化學藥品注射滅菌工藝的現狀與對策劑2024/3/11化學藥品注射滅菌工藝的現狀與對策劑一、前言二、滅菌工藝選擇的原則三、不同滅菌方式的滅菌保證水平四、滅菌安全的保證要素五、滅菌工藝存在的問題及對策六、總結化學藥品注射滅菌工藝的現狀與對策劑一、前言

滅菌安全相關的藥害事件美國：1971年3月，7個州8家醫院發生了405起敗血癥中國：2006年8月，“欣弗”事件，涉及十幾個省，160多起嚴重不良反應，8人死亡

引發藥害事件的產品均通過了無菌檢查化學藥品注射滅菌工藝的現狀與對策劑無菌檢查——基于抽檢

產品污染率、無菌檢查抽樣量和無菌檢查“通過”率，可以用如下數學公式表示：

P=(1-q)nq：產品污染率

P

：無菌檢查通過率n：無菌檢查抽樣量按照藥典規定的２０瓶抽樣量，假設該批產品的污染率為１％，則該批產品“通過”無菌檢查的概率為８２％化學藥品注射滅菌工藝的現狀與對策劑從統計學角度看，樣本污染微生物的比例越低，抽樣樣品未能包含污染產品的概率就越高固定污染率－0.1%增加抽樣量可以提高無菌檢查的可信度化學藥品注射滅菌工藝的現狀與對策劑抽樣20瓶時，通過無菌檢查的通過率：(1-0.001)20=98.0%檢出染菌的概率為2.0%抽樣1000瓶時，通過無菌檢查的通過率：(1-0.001)1000=36.7%檢出染菌的概率為63.3%抽樣3000瓶時，通過無菌檢查的通過率：(1-0.001)

3000=4.97%檢出染菌的概率為95.03%WHO:95%可信度，無菌工藝產品允許的染菌水平為0.1%化學藥品注射滅菌工藝的現狀與對策劑增加抽樣量，對檢出污染產品的概率改觀不大增加抽樣量，增加無菌檢查操作污染的風險增加抽樣量，不是保證產品無菌的適當途徑無菌檢查的局限性促使人們努力探索無菌保證的途徑化學藥品注射滅菌工藝的現狀與對策劑“欣弗”事件無菌制劑的無菌安全問題成為公眾關注的焦點

保證無菌制劑達到無菌要求，確保人民用藥安全，是藥品生產企業藥品監管部門需要認真思考的問題共識－無菌檢查合格不能得出產品無菌的結論，產品無菌是由經過驗證的工藝過程保證的化學藥品注射滅菌工藝的現狀與對策劑二、滅菌工藝選擇的原則－歐盟滅菌方法選擇決策樹介紹歐盟于1999年8月正式開始執行滅菌方法選擇決策樹決策樹的作用是在考慮各種復雜因素的情況下，輔助選擇最佳的滅菌方法化學藥品注射滅菌工藝的現狀與對策劑基本原則－無菌產品應在灌裝到最終容器中之后進行終端滅菌－如果因產品處方對熱不穩定不能進行終端滅菌時，則應采用終端滅菌方法的替代方法，過濾除菌和／或無菌生產工藝化學藥品注射滅菌工藝的現狀與對策劑同時明確如下內容：－無菌藥品的生產企業，首先應根據特定的處方選擇最佳的滅菌方法，然后再選擇包裝材料－使用熱不穩定的包裝材料不能作為選擇無菌生產工藝的唯一理由－因其他因素選擇的包裝容器不能進行高溫終端滅菌，藥品生產企業仍有責任不斷尋找可接受的替代容器，使得產品可以在可接受的時間范圍內采用終端滅菌的方法－任何商業的考慮均不能作為不使用具有最高無菌保證等級的終端滅菌方法的理由化學藥品注射滅菌工藝的現狀與對策劑溶液劑型產品滅菌方法選擇的決策樹溶液產品是否可121℃15min

是121℃15min化學藥品注射滅菌工藝的現狀與對策劑非溶液劑型、半固體或干粉產品滅菌方法選擇的決策樹固體產品是否160℃干燥，60min否是干燥16℃干燥滅菌（輻射滅菌）是否濾過除菌否是濾過除菌無菌配制除菌，輻射滅菌化學藥品注射滅菌工藝的現狀與對策劑三、不同滅菌方式的滅菌保證水平中國藥典、美國藥典、歐洲藥典都將終端滅菌產品的無菌保證水平規定為微生物污染概率不超過百萬分之一；而采用無菌生產工藝的產品，起無菌保證水平為微生物污染概率不超過千萬分之一。

凡是可以終端滅菌的產品務必終端滅菌化學藥品注射滅菌工藝的現狀與對策劑

常用的滅菌方法及無菌保證水平１、過度殺菌法２、殘存概率法３、除菌過濾法化學藥品注射滅菌工藝的現狀與對策劑１、過度殺菌法

使用于主藥穩定性好，能經受苛刻滅菌條件的產品

過度殺菌法F0≥12微生物殘存概率＜10-6F0值－標準滅菌時間

化學藥品注射滅菌工藝的現狀與對策劑２、殘存概率法

適用于生產過程中很少檢出芽孢，產品穩定性較差，只能適度滅菌的產品，生產過程應當將防止產品被耐熱菌污染放在首位，而不是依賴終端滅菌。殘存概率法8＜F0＜12微生物殘存概率＜10-6化學藥品注射滅菌工藝的現狀與對策劑

３、除菌過濾法用于不能加熱的產品過濾器的除菌效率通常用LRV表示，LRV是過濾器上游菌除以下游菌的對數值，除菌過濾的LRV可以達到7。但是由于人員操作及環境因素的影響，產品最終的無菌保證一般只能達到10-3水平?；瘜W藥品注射滅菌工藝的現狀與對策劑中國藥典2005年版：熱敏感產品的可低于8，但應在生產全過程中對產品中污染的微生物嚴加監控，并采取各種措施防止耐熱菌污染及降低微生物的污染水平，確保被滅菌產品達到無菌要求化學藥品注射滅菌工藝的現狀與對策劑

四、無菌安全的保證要素無菌安全實際上就是避免染菌如果在生產過程中避免滅菌不安全和滅菌過程中的二次污染，就能夠保證產品的無菌安全化學藥品注射滅菌工藝的現狀與對策劑其它潔凈等級D級潔凈等級C級潔凈等級A/B級生產環境要求化學藥品注射滅菌工藝的現狀與對策劑無菌產品質量的影響因素人員程序設備廠房環境包裝材料原材料滅菌工藝化學藥品注射滅菌工藝的現狀與對策劑微生物的來源：１、人員：人是無菌藥品生產過程中主要的污染源２、環境：微塵、細菌、病毒、過敏性物質等空氣中的微生物主要為革蘭陽性菌，有可能形成芽孢而使耐熱性增強，更為嚴重的是，一旦芽孢被塵埃包藏，其耐熱性比單獨存在狀態又上升一個數量級３、物料：原輔料中微生物負荷水源性微生物絕大多數為革蘭陰性菌，不會形成芽孢，不耐熱；但是細菌內毒素的污染源４、設備、器具化學藥品注射滅菌工藝的現狀與對策劑針對微生物的來源，控制生產過程中微生物的污染１、人員：在無菌藥品的生產過程中，應當盡可能減少人員操作所致污染的風險２、環境：生產潔凈室（區）空氣潔凈度級別控制；防止空氣中耐熱菌污染生產系統，將已清潔／滅菌的容器、膠塞塞及整個的灌裝機置于局部單向流保護下３、原輔料：制定原輔料微生物限度和細菌內毒素限度，控制水系統的微生物污染水平，同時控制細菌內毒素水平４、設備、器具：注意設備、器具等滅菌安全，避免二次污染化學藥品注射滅菌工藝的現狀與對策劑歐美及WHOGMP無菌藥品指導原則中指出：可能時，在灌裝前對注射劑的藥液進行過濾除菌，目的是消除藥液被耐熱芽孢污染導致的難以徹底滅菌的不利因素化學藥品注射滅菌工藝的現狀與對策劑五、滅菌工藝存在的問題及對策１、注射劑劑型選擇比較隨意，沒有考慮劑型的無菌保證水平２、滅菌方法的選擇比較隨意，沒有考慮劑型的特點、微生物的負荷情況和主藥的性質３、未進行滅菌工藝驗證，僅依賴無菌檢查結果４、滅菌工藝驗證的內容不夠全面，過程不夠規范化學藥品注射滅菌工藝的現狀與對策劑１、注射劑劑型選擇比較隨意，沒有考慮劑型的無菌保證水平（同一主藥三種劑型并存）劑型選擇考慮的因素：藥物的理化性質穩定性生物學特性臨床治療需要臨床用藥順應性制劑工業化生產的可行性生產成本等化學藥品注射滅菌工藝的現狀與對策劑注射劑：大容量注射劑、小容量注射劑和粉針劑

開發注射劑不但要遵循上述原則還要考慮制劑的無菌保證水平換句話說：如果確定注射途徑，應優先選擇無菌保證水平高的劑型如果某主藥可以制成無菌保證水平高的劑型，而選擇無菌保證水平低的劑型，則應視為劑型選擇不合理化學藥品注射滅菌工藝的現狀與對策劑注射劑劑型選擇的原則

１、如果主藥在水溶液中穩定性較好，同時又可以耐受濕熱滅菌，則使用于開發成小容量注射劑或大容量注射劑；其采用的滅菌方式的無菌保證值應在６以上（終端滅菌）２、如果主藥在水溶液中穩定，但不能耐受濕熱滅菌，則不宜開發成大容量注射劑，可以開發成小容量注射劑；采用無菌生產工藝，其無菌保證值通常不超過３３、如果主藥在水溶液中不穩定，則不宜開發成小容量注射劑和大容量注射劑，可以開發成粉針劑；其無菌保證值通常不超過３化學藥品注射滅菌工藝的現狀與對策劑改變上市產品的劑型（粉針劑、小容量注射劑、大容量注射劑互換），無菌保證水平不能降低化學藥品注射滅菌工藝的現狀與對策劑劑型的選擇

－應以盡可能安全為原則，對同一主藥，應選擇無菌保證水平高的劑型－對劑型選擇不合理的產品，生產企業應在無菌保證和理化指標平衡的基礎上做出選擇：建議暫時停止生產不合理的劑型；或者變更滅菌工藝為無菌生產工藝；或者變更為合理的劑型化學藥品注射滅菌工藝的現狀與對策劑２、滅菌方法的選擇比較隨意，沒有考慮劑型的特點、微生物的負荷情況和主藥的性質

對大容量注射劑，必須采用終端滅菌工藝，首選過度殺滅法（F0≥12,微生物殘存概率＜10-6),然后是殘存概率法（8＜F0＜12,微生物殘存概率＜10-6)對小容量注射劑，通常采用終端滅菌工藝，首選過度殺滅法（F0≥12,微生物殘存概率＜10-6),然后是殘存概率法（8＜F0＜12,微生物殘存概率＜10-6)；如果確定不能耐受終端滅菌工藝，可以采用無菌生產技術對粉針劑，通常采用無菌生產工藝，在生產過程中應注意嚴格執行相關GMP的要求化學藥品注射滅菌工藝的現狀與對策劑存在的問題：－耐熱的注射液，選擇過濾除菌法－大容量注射劑采用終端滅菌法，但滅菌條件選擇100℃/30分鐘，105℃/40分鐘等濕熱滅菌溫度的確定僅依據主藥的穩定性，未考慮劑型選擇的合理性和滅菌的效果－將流通蒸氣滅菌法誤認為是終端滅菌法化學藥品注射滅菌工藝的現狀與對策劑流通蒸氣滅菌法－應以無菌生產工藝（除菌過濾，嚴格控制與藥液接觸的設備、器具和環境的微生物污染水平等）為基礎，流通蒸氣加熱只是無菌生產工藝的補充手段，不計算F0，微生物殘存概率＜10-3

流通蒸氣100℃加熱30分鐘，相當于F0值0.24處方研究化學藥品注射滅菌工藝的現狀與對策劑在確定滅菌工藝之前，首先要對處方和工藝進行深入的研究，以提高產品的耐熱性－處方研究－工藝研究并對采用的滅菌工藝進行驗證化學藥品注射滅菌工藝的現狀與對策劑３、未進行滅菌工藝驗證，僅依賴無菌檢查結果注射劑生產企業調研：相當比例的企業未進行滅菌工藝驗證無菌檢查合格即認為產品無菌。

實際采用的滅菌工藝：

小容量注射劑100℃流通蒸氣加熱15分鐘至30分鐘不等大容量注射劑100℃、105℃、110℃、15分鐘至30分鐘。能否保證無菌？沒有工藝驗證結果的支持化學藥品注射滅菌工藝的現狀與對策劑４、滅菌工藝驗證的內容不夠全面，過程不夠規范注射劑生產企業調研：

部分企業僅針對生產線進行驗證，未結合產品進行驗證濕熱滅菌工藝未進行微生物挑戰試驗（殘存概率法）無菌生產工藝未進行培養基灌裝試驗和微生物截流量試驗不同產品，不同規格產品的驗證不夠規范

化學藥品注射滅菌工藝的現狀與對策劑－滅菌工藝的驗證應結合產品進行－濕熱滅菌工藝驗證：熱分布試驗（空截熱分布、裝載熱分布）熱穿透試驗微生物挑戰試驗（殘存概率法）容器密封性試驗不同產品，不同規格產品的驗證－無菌生產工藝驗證：原輔料微生物負荷控制過濾系統驗證（完整性和微生物截留量試驗）培養基灌裝試驗容器密封性試驗

化學藥品注射滅菌工藝