長期應用降脂藥物應遵循的根本原那么

長春市中心醫院心內一科鄭曉群提綱長期應用他汀的意義長期應用他汀的原那么長期應用他汀的平安性長期應用他汀的意義

從第一個十年從第三個十年從第四個十年生長主要由于脂質的蓄積引起平滑肌&膠原血栓形成StaryHCetal.Circulation.1995;92:1355-1374.泡沫細胞脂質條紋中膜病變動脈粥樣化纖維斑塊復雜病變/破裂動脈粥樣硬化的演變Atherothrombosis動脈硬化血栓形成

MI腦卒中外周動脈疾病:間歇跛行疼痛壞疽壞死Head—Heart—Foot卒中MI間歇跛行

LDL-C和HDL-C與冠心病LDL-C每下降1%

冠心病危險就降低1%

HDL-C

每升高1%

冠心病危險就降低3%斑塊消退斑塊穩定

(緩解病癥)(減少事件)22.615.9/13.27.92.8安慰劑組心肌梗死率/100/5年WOS:NEJM1995;333:1301-1307CARE:NEJM1996;335:1001-1009LIPID:NEJM1998;339:1349-13574S:Lancet1994;344:1383-1389TexCAPS:JAMA1998;279:1615-1622他汀類重要臨床試驗CAREn=4,159TC5.4mmol/lLIPIDn=9,014TC5.6mmol/lWOSn=6,595TC7.0mmol/l4Sn=4,444TC6.8mmol/l冠心病+膽固醇高冠心病+膽固醇不高無冠心病膽固醇高TexCAPSn=6,605TC5.7mmol/l無冠心病膽固醇不高他汀治療的基石性地位LDL-C降幅達25%-35%總死亡率↓30%主要冠脈事件↓35%總死亡率↓22%主要冠脈事件↓31%主要冠脈事件↓25%心血管死亡↓24%主要冠脈事件↓37%總死亡率↓23%主要冠脈事件↓29%二級預防一級預防Detection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults(AdultTreatmentPanelIII)長期應用他汀的根本原那么應用他汀的時程？問題一(HMG-CoA)HMG-CoA復原酶〔合成限速酶〕膽固醇的內源性合成---持續不斷的過程乙酰輔酶A3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A甲羥戊酸角鯊烯膽固醇36%ASCOT-LLA

主要終點：致死性冠心病和非致死性心肌梗死HR=0.64(0.50-0.83)阿托伐他汀10mg 事件數目 100撫慰劑 事件數目 154p=0.0005SeverPS,Dahl?fB,PoulterN,WedelH,etal,fortheASCOTInvestigators.Lancet.2003;361:1149-58ASCOT-BPLAASCOT-LLA3.3年5.5年原安慰劑組全部改為阿托伐他汀10mg/日原撫慰劑組在3.3-5.5年接受阿托伐他汀10mg/日治療EurHeartJ.2021;29(4):499-508.TheAnglo-ScandinavianCardiacOutcomesTriallipidloweringarm:extendedobservations2yearsaftertrialclosure.相對危險P值致死CHD和非致死MI前3.3年總5.5年0.64(0.50-0.83)0.64(0.53-0.78)0.00050.0001總心血管事件及操作前3.3年總5.5年0.79(0.69-0.90)0.81(0.73-0.90)0.00050.0001卒中前3.3年總5.5年0.73(0.76-0.96)0.78(0.64-0.96)

0.02360.017TheAnglo-ScandinavianCardiacOutcomesTriallipidloweringarm:extendedobservations2yearsaftertrialclosure.EurHeartJ.2021;29(4):499-508.所有原因死亡辛伐他汀累積事件發生率(%)冠脈死亡冠脈死亡心血管死亡撫慰劑0510152025相對危險：0.85(95%CI:0.74-0.97)P=0.0160.76(0.64-0.90)P=0.0020.83(0.71-0.98)P=0.0232468101202468101224681012隨訪時間(年〕隨訪時間(年〕隨訪時間(年〕StrandbergTE,etal.Lancet.2004,3;364(9436):771-7兩組的差異與吸煙、年齡、性別、基線時診斷無關〔心肌梗死、高血壓、PCI/CABG、糖尿病、間歇性跛行〕等無關，但是與血脂水平有關Mortalityandincidenceofcancerduring10-yearfollow-upoftheScandinavianSimvastatinSurvivalStudy(4S)他汀治療時間和劑量與獲益程度FernieJ.A.etal.EuropeanHeartJournal2006;Deconline真實高危患者使用人群〔N＝12762〕：缺血性心臟病、腦血管事件、周圍血管疾病、PCI、糖尿病主要終點：因AMI住院、死亡或終止研究0.51.01.5比值比〔95%CI〕有利于長期治療有利于短期治療未堅持治療治療18個月治療2年治療時間更長，獲益更多0.51.01.5比值比〔95%CI〕有利于高劑量未堅持治療等效劑量≤3等效劑量4/≥5治療劑量更大，獲益更多有利于低劑量注：等效劑量每增加1,起效劑量加倍。普伐他汀、氟伐他汀和辛伐他汀的最大等效劑量分別為6、5、6。而阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的最大等效劑量均為7。試驗時間LDL-C降低(mmol/)0.5(0.2-0.7)1.0(0.8-1.4)≥1.5P值第1-2年619330.015第3-5年193150<0.001第6年后2130520.02658項他汀臨床試驗〔治療者76359；撫慰者71962〕LawMR.BMJ,2003;326:1423LDL-C降低幅度與心臟事件減少〔%〕

Quantifyingeffectofstatinsonlowdensitylipoproteincholesterol,ischaemicheartdisease,andstroke:systematicreviewandmeta-analysis2007－WHO心血管病預防指南

他汀治療應該長期堅持，可能是終生長期或終身應用他汀！原那么一長期持續或間斷治療？問題二他汀類：“6%〞原那么10204080LDL的下降(%)mg他汀-10-20-30+10mg-6%+20mg-6%+40mg-6%-40-500NationalRegistryofMyocardialInfarction4

Investigators(n=300823ptsAMI)FonarowGC,etal.AmJCardiol2005,96:611-6他汀治療情況住院死亡風險持續組(n=17118)5.3%早期治療組(n=21978)4.0%未治療組(n=126128)15.4%治療中斷組(n=9411)16.5%Effectofstatinwithinthefirst24hoursofadmissionforacuteMyocardialinfarctiononearlymorbidityandmortality.WithdrawalofStatinsIncreasesEventRatesinPatientsWithAcuteCoronarySyndromesHeeschenC,etal.Circulation.2002;105:1446-1452.

英國THIN換藥研究

從阿托伐他汀換為辛伐他汀對預后有何影響？FromESC2007Sep.5入選患者(N=11520)英國健康促進網絡數據庫，回憶性分析(TheHealthImprovementNetwork,THIN)阿托伐他汀≥6個月辛伐他汀(N=2511)阿托伐他汀(N=9009)主要終點：死亡或首次發生主要心血管事件〔心梗、卒中和血管重建〕的時間換藥組或對照組根據以下情況配對：性別、心肌梗死史、糖尿病、最后服用他汀的時間和全科醫生治療中心。以下統計學調整用于處理其他不均衡：年齡、性別、既往累積的他汀服用量、最后服用他汀的時間、糖尿病、心肌梗死史和基線膽固醇水平。平均隨訪1.2年

從阿托伐他汀換為辛伐他汀，

死亡和主要心血管事件風險顯著增加30% * CV事件=心梗、卒中或冠脈重建 ** 根據年齡、基線膽固醇水平、既往他汀治療史和配對變量〔性別、心梗、糖尿病和最后服用他汀的時間〕調整數據FromESC2007Sep.5死亡或心血管事件*(%)入組后年數阿托伐他汀組換藥組30%(調整HR**=1.30,95%CI:1.02-1.64;P=0.03)

從阿托伐他汀換為辛伐他汀，

中斷治療率是一直服用阿托伐他汀的2倍 * 根據年齡、基線膽固醇水平、既往他汀治療史和配對變量〔性別、心梗、糖尿病和最后服用他汀的時間)調整數據阿托伐他汀組中斷治療率(90天)(%)入組后平均月數30252015105003691215182124換藥組(調整HR*=2.15(1.96,2.36),p<0.001)FromESC2007Sep.5長期持續治療!原那么二LDL-C降低的程度？問題三

OptimalLow-DensityLipoproteinIs50to70mg/dl

LowerIsBetterandPhysiologicallyNormal

JAmCollCardiol2004;43:2142–6.

OptimalLow-DensityLipoproteinIs50to70mg/dl

LowerIsBetterandPhysiologicallyNormalJAmCollCardiol2004;43:2142–6.LDL-C<60mg/dL的患者，他汀治療可改善生存率LDL-C<60mg/dl(n=6,107)，其中CHD〔43%〕、DM〔47%)平均隨訪時間：2.0±1.4年Circulation.2007;116:613-618.1.9.8.7存活比例050010001500他汀非他汀P=0.001時間〔天〕29%未調整因素：HR:0.81,95%CI,0.68to0.9635%因素調整后：HR:0.65;95%CI,0.53to0.80與未使用他汀組相比，他汀治療在未調整因素時，使死亡率顯著降低29%，調整因素后，死亡率顯著降低35%。StatinUseinPatientsWithExtremelyLowLow-DensityLipoproteinLevelsIsAssociatedWithImprovedSurvivalCirculation.2007;116:613-618.即使LDL-C<40mg/dL的患者，應用他汀也可改善生存率基線LDL-C〔mg/dL〕121086<4040-4950-59P=0.24P=0.08420年死亡率(%)非他汀他汀P=0.03因素調整后，HR,0.51;95%CI,0.33to0.79他汀治療使死亡率降低49%，且LDL-C<40mg/dL的患者組在所有三組中獲益最多。StatinUseinPatientsWithExtremelyLowLow-DensityLipoproteinLevelsIsAssociatedWithImprovedSurvivalANewWaveofEvidencefromClinicalTrials：

強化達標－－獲益更多StephenD.etal.CurrentOpinioninLipidology2006;17:626–630死亡/MI/UA/血管重建/卒中CV死亡/MI/卒中/ACS死亡/MI/心臟驟停主要心血管事件主要終點↓16%〔P=0.005)2.095vs.62普伐他汀40mgvs.阿托伐他汀80mgACS4162PROVE-IT↓11%〔P=0.14)2.081vs.66辛伐他汀撫慰劑20mgvs.40/80mgACS4497AtoZ↓11%〔P=0.07〕4.8104VS.81辛伐他汀20mgvs.阿托伐他汀80mgMI8888IDEAL↓22％〔P<0.001)4.9101vs.77阿托伐他汀10mgvs.80mgMI或心絞痛和血管重建，LDL-C130-250mg/dl10001TNT結果平均隨訪時間〔年〕治療后LDL-C水平〔mg/dl)治療人群特點入選人數試驗AmJCardiol.2021;105:283–287TNT:CV事件再發分析缺血性心血管病綜合危險的血脂異常分層高危高危冠心病及其等危癥高危中危高血壓且其他危險因素≥1中危低危高血壓或其他危險因素≥3低危低危無高血壓且其他危險因素＜3TC≥6.19mmol/L(240mg/dl〕或LDL-C≥4.14mmol/L(160mg/dl〕〔200-239mg/dl〕或〔130-159mg/dl〕危險分層其他危險因素：年齡〔男45歲，女55歲〕、吸煙、低HDL-C、肥胖和早發缺血性心血管病家族史危險分層與目標值確實立危險分層LDL-C靶目標值LDL-C靶目標幅度極高危＜80mg/dL>40%(2.07mmol/L)高危＜

100mg/dL30-40%(2.6mmol/L)中高危＜

130mg/dL30-40%(3.4mmol/L)可選100mg/dL(2.6mmol/L)達標！低一些，結果更好！原那么三應用何種他汀及劑量？問題四標準劑量他汀〔降低LDL>30%所需劑量〕

在164個臨床試驗中他汀類藥物降脂療效比照他汀每日劑量(mg)510204080阿托伐他汀1.51,31%1.79,37%2.07,43%2.36,49%2.64,55%氟伐他汀0.46,10%0.74,15%1.02,21%1.30,27%1.58,33%洛伐他汀--1.02,21%1.40,29%1.77,37%2.15,45%普伐他汀0.73,15%0.95,20%1.17,24%1.38,29%1.60,33%辛伐他汀1.08,23%1.31,27%1.54,32%1.78,37%2.01,42%降LDL-C超過30％〔標準劑量〕的他汀及其劑量藥物治療組24，000人撫慰劑組14，000人LawMR.BMJ,2003;326:1423ComparisonofCardiovascularEventRatesinPatients

WithoutCardiovascularDiseaseinWhomAtorvastatinorSimvastatin

WasNewlyInitiatedMayoClinProc.2021;83(12):1316-1325使用適宜劑量的強效他汀!原那么四他汀長期治療的平安性他汀平安性的困惑肝臟功能的影響?腎臟功能的影響?肌肉系統的影響?神經系統的影響?腫瘤危險的影響?糖尿病危險的影響？長期應用他汀遵循的原那么應用他汀！長期持續應用！達標強化！強效他汀！動脈粥樣硬化的持續性!!!謝謝！E1I7%T*8+-(MqmlY6r&WVyrlemF5v#O2kmYO4G&OtOKIrBUXubfCXYIebP58+B7mn7a44E5sZqE85Kz-rxOK#tVB!rL6fGiWGfTaTx2vWzQRMQ&yfu!qLCvrleP&bREVj9wln7QWS2cyQsY%(F8!V18itkH2w85ufyGRQ4gw$n&XFC!h%DCF57Np3epibKN%SqsMq534KpU-Z0(WOO3Z#y5SgufdoVabkyT0G%h8WLo6K+IOH+Fl4okT$)M9FYEGztAW$uJ7V4vMhzIJ0)H4yC2x7jcn)kX9#MSAv0(HBTN&U)8nFE4Zc%B-J(a4ha*&$4Kd46#MGkBmsluYKKH!+%-TO0KSTtwOT7(ixczijiUII1DdfzBKUvictjPHcvFBMhCbBlj&6o!(VVjmu+T8)R8-7Vsp%FX4OiiB(CI2U-H*pE+)PatDzOc$*3l&VIFRtV)#Z+4ZC8hg0YSbIgm*!JxU*hIxx(g7wTIfeOErSvH*TrTv)iY#7+H#rtgaK+uQfzqbO+$HM8y$w$5s8(5ibpA*3+HmP+atuSHZAMMMB%hI2GZ74!LzrgFqz&aDOxQar7i8yfe(PG*)9!pPBgmtG2di335x9+(UrOXO6aYRY(T70pYIJisif3MS4dLKYKH4QkEWO6Vv8m8JtWmi!t2*jhluBH#6VzFHYe805v2iJwBF*(S)(JkQThjEy4R&o$K(RJmHOFmL9es$e42sx0bEdSoaTKLCnSh2W(e#EhpFxZ3kLJ1P1ipuw!ieH1IMZwEFMEoPzk9sEThfSQHgV7(2-m*SDwQSf1f4+IBanVqZf7N0vY+c!&3MNYCtij$s4xZXH%UYpw#5ZPf+DetcN*6Em11bPwAczvSopjzya2e258n%$AFS%zH$nNpocc%X0N&QBqnHk&osvmOmhVifFe03)I8LK%I3dGwx4m0EClLObL0(0NL+F*j3*k6uQ)pw&4Aqh197MHJylX6qiFFYAAGwNpPHYITLN$FL3YB*4Q)o05r(crpNeQNT5Sq-MPve6U)u(z(1Ezk)cAY5SZr+0(Jw40Y!D-z%)MJ6J5)OP*!GfZDmS)fRQZI%qn4*G6eF+)6P$hYD+i1-gO3Q#z0cWFQJyYe%iaoMKH(agGwhhjzt+d5+8)q5UbRWpZSE3E&6-a-%Pblb9plnbDpP&gA(9vlqF+xn4+8)uAdJQ1O+NRYwnMk&nReU%Vm9Ywes6z+YpN9()ui0$DB1riKJCAm*2raE$-zc73CEvdBK#ei(V&WFa8Lg-BBT-Jm&uUN4P%Zcf1lWP)jDrv1A#g0PwbMx2&fBaXhf53Ybrj#D4D0rz7BEUzR4PxAgZDPd1GcJbvcGgcwwI45mr8I!V+H(+0M0-3wE-C!v#mfUnZNVJyc4%Fp+%2jFu$Y2G8kBxK9tkA0TXhbTjIzr3BE1GF)9koeQtDR$lnkBBd74CF&K-xZv#%fm+$YYg&q%BYsEo0+GWEAZw6WD9gkAiuwQ#alsDutSY*R46u!aLYUG8(wdpASx&8dmiXU+e-$d5syHNsxi!-f-fdVpUeXRYgZ(4o8JpQ*VDMU()NQJr)d4sIQo$qW0qhKNk1ARHg4b8D&KBMaF3WcjOKsEKl7$xNvUVPbMZhSAyBq7jM2JIp0-VrRb(YIbgCz)V*kCFU)USLR-fpeYiqc*5Q5S)a5LY0*a3Mcvn8+wDn)k(xIg!gbZ8yB2h7hRpEF4EXqLg4-H78vSd(NNDAnGri3dPaf7gywGbllBX&p79y(GCz6K(yK)X)slv&TnoqIm5wou9JwqjGWXmlk9q1HYz%Wi+-K&n2BuwOF0cLD#DBST%HEsdiEEOKR(sc22chjas*n$njIdirzrvbx&Ewp9HA5hvqJ17(QCDWJ$ATaZX43uH3TfchdL2%zirfaH*$Pn!Z6-BZn9N0zBtoCZIQWhkpBLz