新版標準及銳業的HVAC系統

我國GMP修訂概況GMP基本要求無菌藥品新版規范基本等效于WHOGMP“基本要求”系統強化了GMP管理軟件基本要求字數：~3.2萬14章，316條，其中第14章術語：44條歐盟基本要求-2008：~2萬字(不含原料藥)WHO通則-2007：~2.5萬字WHO1992：3.6萬字(包括通則、無菌藥品和原料藥)我國GMP-98修訂：基本要求~0.8萬字修訂使我國的GMP標準，從半封閉的狀態，邁向世界，具有里程碑的意義

＋其它附錄無菌藥品修訂重點無菌藥品附錄篇幅：約1萬多字，與WHO、歐盟相近使我國潔凈級別的劃分與國際標準一致增設了“吹-灌-封及隔離操作技術”二章培養基模擬試驗取國際統一的標準凍干半壓塞：B+A；軋蓋：C+A，靜態A級送風強化了無菌生產的全過程監控為實施國際化標準，保證安全用藥創造條件ISPE對歐美標準的對比表文獻標準說明級別ISPE無菌指南環境級別578CNC+局部監測*CNC歐盟附錄-12009-03PIC/S2007級別規定ABCD不規定靜態微粒最大允許數/m30.5μm35203520352,0003,520,000－5μm20(ISO4.8)292,90029,000－動態微粒最大允許數/m30.5μm352035203520,000Notdefined－5μm20(ISO4.8)2,90029,000Notdefined－微生物最多允許數/m3﹤1﹤10﹤100﹤200－CGMP-2004動態微粒最大允許數/m30.5μmISO5100級ISO71萬級ISO8十萬級不規定**ISPE微生物最多允許數/m3﹤1﹤10﹤100不規定－1、歐美空氣潔凈度稍有差異。2、美國：微粒只有“動態”，但考慮到良好設計規范，定期測定靜態粒子水平，以考核系統總體完好性。3、盡管在ISPE指南中討論并在制藥行業中采用非級別控制（ControlledNotClassified）的術語，美國沒有與歐盟相同的D級。如空氣比較干凈，不定級的控制區（CNC）不用高效過濾器在靜態可達到ISO8的要求。有關空氣過濾器的詳細信息，見本指南第3章。因此，需監控而不定級別的控制區，相當于歐盟的D級。4、無級別要求廠房的空氣質量，如口服劑、包裝、貯藏、密閉的生物藥品、大多數原料藥（無菌原料除外）以及原料藥中間體的生產廠房，在相關的ISPE中有詳細的闡述。法規上要求測試靜態，以大粒子水平作為診斷系統、設備故障的手段歐美級別大體一致，有一些區別，D區與我國非無菌藥品有差異標準修訂帶來的挑戰潔凈區級別劃分靜態-動態的變更，送風量加大A區風速：國際上已統一為0.45米/秒±20%無菌生產區：將無菌萬級修改為A/B；潔凈區功能的調整凍干半壓塞瓶傳輸(B+A)；軋蓋(C+A，歐盟最低：D+A)可能時，將更衣間進、出分開，避免交叉無菌藥品生產的監控要求對C、D級，按質量風險管理監測受影響大的劑型：凍干、生物制品、無菌粉針、SVP…GMP“新”老標準比較區域98版風速、換氣次數新版風速、換氣次數增至%AA風速：~0.25米/秒A風速：0.45±20%米/秒180%無菌操作C+A：A風速0.25米/秒，換氣次數約400次/hr；萬級：一般按25次/hr，綜合后約100次/hr左右B+A級：A風速0.45米/秒，換氣次數約為650次/hr；背景B約25次/hr，有A級層流同時運行時，灌裝間綜合后~150次/hr；B區設置也有超過40次/hr的＞150%C+AC+A灌裝間：~100次/hrC+A區灌裝間：~100次/hr基本相當C一般配液區：25次/hr一般C區：~25次/hr基本相當D原30萬級：~12次/hr~15次/hr略有增大壓差5pa，空氣損耗約0.8次/hr10pa，空氣損耗1.4次/hr略有增大凍干半壓塞瓶的傳輸(B+A)；小瓶軋蓋:C+A；歐盟允許C+A，最低D+AHVAC-潔凈區控制GMP-98換氣次數：√自凈時間：壓差：對外10；區間5帕潔凈度/級別：√微生物浮游菌：沉降菌：√表面微生物：GMP新版換氣次數：√自凈時間：10-15分鐘壓差：10-15Pa潔凈度/級別：A/B/C/D微生物浮游菌:√沉降菌:√表面微生物:√設高效過濾器的面積為1米2，從送風口到被保護面的距離為2.5米，按送風速度0.45米/秒計每小時送風量相當的換氣次數：

0.45米/秒×3600秒×1米2=1620米3

1620m3÷(1m2×2.5m)=648次/時B級：一般40-60次/小時（ISPE），應根據生產實際情況調節LVP層流故障，影響無菌保證！層流的保護作用1米2.5米工作面0.45米/秒RecoveryPeriodversusAirChangeRates經驗公式Crrest

=(Cr動-Cs)-Nt+Cs式中：Crrest=室內最終濃度Crop=室內初始濃度Cs=送風濃度N=換氣次數/時；t=小時010101010101023104567Cr粒子濃度9分21分40次30次20次10次102030405060時間(分)100級1萬級10萬級一般說來，自凈時間比換氣次數更重要些防蟲濾器新風高濕排風除濕干燥風化學轉輪除濕機初效中效多葉調節閥送風機新風送風管表冷器＋加熱器排風熏蒸排氣鋁板網風口回風表冷器高效過濾器高效過濾中效過濾低噪音風機循環回風簾膜A級區B區=無菌控制

C=萬級區回風

10萬級區HHCCCCA級區D區：清洗區歐盟、WHO級區示意J2：~1.7萬米3/時新風：20%J1：~4萬米3/時新風：20%J3：~1.8萬米3/時新風：30%HVAC總體布置-二樓J3-HVAC稱量、濃配稀配制袋-灌裝-滅菌無菌傳輸-分裝HVAC二樓為J3，包括送排風及循環風機J1+J2HVAC底樓：J1+J2J3-濃稀配區-二樓新風中效排風機中效壓縮1.75萬米3/時除塵機組臭氧發生初效表冷-加熱加濕,中效活性炭稱量十萬級洗衣十萬級暫存潔具十萬級走廊十萬級濃配萬級稀配萬級走廊清洗間中控器具存放J1-制袋灌裝滅菌-傳輸風速：0.45±20%溫度：23±2濕度：＜45-60%相對負壓＞5pa；對外＞30pa風速：0.45±20%濕度：45~60%；30pa回風高效萬級洗清滅菌十萬級更衣緩沖暫存、潔具、工器具制袋灌裝滅菌后傳輸萬級走廊靜壓箱靜壓箱溫度：23±2℃濕度：45~60%新風中效送風中效中效排風機中效臭氧壓縮排風機組臭氧發生器3.9萬米3/時2個自循環風機組初效表冷-加熱加濕,中效J2-無菌分裝區初效表冷-加熱加濕、中效臭氧排風機組排風排風機組百級循環百級循環回風送風回風送風送風回風回風高效高效高效新風臭氧送風送風中效高效中效送風中效洗衣洗清滅菌更衣緩沖10萬級暫存、潔具無菌分裝無菌傳輸萬級走廊靜壓箱靜壓箱1.7萬m3/時風速：0.45±20%濕度＜40%相對負壓＞5pa；對外＞30pa溫度：23±2℃濕度：40~65%風速：0.45±20%濕度：45`6