mg/kgT3mg/kg12243672849648600小時(shí)110010血漿濃度(mg/L)Verbistetal,1984,AAC,26,881-886V500mg10001001010.108121624時(shí)間(天數(shù))血漿濃度(mg/L)Thompsonetal1992,B&DD,13,213-220替考拉寧屢次靜脈給藥后平均血漿濃度6mg/kg12mg/kg初始劑量對(duì)谷濃度的影響ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,July2004,p.2394–239929Tissueconcentrationoflinezolidasapercentageofplasmaconcentration~40%10~40%1177%10146%16(48-332%)~10%9~50-60%8Teicoplanin

~20%7~30%611-17%4,50-18%2,37-13%1Vancomycin

61%1594%12104%14450%1370%1360%12Linezolid

Peritonealdialysisfluid

Muscle

Inflammatoryblisterfluid

ELF

CSFBone

Tissue

1.Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl1987;10.Wise1986;11.Frank1997;12.Lovering2002;13.SmPC;14.Gee2001;15.Gendjar2001;16.Olivieretal.,200630Slide39of45呼吸氟喹諾酮類(lèi)對(duì)肺炎鏈球菌的MPC藥物給藥方法Cmax(mg/L)MIC99(mg/L)MPC(mg/L)MPC/MIC99莫西沙星0.4gqd4.50.2514.0吉米沙星0.32gqd1.60.03–0.060.58–17加替沙星0.4gqd3.70.548.0左氧氟沙星0.5gqd5.2188.0DrlicaK.JAntimicrobChemother2003;52:11–7氟喹諾酮類(lèi)對(duì)金葡菌的MPC(ug/L)藥物MIC99MPCMPC/MIC99CmaxMPC/Cmax加替沙星0.80.56.23.70.14環(huán)丙沙星0.3141360.67莫西沙星0.120.383.24.50.08左氧氟沙星0.182115.20.38ZhaoXetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:1023-1027LuTetal.JAntimicrobChemother.2003;52:61莫西沙星與左氧氟沙星MSW比較莫西沙星：血藥濃度>MSW的時(shí)間>18小時(shí)左氧氟沙星：血藥濃度>MSW的時(shí)間為0小時(shí)時(shí)間(小時(shí))016121824抗生素血藥濃度12345678左氧氟沙星對(duì)肺炎鏈球菌MPC90=8ug/mlMIC90＝1ug/ml01231612182445抗生素血藥濃度莫西沙星對(duì)肺炎鏈球菌MPC90=2ug/ml時(shí)間(小時(shí))MIC90＝0.125ug/mlWiseR.ClinDrugInvest.1999;17:365-387.BlondeauJMetal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:433-438.HansenGTetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:440-441.總結(jié)PK/PD是優(yōu)化抗菌藥物給藥方案時(shí)重要的參考依據(jù)優(yōu)化抗菌藥物給藥方法提高臨床療效防止耐藥菌株產(chǎn)生并合理使用抗菌藥物臨床醫(yī)生只有充分掌握各種抗生素武器的性質(zhì)，在PK/PD理論指導(dǎo)下進(jìn)行最正確用藥，在防止耐藥菌產(chǎn)生的同時(shí)戰(zhàn)勝疾病I類(lèi)切口預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物檢查情況Ⅰ類(lèi)切口手術(shù)〔清潔手術(shù)〕

預(yù)防使用抗菌藥物情況3.1Ⅰ類(lèi)切口手術(shù)預(yù)防使用抗菌藥物比例3.2介入診斷預(yù)防使用抗菌藥物比例3.3Ⅰ類(lèi)切口手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物品種選擇合理率3.4Ⅰ類(lèi)切口手術(shù)預(yù)防使用抗菌藥物用藥時(shí)機(jī)合理率3.5Ⅰ類(lèi)切口手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物使用療程合理率3.6Ⅰ類(lèi)切口手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物聯(lián)合用藥情況手術(shù)切口類(lèi)別

切口類(lèi)別解釋I類(lèi)（清潔）切口手術(shù)未進(jìn)入炎癥區(qū)，未進(jìn)入呼吸道、消化道、泌尿生殖道等人體與外界相通的器官。II類(lèi)（清潔－污染）切口上、下呼吸道，上、下消化道，泌尿生殖道手術(shù)，或經(jīng)以上器官的手術(shù)，如經(jīng)口咽部手術(shù)、膽道手術(shù)、子宮全切除術(shù)、經(jīng)直腸前列腺手術(shù)，以及開(kāi)放性骨折或創(chuàng)傷手術(shù)等。III類(lèi)（污染）切口造成手術(shù)野嚴(yán)重污染的手術(shù)，包括：手術(shù)進(jìn)入急性炎癥但未化膿區(qū)域；胃腸道內(nèi)容物有明顯溢出污染；新鮮開(kāi)放性創(chuàng)傷但未經(jīng)及時(shí)擴(kuò)創(chuàng)；無(wú)菌技術(shù)有明顯缺陷如開(kāi)胸心臟按壓者。IV類(lèi)（污穢－感染）切口有失活組織的陳舊創(chuàng)傷手術(shù)；已有臨床感染或臟器穿孔的手術(shù)督查的Ⅰ類(lèi)切口手術(shù)綜合性醫(yī)院：甲狀腺切除、乳腺手術(shù)、腹股溝疝修補(bǔ)、關(guān)節(jié)鏡檢查、頸〔內(nèi)〕動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫、顱骨腫物切除、白內(nèi)障手術(shù)心臟、開(kāi)顱、膝髖關(guān)節(jié)置換、腎臟手術(shù)“2012年全國(guó)抗菌藥物臨床應(yīng)用專(zhuān)項(xiàng)整治活動(dòng)方案”

規(guī)定Ⅰ類(lèi)切口手術(shù)患者預(yù)防使用抗菌藥物比例不超過(guò)30%其中，腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)〔包括補(bǔ)片修補(bǔ)術(shù)〕、甲狀腺疾病手術(shù)、乳腺疾病手術(shù)、關(guān)節(jié)鏡檢查手術(shù)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫手術(shù)、顱骨腫物切除手術(shù)，和經(jīng)血管途徑介入診斷手術(shù)患者原那么上不預(yù)防使用抗菌藥物3.1Ⅰ類(lèi)切口手術(shù)預(yù)防使用抗菌藥物比例預(yù)防使用抗菌藥物比例＝〔I類(lèi)切口手術(shù)中預(yù)防使用抗菌藥物病例數(shù)/I類(lèi)切口手術(shù)抽取的總病例數(shù)〕×100%綜合I類(lèi)切口預(yù)防使用抗菌藥物比例：所有由信息專(zhuān)家隨機(jī)抽取的I類(lèi)切口手術(shù)歸檔病歷，符合檢查要求病例100份統(tǒng)計(jì)。該項(xiàng)分值10分〔無(wú)冠脈造影醫(yī)院，該項(xiàng)總分20分，相應(yīng)分值加倍〕原那么上不預(yù)防使用抗菌藥物的I類(lèi)切口手術(shù)預(yù)防使用抗菌藥物比例：甲狀腺、乳腺、腹股溝疝、關(guān)節(jié)鏡檢查、頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫、顱骨腫物切除、白內(nèi)障手術(shù)，作為統(tǒng)計(jì)使用比例。該項(xiàng)分值20分預(yù)防使用評(píng)定：術(shù)前、術(shù)后3日內(nèi)只要全身使用過(guò)一劑或以上即須計(jì)入如術(shù)前、術(shù)后2天內(nèi)未使用，術(shù)后第3天后使用，應(yīng)尋找證據(jù)是否為術(shù)后感染治療用藥，如確無(wú)感染證據(jù)，也應(yīng)計(jì)入術(shù)后24小時(shí)內(nèi)即出院并帶抗菌藥物計(jì)入預(yù)防使用術(shù)后48小時(shí)內(nèi)未使用，但出院帶抗菌藥物不計(jì)檢查要點(diǎn)3.2介入診斷預(yù)防使用抗菌藥物比例

預(yù)防使用判定：只要有1例預(yù)防使用，該項(xiàng)即不得分。注意：要審核醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展心血管介入診療技術(shù)的資質(zhì)，未取得資質(zhì)擅自開(kāi)展或者無(wú)資質(zhì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)此項(xiàng)不給分3.3預(yù)防用抗菌藥物品種選擇合理率

病例：預(yù)防使用抗菌藥物病例作統(tǒng)計(jì)，冠脈造影病例不計(jì)術(shù)前、術(shù)后任何一次預(yù)防用藥品種選擇不合理，即評(píng)定為不合理治療用藥不評(píng)估3.3預(yù)防用抗菌藥物品種選擇合理率第一代頭孢菌素：頭孢唑林第二代頭孢菌素：頭孢呋辛阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦頭孢曲松或頭孢噻肟?jī)H限于開(kāi)顱、膝髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)如性?xún)r(jià)比較差品種比例高〔≥50%〕，適當(dāng)減分-內(nèi)酰胺類(lèi)過(guò)敏患者可選用克林霉素、磷霉素〔無(wú)-內(nèi)酰胺