ACS抗栓治療進展急性冠脈綜合征（ACS)的分類ACSNST↑ACSST↑ACSUANQWMI

QWMI急性冠脈綜合征的發病機理主流機制斑塊破裂誘發急性血栓形成(閉塞性和非閉塞性)次要機制斑塊破裂或內膜損傷誘發血管收縮或痙攣,可與血栓形成并存,亦可單獨存在粥樣斑塊因脂質浸潤而急劇增大決定血栓形成類型的影響因素損傷程度:窄而短、寬而深(累及I、III型膠原)

脂質核心暴露于血循環

表面粗糙程度

斑塊破裂前的局部狹窄程度

血栓形成和血栓溶解間的平衡PlaquerupturePlateletadhesionPlateletactivationPartiallyocclusivearterial

thrombosis&unstableanginaMicroembolization&non-STelevationMITotallyocclusivearterialthrombosis&STelevationMIACS的發病機制AdaptedfromDaviesMJ.Circulation.1990;82(suplII):30-46.凝血作用

血小板與凝血系統X內源性系統外源性系統Surfacecontact血小板膜表面XIIXIIaXIXIaIXIXa+VIII+Ca損傷組織凝血因子III+VIIXa+V+Ca凝血酶原復合物血小板膜表面凝血酶原凝血酶纖維蛋白原穩定作用XIIIa纖維蛋白1.膠原vWF因子2.凝血酶3.ADP-Serotonin4.TxA2血小板

-chain纖維結合蛋白vWF因子

-chain纖維蛋白原IIIaIIbIbIaIIIaIIbIIIaIIbCa++Ca++IIIaIIbCa++IIIaIIbCa++Steinetal.JAmColl

Cardiol.1989;14:813-836.抗栓藥物作用部位組織因子血漿凝血瀑布凝血酶原凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白血栓血小板聚集GPIIb/IIIa結構活化膠原ThromboxaneA2ADPATATAspirinTiclopidineClopidogrelGPIIb/IIIainhibitors比伐盧定水蛭素阿加曲班FactorXaLMWHHeparin溶栓藥物ST↑AMI抗凝治療的進展TNK&UFHinASSENT-2versusTNK+LMWHinASSENT-3

%ASSENT-2ASSENT-330天死亡率6.165.99住院期間再次心梗4.14.2住院期間腦出血0.930.93住院期間主要出血事件4.662.2輸血4.252.3LMWH在AMI輔助抗凝中的應用的臨床研究

AMI-SK,HARTII,TETAMI,ACUTEII,ASSENT3/3+,ASSENT-2FRAMI,BIOMACSII

,ESSENTPLUS

TIMI25（依諾肝素）STEMI<6h

適合溶栓醫生選擇溶栓劑

(TNK,tPA,rPA,SK)依諾肝素<75y:30mgIVbolus

SC1.0mg/kgq12h(住院期)≥75y:NobolusSC0.75mg/kgq12h(住院期8天)肌酐清除率<30:1.0mg/kgq24

h雙盲，雙啞ASA30天主要療效終點:死亡或非致死性MI

30天主要安全終點:TIMI主要出血事件UFH

60U/kgbolus(4000U)

Inf12U/kg/h(1000U/h)

用藥時間:至少48h

由醫生決定是否延長TIMI25研究設計ACC2006。330天結果(ITT)RR

Pvalue

0.92

0.110.67

<0.00010.74

0.0008%8%33%26%UFHENOXACC2006。37.54.52.86.932.1012345678死亡非致命性心梗緊急再次血運重建SecondaryEndPoint(%)DaysENOXUFH11.7%(1199)

14.5%(1479)

5.3%

6.1%

RR0.88

(0.79to0.98)

P=0.02

48h

UFHENOX

280events

RRR=0.19

P<0.0001

12%RRR

TIMI25研究結果:治療時間與獲益死亡、非致死性MI、緊急血運重建聯合終點

ACC2006。3UFHENOX%Events主要出血

(致死性+非致死性)顱內出血ARD0.7%

RR1.53

P<0.0001

ARD0.1%

RR1.27

P=0.14

非致死主要出血

ARD0.4%

RR1.39

P=0.014

ACC2006。3TIMI25研究結果TIMI主要出血@30d急診造影后篩選行直接PCI，CABG或藥物治療HORIZONSAMI阿司匹林

R1:1

R1:3TAXUS支架EXPRESS支架臨床隨訪：30天，6個月，1年，以后每年隨訪直至5年UFH+GPIIb/IIIainhibitor(abciximaboreptifibatide)Bivalirudin

monotherapy(±provisionalGPIIb/IIIa)3,602例STEMI患者出現癥狀≤12小時就診3006例患者適合行支架置入術，進入隨機分組StoneGW.NEJ2008;358:2218-30.噻吩并吡啶類（波立維或抵克立得）主要治療策略UFH+GPIIb/IIIaInhibitorN=1802Bivalirudin

MonotherapyN=1800直接PCI延遲PCICABG藥物治療0%2.1%5.4%92.5%0.1%1.3%5.3%93.4%StoneGW.NEJ2008;358:2218-30.不同負荷劑量氯吡格雷30天MACE*300mg600mgP值死亡3.1%1.9%0.03

-心源性2.7%1.9%0.11

-非心源性0.4%0.1%0.054再次心肌梗死2.4%1.3%0.02

-Q波1.5%1.1%0.37

-非Q波1.0%0.3%0.02缺血所致TVR2.8%2.0%0.15

-缺血所致TLR2.6%1.8%0.13

-缺血遠端TVR0.3%0.4%0.76卒中1.0%0.4%0.058比伐盧定組不同負荷劑量氯吡格雷30天MACE300mg600mgP值死亡2.6%1.4%0.06

-心源性2.1%1.3%0.19

-非心源性0.5%0.1%0.11再次MI2.8%1.3%0.02

-Q波1.8%1.1%0.26

-非Q波1.1%0.2%0.02缺血所致TVR3.3%2.3%0.20

-缺血所致TLR3.3%2.1%0.13

-缺血無關TVR0.0%0.1%1.00卒中0.9%0.6%0.5630天總的支架內血栓形成發生率300mg600mgP值ARC肯定的和很可能的*2.8%1.7%0.04

-肯定的2.1%1.3%0.11

-很可能的0.7%0.4%0.20

急性(≤24h)0.7%0.7%1.00

亞急性(>24h–30d)2.2%1.0%0.008比伐盧定組:30天支架內血栓形成率300mg600mgP值ARC明確的或很可能的*3.5%1.7%0.03

-明確的3.1%1.5%0.04

-很可能的0.4%0.2%0.61

急性(≤24h)1.6%0.9%0.26

亞急性(>24h–30d)2.1%0.8%0.03Dangasetal,SCAI-ACCi22008300mg600mg30天事件發生率（%）*NACE=MACEor主要出血事件**與CABG無關***MACE=全因死亡,再次心肌梗死，缺血所致TVR或卒中主要出血**MACE***凈MACE*<0.001=0.002=0.00113.88.88.75.86.94.330天事件主要結果HORIZON-AMI研究1年有效終點5%10%4.5%7.5%n=749n=2236P=0.002DESBMS缺血所致靶病變重建率（%）靶病變重建MehranR,TCT2008HORIZON-AMI研究1年安全終點DESBMS主要心臟不良事件（MACE）MACE：包括死亡、再次MI、卒中和支架內血栓形成P=0.92MehranR,TCT20081年心源性死亡和非心源性死亡NumberatriskBivalirudinaloneHeparin+GPIIb/IIIa1800170516841669152018021678166316461486CardiacNonCardiac死亡率(%)時間（月）3.8%2.1%1.3%1.1%P=0.0052.9%P=0.03Δ=1.7%Bivalirudinalone(n=1800)Heparin+GPIIb/IIIa(n=1802)MehranR,TCT2008NumberatriskBivalirudinaloneHeparin+GPIIb/IIIa1800170516841669152018021678166316461486死亡率(%)時間（月）4.8%3.4%P=0.0293.1%2.1%Δ=1.0%P=0.049Δ=1.4%1年全因死亡Bivalirudinalone(n=1800)Heparin+GPIIb/IIIa(n=1802)MehranR,TCT2008NumberatriskBivalirudinaloneHeparin+GPIIb/IIIa1800162116011586144818021544153215151368主要出血發生率(%)時間（月）9.2%5.8%P<0.00011年隨訪主要出血事件(non-CABG)Bivalirudinalone(n=1800)Heparin+GPIIb/IIIa(n=1802)MehranR,TCT2008MehranR,TCT2008NumberatriskBivalirudinaloneHeparin+GPIIb/IIIa1611152515041486135615911495147514571315支架內血栓形成率(%)時間（月）3.5%3.2%P=0.592.7%2.2%Δ=0.5%P=0.31Δ=0.3%1年隨訪支架內血栓形成Bivalirudinalone(n=1611)Heparin+GPIIb/IIIa(n=1591)MehranR,TCT200830天MehranR,TCT2008結論STEMI經直接PCI治療,應用比伐盧定與普通肝素+GPIIb/IIIa

受體拮抗劑相比比伐盧定降低1年復合臨床不良事件率（16%）比伐盧定降低1年出血事件（39%）

600mg氯吡格雷較300mg明顯降低30天的MACE和血栓發生率ST↑AMI抗血小板治療進展TIMI28

:

ASA+Clopid

vs.

單用ASA

(2005ACC)

可使AMI患者1周內動脈閉塞、再發AMI和死亡危險性下降36%;可使一個月內MACE（死亡、再發AMI、緊急血管重建）下降20%目前推薦聯用ASA+Clopid.15-30天ACOS注冊研究

ASA+Clopid

vs.

單用ASA出院后口服1年隨訪一共入選5886個病人，ASA+Clopid：3795人；ASA：2091人。未進行再灌注治療：1445人；進行再灌注治療：4441人（溶栓1734人；直接PCI2707人）與單用ASA比，ASA+Clopid明顯減少溶栓組（OR：0.53,95%CI0.32–0.87），直接PCI組（OR0.38,95%CI0.23–0.62）和總體患者（OR:0.48,95%Cl:0.38-0.61)出院后1年的死亡率結論：在進行早期再灌注的ST段抬高心肌梗死患者ASA+Clopid治療能減少1年的死亡率(EuropeanHeartJournal(2006)27,2661–2666)TRITON-TIMI-38直接PCI或近期MI患者應用普拉格雷是否優于氯吡格雷？AllACS/PCIpatientsN=13608UA/NSTEMI

patientsN=10074STEMI

patientsN=3534PrimaryPCIN=2438(69%)SecondaryPCIN=1094(31%)*ClopidogrelN=1235PrasugrelN=1203ClopidogrelN=530PrasugrelN=564Montalescotetal. TCT2008TRITON-TIMI38STEMI篩選STEMI發病≤12小時術前氯吡格雷300mg，隨后75mg/d，普拉格雷60mg，隨后10mg/d，均服用一年30天有效性終點Montalescotetal.ESC2008*ARCdef/probable0246810全因死亡心梗UTVR支架血栓*心血管死亡/心梗心血管死亡/心梗/UTVR心血管死亡/心梗/卒中Proportionofpopulation(%)p=0.04p=0.01p=0.13p=0.008p=0.004p=0.02p=0.002ClopidogrelPrasugrelMontalescotetal.ESC200830天主要終點

(心血管死亡,MI,緊急靶血管重建）HR=0.75(0.59–0.96)NNT=485102501520301050時間（天）Proportionofpatients(%)p=0.02RRR=25%8.86.7ClopidogrelPrasugrelAge-adjustedHR=0.77(0.60-0.97)Montalescotetal.ESC200815個月有效性終點ClopidogrelPrasugrel02468101214p=0.11p=0.02p=0.09p=0.02p=0.007p=0.03p=0.02Proportionofpopulation(%)AllDeathMIUTVRStentThrombosis*CVDeath/

MICVDeath/MI/UTVRCVDeath/MI/Stroke*ARCdef/probable(心源性死亡,

心肌梗死和卒中）Montalescotetal.TCT2008時間(天)510150050100150200250300350400450Proportionofpatients(%)9.56.512.410.0HR=0.79(0.65–0.97)NNT=42p=0.02RRR=21%p=0.002RRR=32%ClopidogrelPrasugrelAge-adjustedHR=0.81(0.66-0.99)時間(天)510150050100150200250300350400450Proportionofpatients(%)9.56.512.410.0時間(天)510150050100150200250300350400450Proportionofpatients(%)9.56.512.410.0時間(天)510150050100150200250300350400450Proportionofpatients(%)9.56.512.410.0時間(天)510150050100150200250300350400450Proportionofpatients(%)9.56.512.410.0時間(天)510150050100150200250300350400450Proportionofpatients(%)9.56.512.410.0510150050100150200250300350400450Proportionofpatients(%)9.56.512.410.015個月隨訪主要終點Montalescotetal.ESC2008ARC

定義肯定性/很可能性支架內血栓形成HR=0.58(0.36–0.93)NNT=83p=0.02RRR=42%

01002003004000123Proportionofpatients(%)時間(天)2.41.22.81.6p=0.008RRR=51%ClopidogrelPrasugrelAge-adjustedHR=0.59(0.37-0.96)主要出血事件（非橋血管）Montalescotetal.ESC20080.51.02.02.51.52.12.4HR=1.11(0.70–1.77)NNH=333Proportionofpatients(%)時間(天)p=0.6501002003004000ClopidogrelPrasugrelAge-adjustedHR=1.19(0.75-1.89)15個月隨訪出血事件Montalescotetal.ESC2008Majornon-CABGLifethreateningIntra-cranialhaemorrhageMinornon-CABGMajororminornon-CABGMajororminorCABG/non-CABGProportionofpopulation(%)2.11.10.32.74.74.82.41.30.22.85.15.901234567ClopidogrelPrasugrelp=NSp=NSp=NSp=NSp=NSp=NS15個月臨床凈獲益Montalescotetal.ESC2008p=0.02NNT=42Death/non-fatalMI/non-fatalstrokeormajornon-CABGbleedingDeath/MI/stroke/majorbleeding(CABGandnon-CABG)p=0.04NNT=45ClopidogrelPrasugrelProportionofpopulation(%)STEMI患者行PCI治療MontalescotetalESC2008普拉格雷在預防缺血事件上優于標準劑量的氯吡格雷應用普拉格雷與應用氯吡格雷患者比較，沒有更多的出血事件以下情況下也是如此：直接PCI

SecondaryPCIMajorbleeding

Minorbleeding對于行PCI的STEMI患者，應用普拉格雷較氯吡格雷可能有更好的效果結論非ST段抬高ACS

抗血小板治療規范化

(依據指南)

NSTEACS

（非PCI治療患者）ASA+Clopid.:

聯用9-12月（IA,≤75y）(CURE)GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑:

高危ACS急性期可聯用（Ⅱa）PCI治療的患者

ASA+Clopid.(IA,CREDO)ASA300mg/d1月,以后75-300mg/dClopid.首劑300-600mg,以后75mg/d12月聯合抗血小板治療問題阿司匹林+氯吡格雷（IA）阿司匹林+西洛他唑(可長期聯用)氯吡格雷+西洛他唑(至少1月,長期無證據)糖蛋白IIb/IIIa受體抑制劑的應用建議（1）中高危患者，尤其是有肌鈣蛋白升高、ST段壓低、或糖尿病者，建議在使用口服抗血小板藥物的基礎上，加用依替巴肽或替羅非班作為早期初始治療（IIa-A）應該根據缺血和出血的風險來選擇抗血小板藥物和抗凝藥物的聯合應用（I-B）在冠狀動脈造影前接受依替巴肽或替羅非班初始治療的患者，PCI術中和術后應該維持使用原來的藥物（IIa-B）糖蛋白IIb/IIIa受體抑制劑的應用建議（2）

對于未預先使用GPIIb/IIIa受體抑制劑而計劃行PCI的高危患者，建議在血管造影后立即使用阿昔單抗（I-A）.這種情況下依替巴肽和替羅非班的使用效果尚未確定(IIa-B)

糖蛋白GPIIb/IIIa受體抑制劑必須與1種抗凝藥物聯合應用(I-A)糖蛋白IIb/IIIa受體抑制劑的應用建議（2）比伐盧定可以作為糖蛋白GPIIb/IIIa受體抑制劑＋UFH/LMWH的替代藥物（IIa-B）當病變解剖已確定且計劃24小時內行PCI時，應用的糖蛋白GPIIb/IIIa受體抑制劑中，阿昔單抗最為安全（IIa-B）抗凝治療規范化目前在非ST抬高ACS中可用LMWH替代UFH（ESSENCETIMI11BFRAXI）應用LMWH一定要注意按公斤體重計算Montalescot

最近報道803例ACS給予依諾肝素1mg/kg/次，Q12h，93%抗Xa活性>0.5IU/ml,7%抗Xa活性<0.5Iu/ml，30天的死亡率后者是前者的3倍不同ＬＭＷＨ臨床應用

Enoxaparine(依諾肝素)1mg=100IU(抗Xa活性)1mg/kg/次Q12h

Fragmin(達肝素鈉)

0.2ml=5000IU0.3ml=7500IU

Fraxiparine(那屈肝素)0.1ml=100IU(抗Xa活性)0.1ml/kg/次Q12h建議LMWH的應用劑量應統一到抗Xa活性方面即：100IU/kg/次Q12h介入治療中應用LMWH替代UFH

2006ACC/AHA網上指南

ACS患者入院后即給予依諾肝素皮下注射治療2次以上者（1mg/kg，Q12h），介入治療時（在最后1次皮下注射的8h內）可不用給予UFH。（IIa，證據水平B)冠心病PCI應用依諾肝素替代UFH的隨機對照研究LMWH(n＝484）UFH(n=482)P值CAG257(53.1)254(52.7)0.90PCI227(46.9)228(47.3)0.90股A途徑261(53.9)174(56.8)0.36股A血腫8(3.1)20(7.3)0.03In-hos.MACE1(1.4)0(0)30dMACE0(0)1(0.4)ChenJLetal.CMJ2006:119(5):355-359

ACC亮點

ACUITYTrial（中、高危非ST↑ACS患者）UFH/enox+GPⅡb/Ⅲa抑制劑Bivalirudin+GPⅡb/Ⅲa抑制劑Bivalirudin+provisionalGPⅡb/Ⅲa抑制劑P值死亡＋心梗＋血管重建＋主要出血11.711.810.10.93，0.015死亡＋心梗＋血管重建7.37.77.80.39，0.32主要出血5.75.33.00.38，<0.000120,000例患有非ST段抬高的急性冠狀動脈綜合征患者2/3：年齡大于60歲，STΔ，心肌標志物陽性磺達肝癸鈉組2.5mgOD米開朗基羅:

OASIS-5阿司匹林，氯吡格雷，靜脈注射GPIIb/IIIa隨機分組依諾肝素組1mg/kgBID主要終點: 療效：9天時死亡、心梗、難治性缺血

安全性：嚴重出血

危險收益：死亡、心梗、難治性缺血、嚴重出血次要終點：30天及180天時上述各項指標（特別是死亡）

預期：首先檢驗非劣效性，然后檢驗其優效性結果研究治療以及開放肝素治療時間至少接受一次藥物治療的患者百分比（%）99.2%治療天數依諾肝素磺達肝癸鈉

5.2（2.3）

5.4（2.4）*PCI的部分平均值（SD）第30天時的療效終點依諾肝素磺達肝癸鈉死亡/心梗/難治性缺血8.8%8.1%死亡/心梗6.9%6.2%死亡3.5%2.9%心梗4.2%3.9%難治性缺血2.3%2.2%卒中死亡/心梗/卒中P=0.022P=0.0770.811.2P=0.0316個月時的療效結果0.811.2依諾肝素磺達肝癸鈉死亡/心梗/難治性缺血13.1%12.1%死亡/心梗11.2%10.3%死亡6.3%5.6%心梗6.3%6.0%卒中1.6%1.3%死亡/心梗/卒中12.3%11.1%P=0.055P=0.036P