多器官功能不全綜合癥(Multipleorgandysfunctionsyndrome,MODS)熊麗霞博士副教授南昌大學醫學院病理生理學教研室1可編輯課件PPT講授內容概述發病形式與分類發病機制系統器官衰竭與機能代謝變化防治原則2可編輯課件PPT

女，36歲，因燒傷入院，燒傷面積達85%（III度占60%），并有嚴重呼吸道燒傷。入院時表情淡漠，呼吸困難，血壓75/55mmHg。入院后，經氣管切開、給氧、補液及其他處理，病情好轉。入院第28天發生創面感染（綠膿桿菌），血壓降至70/50mmHg，出現少尿甚至無尿，雖經積極救治，病情仍無好轉，直至死亡。

臨床病例3可編輯課件PPT一、概念嚴重創傷、燒傷、休克、大手術、感染等過程中，同時或相繼出現2個以上器官或系統損害以至衰竭，稱為多器官功能不全綜合癥（MODS）。多在休克復蘇后發生病情由輕到重的全過程發病前器官功能健全治愈后功能可完全恢復4可編輯課件PPT二、發病概況特征：急、快、重、高死亡率：30%～100%，平均70%目前，MODS是臨床急診、危重病、外科、創傷等死亡的重要原因。5可編輯課件PPT三、歷史概況1975Baue多發、進行性或序貫性系統或器官衰竭

年代作者命名

1973Tilney等序貫性系統衰竭1976Eiseman等多器官衰竭（MOF）1976Border等多系統器官衰竭（MSOF）

1986Schieppati等多器官系統不全綜合征

1988Demling等創傷后多系統器官衰竭

1991ACCP/SCCM多器官功能不全綜合征（MODS）

1995全國危重病學術會議多器官功能失常綜合征

6可編輯課件PPTMODS是當今醫學研究重大課題，為什么？553例MODS衰竭器官的數目與死亡率的關系衰竭器官數目急癥外科脾創傷擬桿菌屬膿毒癥腹內膿腫2個60%41%67%63%

3個85%59%80%79%4個100%100%100%100%7可編輯課件PPT相關術語在1991年美國胸科醫生學會ACCP/危重病急救醫學學會SCCM討論會上，對以下術語作規定：

感染（Infection）機體的正常無菌組織遭受病原微生物入侵，但不伴有全身性炎癥反應。菌血癥（Bacteremia）

血中有活菌存在，以血培養陽性為依據。8可編輯課件PPT全身性炎癥反應綜合征（SIRS）機體對致炎刺激物（感染或非感染的）產生的生理性的全身性炎癥反應

Need2ormore:Temp>380C(100.40F)or<360C(96.80F)Heartrate>90bpmRespiratoryrate>20/minorPaCO2<32mmHgWBC>12,000cells/mm3,<4,000cells/mm39可編輯課件PPT敗血癥（Sepsis）病原微生物侵入機體引起的全身性炎癥反應，同時有血培養陽性。SIRS+infection嚴重敗血癥（Severesepsis）Sepsis+hypotension,hypoperfusionororgandysfunction10可編輯課件PPT敗血癥休克（Sepsisshock）Sepsis+hypotension,despitefluids+clinicalsignsofhypoperfusion~40%ofsepsis低血壓（Hypotension）sBP<90mmHgorreductionofBP

>/=40mmHgfrombaseline11可編輯課件PPTMODS原發性MODS:由原始病因直接作用的結果，多個臟器直接受損傷構成。繼發性MODS:不是由原始病因直接引起，而是過度的SIRS引起遠隔器官功能不全。MostcommonmanifestationsofsevereMODS:ARDS,acuterenalfailure,DIC12可編輯課件PPTsepsisSIRSInfectionTrauma,etcMODSDeath13可編輯課件PPT講授內容概述發病形式與分類發病機制系統器官衰竭與機能代謝變化防治原則14可編輯課件PPTMODS的高危因素多發傷大手術多處骨折體內大量壞死組織大面積燒傷低血量性休克延遲復蘇全身性感染急性胰腺炎長時間低血壓多次輸血15可編輯課件PPT一、病因主要有感染性因素和非感染性因素。1、感染性因素嚴重感染和敗血癥。占70%腹腔感染：30%～50%，死亡率80%大腸桿菌、綠膿桿菌肺部感染：老年人，原發灶50%在肺部敗血癥：非菌血癥性臨床敗血癥：某些MODS病人找不到感染灶或血細菌培養陰性，有些MODS出現在感染病原菌消滅以后16可編輯課件PPT2、非感染性因素嚴重創傷：多發傷、多處骨折、多器官傷等有或無感染均可發生，損傷、壞死組織→炎癥介質→全身炎癥反應綜合癥（SIRS）大面積燒傷：大手術：50%嚴重休克：出血性、低血容量性，80%出血壞死性胰腺炎復合因素17可編輯課件PPT發病形式與分類1.單相速發型（原發性）：明確的損傷直接引起。創傷、休克MODS迅速2.雙相遲發型（繼發性）：

并非損傷直接引起，主要是機體異常反應的結果。創傷、休克緩解期SIRSCARSMODS原發性繼發性

MODS原發損傷應激反應SIRSCARSMOF死亡康復二、分型18可編輯課件PPTMODS兩次打擊學說第一次打擊（感染或非感染病因）嚴重SIRSSIRSMODS二次打擊康復MODS康復MOF19可編輯課件PPT講授內容概述發病形式與分類發病機制系統器官衰竭與機能代謝變化防治原則20可編輯課件PPT炎癥反應學說：炎性介質；動物注射炎性介質可復制SIRS/MODS；注射拮抗劑可減輕/防止自由基學說：缺血再灌注損傷與自由基生成有關腸粘膜屏障：缺血缺氧腸屏障功能損害細菌/毒素移位SepsisMODSMODS發病機制的假說21可編輯課件PPTCARS/MARS依據作用力與反作用力推理---有炎癥必有抗炎CARS（compensatoryAntiinplammatoryResponseSyndrome）(代償性抗炎反應綜合癥)IL-4,IL-10為物質基礎MARS代表SIRS及CARS并存22可編輯課件PPTMODS時器官損傷（衰竭）特點：受損器官勿需直接損傷；原始病因作用到遠隔器官衰竭需要數天或數周；部分病人血中細菌培養陰性；部分病人找不到原發感染灶；抗感染治療并未明顯提高存活率。23可編輯課件PPTMODS的發生機制器官血流量減少和再灌注損傷全身性炎癥反應失控腸屏障功能損傷及腸道細菌移位細胞代謝障礙與細胞凋亡感染創傷休克24可編輯課件PPT一、器官血流量減少和再灌注損傷創傷、失血、休克器官血流減少組織缺血缺氧器官組織損傷復蘇血液再灌注氧自由基炎癥介質25可編輯課件PPT2626可編輯課件PPT二、全身性炎癥反應失控（一）、全身炎癥反應綜合癥（systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS)

因感染或非感染因素作用于機體而引起的一種機體失控的、自我放大的和自我破壞的全身性炎癥反應臨床綜合癥。表現為：播散性炎細胞活化、炎癥介質泛濫到血漿并在遠隔部位引起全身性炎癥反應。

27可編輯課件PPTSIRS的病因感染性因素非感染性因素細菌其他真菌寄生蟲病毒其他胰腺炎外傷燒傷感染敗血癥SIRS28可編輯課件PPT感染、創傷、休克內毒素、激活補體中性、單核、巨噬C激活炎癥介質大量釋放器官組織細胞廣泛損傷29可編輯課件PPTSIRS過程中炎癥介質的釋放中性粒細胞-內皮細胞相互作用單核巨噬細胞系統激活30可編輯課件PPT炎癥細胞過度活化及炎癥介質泛濫入血

1.炎癥細胞激活(activationofinflammatorycells)中性粒細胞、單核-巨噬細胞、血小板、內皮細胞細胞變形、脫顆粒分泌炎癥介質表達粘附分子炎癥細胞激活31可編輯課件PPT中性粒細胞-內皮細胞相互作用中性粒細胞沿血管壁滾動中性粒細胞牢固粘附于血管內皮中性粒細胞經內皮游出血管壁到達組織間隙32可編輯課件PPT33可編輯課件PPT炎癥細胞的激活和釋放34可編輯課件PPT促進粘附分子發揮作用的生物因素細胞因子（TNF、IL-1、IL-8、GM-CSF）花生四烯酸代謝產物PAFC5aLPS凝血酶35可編輯課件PPT2.炎癥介質泛濫

來源于細胞和血漿

通過受體介導發揮作用

可使靶細胞產生第二級炎癥介質

一種介質可作用于一種或多種靶細胞

有潛在的致損傷能力炎癥介質的特點:在炎癥過程中由細胞釋放或由體液中產生的、參與或引起炎癥反應的化學物質稱為炎癥介質(inflammatorymediators)。36可編輯課件PPT中性粒細胞產生的介質

氧自由基溶酶體酶花生四烯酸代謝產物（LTS、PGS等）作用

內皮細胞損害血管壁通透性增加微血栓形成37可編輯課件PPT單核巨噬細胞產生的介質

趨化物質

IL-1TNF38可編輯課件PPT炎癥介質的種類細胞源性血漿源性細胞因子補體脂類炎癥介質緩激肽粘附分子纖維蛋白原降解產物氧自由基與NO39可編輯課件PPT(1)細胞因子泛濫

細胞因子(cytokine)是多種細胞所分泌的能調節細胞生長分化、調節免疫功能、參與炎癥發生和創傷愈合等小分子多肽的統稱。

細胞因子都是蛋白質

主要由免疫細胞分泌

通過靶細胞上的高親和性受體作用40可編輯課件PPT細胞因子按其功能分類

腫瘤壞死因子

白細胞介素

干擾素

集落刺激因子

轉化生長因子-β家族

趨化因子41可編輯課件PPT①TumorNecrosisFactor,TNFa

P.Bruns發現細菌感染后腫瘤壞死（1900）

W.Coley用細菌提取物進行腫瘤治療

Shear從細菌提取物分離到與腫瘤壞死有關的LPS（1944）

G.Algire發現LPS通過誘發低血壓、腫瘤細胞缺氧而導致腫瘤出血性壞死

O′Malley發現LPS的作用是由一種血清因子（tumor-negrotizingfactor）介導

1985被命名為腫瘤壞死因子(TNF)42可編輯課件PPTTNF在全身炎癥反應失控中的啟動作用注射LPS時，TNF增高和峰值較IL-1、IL-6早得多給予抗TNF單抗能提高動物存活率，并降低IL-1、IL-6升高的程度注射TNF和LPS可引起相似的代謝反應注射TNF可引起與創傷后相似的反應43可編輯課件PPT

細胞來源:

各種免疫細胞、內皮細胞、成纖維細胞等

啟動瀑布式炎癥級聯反應

參與組織細胞損傷

激活凝血系統和補體系統

參與創傷后的高代謝44可編輯課件PPTTNFa啟動瀑布式炎癥級聯反應ComplexIIntracellularExtracellularTNFR1DDDDDDDDDDTRADDRIP1DDRIP1DDTRAF2TRAF2TNFaActivationof

NF

BMAPKNucleusPNF

BCREBAP-1促進炎癥介質的生成45可編輯課件PPTIntracellularExtracellularTNFR1DDDDDDcPLA2=Ca++dependentcytosollicphospholipaseA2cPLA2Activationof花生四烯酸PhosphatidylcholinecPLA2前列腺素類白三烯類二十烷類敏感的受體Oxygenradical-containinglipidsandreactiveoxygenspecies(ROS)破壞線粒體膜TNFaTNFa參與組織細胞損傷46可編輯課件PPT②

白介素1（interleukin1,IL-1)

IL1

&IL1

17Kdmw

主要由單核-巨噬細胞產生

引起發熱

激活巨噬細胞和內皮細胞參與炎癥反應47可編輯課件PPT③

干擾素(interferon,IFN)

1957年發現某一種病毒感染的細胞能產生一種物質可干擾另一種病毒的感染和復制

單核細胞分泌IFN

成纖維細胞分泌IFN

活化T細胞/NK細胞分泌IFN

(II型)

激活巨噬細胞、中性粒細胞、NK細胞和血管內皮細胞抑制病毒復制抑制細胞增生參與免疫調節抗腫瘤(I型)48可編輯課件PPT

④

其他的細胞因子細胞因子來源主要作用IL-2T淋巴細胞活化淋巴細胞、巨噬細胞IL-6巨噬細胞活化淋巴細胞和其他細胞IL-8巨噬細胞趨化PMNα類化學趨化因子廣泛趨化PMNβ類化學趨化因子廣泛趨化單核細胞49可編輯課件PPT

炎癥介質信號轉導的NF-κB通路◆1986年Sen和Baltimore首次鑒定核因子κB(nuclearfactorkappaB,NF-κB)◆NF-κB是普遍存在于細胞漿中的一種快反應轉錄因子,它與一抑制性蛋白IκB結合而為非活性狀態◆一旦被病毒、氧化劑、炎癥細胞因子等刺激劑激活后便與IκB解離而轉入核內與特異的啟動子結合,從而調控基因的表達◆NF-κB的激活，引起IL-8,TNF-α等炎癥因子的過度表達50可編輯課件PPT細胞因子泛濫的機制51可編輯課件PPT炎癥介質的種類細胞源性血漿源性細胞因子補體脂類炎癥介質緩激肽粘附分子纖維蛋白原降解產物氧自由基與NO52可編輯課件PPT花生四烯酸白三烯類環加氧酶5-脂加氧酶前列腺素類血栓烷類CellDamageCellMembranePhospholipids（2）脂類炎癥介質泛濫活化PMN平滑肌收縮促進血小板聚集血管收縮血管擴張血管壁通透性增加53可編輯課件PPT血小板活化因子(plateletactivatingfactor,PAF)

由多種細胞產生

活化血小板，引起血小板粘附、聚集；活化ＰＭＮ和巨噬細胞分泌細胞因子；增加血管的通透性。

54可編輯課件PPT炎癥介質的種類細胞源性血漿源性細胞因子補體脂類炎癥介質緩激肽粘附分子纖維蛋白原降解產物氧自由基與NO55可編輯課件PPT內皮損害血管阻塞缺血水腫出血血栓形成抗黏附分子單抗黏附聚集炎癥刺激中性粒細胞黏附引起器官損傷的機制（3）粘附分子類表達增多56可編輯課件PPT炎癥介質的種類細胞源性血漿源性細胞因子補體脂類炎癥介質緩激肽粘附分子纖維蛋白原降解產物氧自由基與NO57可編輯課件PPT（4）氧自由基與NO次黃嘌呤

黃嘌呤

+H2O2

+

O2·尿酸+H2O2+O2·O2O2黃嘌呤氧化酶O2NADPHoxidaseNADPHNADP+neutrophil細胞結構和功能損傷58可編輯課件PPT炎癥介質的種類細胞源性血漿源性細胞因子補體脂類炎癥介質緩激肽粘附分子纖維蛋白原降解產物氧自由基與NO59可編輯課件PPTC3aC5aPMN（5）血漿源性炎癥介質大量活化內毒素內皮細胞靶細胞氧自由基溶酶體酶肥大細胞嗜堿性粒細胞組胺擴張血管增加血管通透性60可編輯課件PPT血管內皮細胞損傷組織損傷內、外源性凝血途徑激活凝血酶廣泛的微血栓形成，器官微循環障礙61可編輯課件PPTSIRS的主要病理生理變化：

高代謝狀態、高動力循環、炎癥介質釋放→多器官系統功能不全

62可編輯課件PPT組織器官損傷：炎細胞活化→炎癥介質釋放→級聯放大→泛濫入血→炎癥失控→第二次打擊→休克、多器官功能障礙63可編輯課件PPTSIRS的分期(2)有限性全身炎癥反應階段(3)SIRS/CARS失衡階段

殺死細菌，中和毒素，清除壞死細胞，促進組織恢復

促炎和抗炎兩種力量基本持平，促炎稍占上風

(1)

局限性炎癥反應階段64可編輯課件PPT感染非感染（內毒素等）（組織損傷、壞死、缺血再灌注損傷等）機體代償性防御機制炎癥反應全身性炎癥反應綜合癥（SIRS）代償性抗炎反應綜合癥（CARS）（失控）（動員）

正常機體，促炎介質與抗炎介質處在平衡狀態，任何原因導致該平衡失調，都可能引致失控性炎癥反應發生。65可編輯課件PPT（二）、代償性抗炎反應綜合癥（compensatoryanti-inflammatoryresponsesyndrome,CARS)

指感染或創傷時機體產生可引起免疫功能降低和對感染易感性增加的內源性抗炎反應。內源性抗炎介質抗炎性內分泌激素66可編輯課件PPT

促炎介質/抗炎介質平衡失調抗炎物質主要作用PGE2抑制免疫功能IL-4抑制巨噬細胞產生細胞因子IL-10抑制巨噬細胞產生細胞因子IL-13抑制巨噬細胞產生TNF、IL-1STNFR降低血中TNF濃度IL-1Rα與IL-1同源，但無活性，可占據IL-1受體位置糖皮質激素抑制炎癥介質的釋放67可編輯課件PPT抗炎性內分泌激素：糖皮質激素：抑制免疫功能；抑制TNF、IL-1等釋放兒茶酚胺：抑制內毒素誘導的炎癥介質釋放68可編輯課件PPT促炎介質抗炎介質SIRS炎癥失控泛濫入血抑制免疫感染易感性↑控制炎癥CARS69可編輯課件PPT

促炎-抗炎介質平衡紊亂

促炎介質的泛濫

(proinflammatorymediatorsspillover)通過自我放大的級聯反應(cascade),產生大量炎癥介質◆一方面，抗炎介質抑制巨噬細胞產生細胞因子，并調控炎癥介質，有助于控制炎癥，是機體的一種代償反應◆另一方面，過量的抗炎介質抑制免疫功能，并增加感染的易感性◆1996年，Bone提出代償性抗炎反應綜合征(compensatoryanti-inflammatoryresponsesyndrome,CARS)的概念

促炎-抗炎介質平衡失控70可編輯課件PPT創傷、感染、休克、燒傷等細菌內毒素、氧自由基、補體、激肽、凝血系統活化局限炎癥足夠的免疫反應全身過度反應炎癥控制炎性細胞因子失控性釋放組織、器官損傷MODS其他激發因素SIRS/CARSBone提出促炎與抗炎介質平衡失調學說71可編輯課件PPT炎癥加重時促炎介質與抗炎介質均泛濫入血，導致SIRS與CARS如SIRS>CARS，即SIRS占優勢時，可導致細胞死亡和器官功能障礙如CARS>SIRS，即CARS占優勢時，可導致免疫功能抑制，增加對感染的易感性72可編輯課件PPTSIRS與CARS的平衡混合性拮抗反應綜合癥（mixedantagonisisresponsesyndrome,MARS）

當SIRS和CARS同時并存又相互加強，則產生對機體更嚴重的損傷，導致炎癥和免疫的更嚴重障礙，稱為——。SIRS、CARS和MARS均是引起MODS和MSOF的發病基礎。SIRSCARS混合性拮抗反應綜合癥（MARS）73可編輯課件PPT

促炎-抗炎介質平衡失控74可編輯課件PPT三、腸屏障功能損傷及腸道細菌移位MODS病人可無明顯的感染病灶，但血培養可見腸道細菌；血培養陰性可能與內毒素有關－腸源性感染腸道細菌透過腸粘膜屏障入血，經血液循環（門或體循環）抵達遠隔器官的過程－細菌移位（bacterialtranslocation)75可編輯課件PPT細菌移位76可編輯課件PPT細菌移位的條件：（1）菌群失調，G-過度生長（2）機體防御和免疫機制受損（3）腸粘膜屏障結構或功能損傷休克等多種病因→腸壁缺血缺氧、（復蘇）再灌注損傷→腸粘膜屏障結構、功能受損→細菌、內毒素入血→全身感染和內毒素血癥→多器官功能損害77可編輯課件PPT四、細胞代謝障礙與細胞凋亡器官功能不全和衰竭根本是細胞氧代謝障礙1、高代謝狀態全身耗氧量增高（靜息）——高代謝狀態創傷、感染、大手術等經休克復蘇后，循環相對穩定，但傷后2～3天出現高代謝，持續2～3周。標志：全身氧耗量和能量消耗增加表現為：高分解代謝和高循環動力蛋白分解增加，負氮平衡，糖、脂、氨基酸利用增加，O2消耗增加，CO2產生增加；心輸出量增加，外周阻力下降。78可編輯課件PPT創傷后高代謝狀態機制：（1）應激激素增多：分解代謝↑，細胞氧耗↑（2）創面熱量喪失：加強產熱（3）細胞因子的作用TNFIL-1、IL-6、IL-8PAF、INFα細胞因子的網絡效應組織器官結構與功能損害發熱高代謝79可編輯課件PPT2、能量代謝障礙缺血缺氧再灌損傷內毒素等線粒體結構和功能受損生物氧化障礙NAD+↓NADH↑三羧酸循環受阻ATP產生↓80可編輯課件PPT3、組織氧債增大氧債：機體所需的氧耗量與實測氧耗量之差。氧債越大，組織缺氧越重（組織灌流不足、血液分布紊亂）；器官衰竭程度與氧債有關；MOF病人存活與否與氧債有關。81可編輯課件PPT（多）

器官衰竭O2供與O2

耗的不均衡導致細胞破壞O2供給不足O2債大循環功能障礙

CO微循環功能障礙8282可編輯課件PPT氧代謝障礙：當氧供的代償不能繼續維持氧耗量正常，氧攝取能力也不能增加時，氧耗量隨氧供而下降，氧債增大，血乳酸增加。心輸出量局部組織灌流組織攝氧能力血氧含量線粒體氧利用能力氧供應氧利用氧耗量機體需氧量氧債83可編輯課件PPT4.細胞凋亡

嚴重創傷、感染等情況，細胞凋亡是機體的一種代償適應性反應：若細胞凋亡過度激活，凋亡細胞過多，會影響器官功能若凋亡延遲或受抑制，則細胞壞死崩解，引起周圍組織炎癥；若凋亡的細胞清除障礙，則導致周圍的細胞發生繼發性壞死84可編輯課件PPTMODS是由于功能細胞凋亡過度、炎性細胞凋亡障礙或凋亡細胞不能迅速被清除而發生繼發性壞死的結果腸上皮細胞凋亡導致腸壁完整性被破壞，致使細菌和內毒素轉移至循環中淋巴細胞凋亡削弱了機體免疫能力而易發生感染若PMN凋亡延遲保持激活狀態，將繼續發揮損傷效應，炎癥反應持續放大、發展到SIRS巨噬細胞對凋亡的PMN清除能力下降，而使之壞死崩解85可編輯課件PPT講授內容概述發病形式與分類發病機制系統器官衰竭與機能代謝變化防治原則86可編輯課件PPT機體主要器官的功能和代謝障礙肝腎系統器官衰竭的發生率87可編輯課件PPT一、肺的功能代謝變化特征：出現最早，多在創傷和感染后24～72小時出現；發生率高，MOF病人83%～100%發生呼衰輕者——急性肺損傷；重者——ARDS病理改變：肺充血、肺淤血、肺出血、肺水腫、肺不張、肺泡透明膜形成——“休克肺”白細胞：淤積、阻塞、粘附、釋放內皮細胞：腫脹、脫落、毛細血管：基底膜暴露、血管通透性↑、血栓Ⅱ型上皮細胞：排列紊亂、分泌↓病理生理（機制）有害物質阻留（過濾器）炎癥介質釋放→肺組織損傷后果：紫紺、低氧血癥——呼吸衰竭88可編輯課件PPT二、肝的功能代謝變化特征：表現為黃疸和肝功能不全黃疸：創傷后5天出現，一周后達高峰；肝功能不全：血轉氨酶↑（95%），血白蛋白↓，凝血酶原時間延長病理生理肝血流↓，肝細胞、枯否細胞代謝障礙枯否細胞吞噬組織和紅細胞碎片，單核-吞噬細胞系統功能封閉，感染易感性↑枯否細胞被激活，產生TNF、IL-1等炎癥介質后果感染性休克伴嚴重肝損傷死亡率100%89可編輯課件PPT特征：發病率40%～55%，僅次于肺和肝。表現為急性腎功能衰竭：少尿、無尿，蛋白尿、血尿，氮質血癥，水、電解質、酸堿平衡紊亂病理改變——急性腎小管壞死腎小管周圍毛細血管內皮細胞腫脹、腎小管細胞管型病理生理腎小球濾過率↓（初期）→急性腎小管壞死后果：與MODS的轉歸有關，伴急性腎功能衰竭者預后差。三、腎的功能代謝變化90可編輯課件PPT發生率10%～23%表現為心功能不全，血壓↓（60mmHg），心指數↓（2L/min．m2）感染性休克時有高排低阻型發生機制與TNF有關，對正性肌力藥物不起反應四