劉澤源，博士（后），主任藥師，博士生導師，藥物臨床試驗機構副主任，現任全軍藥學專業委員會臨床藥理專業委員會副主任委員、中國藥理學會臨床藥理專業委員會副主任委員。個人簡介探索未來新藥臨床試驗的質量控制及實施軍事醫學科學院附屬醫院

（中國人民解放軍第三零七醫院）（國家十一五軍特藥及抗腫瘤藥物GCP平臺）（2008ZX09312-020、2010ZXJ00X-004）劉澤源聲明

本文系作者對GCP的實踐與理解，如有不妥之處，請大家諒解。新藥的誕生過程發現研究GLPGCPGMPGSPGoodClinicalPractice

臨床研究

篩選

候選化合物

藥理學研究

藥效學GoodLaboratoryPractice

非臨床研究GoodManufactoryPractice

生產GoodsupplyPractice

流通內容提綱基本概念與定義質量保障體系的構建常見問題內容提綱基本概念與定義質量保障體系的構建常見問題基本概念與定義GoodClinicalTrialPractice藥物臨床試驗質量管理規范（2003）

質量標準基本概念與定義ICH-GCPGuidelineforGoodClinicalPracticeE6(R1)好質量是做出來的，不是檢查出來的！基本概念與定義質量保障（QA）[ICH-E6(R1)-1.46]Allthoseplannedandsystematicactionthatareestablishedtoensurethatthetrialisperformedandthedataaregenerated,documented(recorded),andreportedincompliancewithGoodClinicalPractice(GCP)andtheapplicableregulatoryrequirement(s).為保證試驗的進行和數據產生、記錄以及報告都符合臨床試驗管理規范（GCP）和適用管理要求所建立的有計劃的系統活動。基本概念與定義質量控制（QC）[ICH-E6(R1)-1.47]Theoperationaltechniquesandactivitiesundertakenwithinthequalityassurancesystemtoverifythattherequirementsforqualityofthetrial-relatedactivitieshavebeenfulfilled.在質量保證系統內所采取的操作技術和活動，以查證與試驗有關的活動都符合質量要求。臨床試驗質量內涵臨床試驗質量保護受試者的安全權益保證試驗數據的質量科學性可靠性準確性完整性知情權自愿參與權自愿退出權隱私權及時救治權賠償內容提綱基本概念與定義質量保障體系的構建常見問題人員組成標準操作規程的制定質量保障的運行質量保障的構建因素質量保證體系QualityAssuranceSystem質量

QC

監查monitor

稽查audit

檢查inspection記錄SOPs監查員稽查員SFDA/PDA檢查員申辦者研究者質量保證體系QualityAssuranceSystem做核實糾錯檢查質量控制－各主要階段批準實施記錄數據處理總結報告準備相關法規中的要求GCP2003－第十一章質量保證第六十一條申辦者及研究者均應履行各自職責，并嚴格遵循臨床試驗方案，采用標準操作規程，以保證臨床試驗的質量控制和質量保證系統的實施。第六十二條臨床試驗中有關所有觀察結果和發現都應加以核實，在數據處理的每一階段必須進行質量控制，以保證數據完整、準確、真實、可靠。第六十三條藥品監督管理部門、申辦者可委托稽查人員對臨床試驗相關活動和文件進行系統性檢查，以評價試驗是否按照試驗方案、標準操作規程以及相關法規要求進行，試驗數據是否及時、真實、準確、完整地記錄。稽查應由不直接涉及該臨床試驗的人員執行。第六十四條藥品監督管理部門應對研究者與申辦者在實施試驗中各自的任務與執行狀況進行視察。參加臨床試驗的醫療機構和實驗室的有關資料及文件(包括病歷)均應接受藥品監督管理部門的視察。

相關法規中的要求GCP2003-第十二章多中心試驗第六十六條多中心試驗的計劃和組織實施要考慮以下各點：

（一）試驗方案由各中心的主要研究者與申辦者共同討論認定，倫理委員會批準后執行；

（二）在臨床試驗開始時及進行的中期應組織研究者會議；

（三）各中心同期進行臨床試驗；

（四）各中心臨床試驗樣本大小及中心間的分配應符合統計分析的要求；

（五）保證在不同中心以相同程序管理試驗用藥品，包括分發和儲藏；

相關法規中的要求（六）根據同一試驗方案培訓參加該試驗的研究者；（七）建立標準化的評價方法，試驗中所采用的實驗室和臨床評價方法均應有統一的質量控制，實驗室檢查也可由中心實驗室進行；（八）數據資料應集中管理與分析，應建立數據傳遞、管理、核查與查詢程序；（九）保證各試驗中心研究者遵從試驗方案，包括在違背方案時終止其參加試驗。相關法規中的要求第六十七條多中心試驗應當根據參加試驗的中心數目和試驗的要求，以及對試驗用藥品的了解程度建立管理系統，協調研究者負責整個試驗的實施。

相關法規中的要求質量控制的具體實施質量控制的人員角色角色表研究者機構研究醫生研究人員申辦者/CRO申辦方監察員其他第三方稽查員數據管理員倫理委員會藥監部門臨床試驗質量

監督管理部門研究者

藥師

護士技師

臨床協調員

數據管理員

監查員

稽查員申辦者

倫理委員會

受試者質量控制的人員角色各角色的主要職責－研究者GCP2003版－第五章第二十七條研究者應保證將數據真實、準確、完整、及時、合法地載入病歷和病例報告表。第二十八條研究者應接受申辦者派遣的監查員或稽查員的監查和稽查及藥品監督管理部門的稽查和視察，確保臨床試驗的質量。

ICH－GCP研究者4.9記錄與報告4.9.1研究者應當保證給申辦者的CRF和所有需要的報告中的數據的準確性、完整性、易辨認和及時性。4.9.2CRF中來自源文件的數據應當與源文件一致，如有不一致應作出解釋。各角色的主要職責－研究者研究醫生知情同意－交談和簽署篩選（檢查）開藥隨訪評價

…嚴格執行方案、SOPs各角色的主要職責－研究者研究護士抽血、送標本收取檢查單發藥聯系填表

…各角色的主要職責－研究者研究藥師藥物管理（接收、登記、保管、回收）接收發藥信息與處方確認隨機號與發藥

…各角色的主要職責－研究者研究協調員協助隨訪信息與數據收集填寫CRF核對

…各角色的主要職責－研究者質控員（機構/科室PI委派）核對核查糾錯記錄

…關鍵：建立GCP質控的內部糾錯機制！各角色的主要職責－研究者-32-

項目組質控（由項目主要研究者指定項目質控）

專業組質控（各專業組負責人指定的專人擔任）機構質控（機構專職質控）

制定相應的SOP，做到了質控有專人、有制度、

有落實、

切實保證臨床試驗完成質量。機構質控體系臨床試驗方案的討論與培訓臨床試驗中受試者的入選\篩選的把握觀察指標的記錄和CRF表填寫的檢查臨床試驗進度及協調研究各方反饋、整改和上下溝通對臨床試驗項目組的要求機構內部質控的層級與要點！了解臨床試驗的總體進展抽查受試者的入選\篩選情況抽查觀察指標的記錄等掌握嚴重不良事件發生的全部情況反饋、整改和上下溝通對臨床專業負責人/專業質控員的要求機構內部質控的層級與要點！詳細登記每個臨床試驗項目信息抽查受試者的入選\篩選情況抽查觀察指標的記錄等核查嚴重不良事件的全部情況反饋、整改和上下溝通對機構辦專職質控員的要求機構內部質控的層級與要點！

機構內負責制

試驗機構

專業機構

項目機構

全過程質量控制

試驗開始前

試驗進行中

試驗結束后

目的--確保臨床試驗的質量質量控制GCP2003-第六章第三十九條申辦者應建立對臨床試驗的質量控制和質量保證系統，可組織對臨床試驗的稽查以保證質量。外部質控與質保！各角色的主要職責－申辦者ICH-GCP5申辦者5.1質量保證和質量控制5.1.1申辦者負責按照書面SOP執行和維持質量保證和質量控制系統，保證試驗的實施和數據的產生、記錄和報告遵循試驗方案/GCP以及適用的管理要求。5.1.2申辦者有責任保護各有關方面的協議，保證申辦者方以監察和稽查為目的直接訪問各有關試驗單位、源數據/文件、報告，以及保證國內外管理當局的視察。各角色的主要職責－申辦者5.1.3在數據處理的每一階段都應當有質量控制，以保證所有的數據是可靠的并已經得到正確處理。5.1.4申辦者和研究者/研究機構以及參與臨床試驗的其他方應當訂立書面協議；協議可以是方案的一部分，也可以是單獨的協議。

各角色的主要職責－申辦者CRO

申辦者可以將與試驗有關的責任和任務部分或全部轉移給一個CRO，但是試驗數據的質量和完整性的最終責任永遠在申辦者。

CRO應當建立質量保證和質量控制。各角色的主要職責－申辦者GCP2003-第六章第四十七條監查員應遵循標準操作規程，督促臨床試驗的進行，以保證臨床試驗按方案執行。具體內容包括：

（一）在試驗前確認試驗承擔單位已具有適當的條件，包括人員配備與培訓情況，實驗室設備齊全、運轉良好，具備各種與試驗有關的檢查條件，估計有足夠數量的受試者，參與研究人員熟悉試驗方案中的要求；

（二）在試驗過程中監查研究者對試驗方案的執行情況，確認在試驗前取得所有受試者的知情同意書，了解受試者的入選率及試驗的進展狀況，確認入選的受試者合格；

各角色的主要職責－申辦者（三）確認所有數據的記錄與報告正確完整，所有病例報告表填寫正確，并與原始資料一致。所有錯誤或遺漏均已改正或注明，經研究者簽名并注明日期。每一受試者的劑量改變、治療變更、合并用藥、間發疾病、失訪、檢查遺漏等均應確認并記錄。核實入選受試者的退出與失訪已在病例報告表中予以說明；（四）確認所有不良事件均記錄在案，嚴重不良事件在規定時間內作出報告并記錄在案；（五）核實試驗用藥品按照有關法規進行供應、儲藏、分發、收回，并做相應的記錄;各角色的主要職責－申辦者（六）協助研究者進行必要的通知及申請事宜，向申辦者報告試驗數據和結果；（七）應清楚如實記錄研究者未能做到的隨訪、未進行的試驗、未做的檢查，以及是否對錯誤、遺漏作出糾正；（八）每次訪視后作一書面報告遞送申辦者，報告應述明監查日期、時間、監查員姓名、監查的發現等。各角色的主要職責－申辦者第七章監查員的職責第四十五條監查的目的是為了保證臨床試驗中受試者的權益受到保障，試驗記錄與報告的數據準確、完整無誤，保證試驗遵循已批準的方案和有關法規。各角色的主要職責－申辦者ICH－GCP監察（目的）受試者的權利和健康得到保護；所報告的試驗數據是準確和完整的，并能從原始文件得到證實。試驗的實施符合最近批準的方案，符合GCP和適用管理要求。各角色的主要職責－申辦者5.19稽查作為實現質量保證的一部分，申辦者委托第三方——稽查人員：（目的）獨立的、與常規監察或質量控制分開的申辦者的稽查，其目的應當是評價試驗的實施和對試驗方案、SOP、GCP和適用管理要求的依從性。各角色的主要職責－第三方數據管理員數據雙份錄入核對答疑表…各角色的主要職責－第三方檢查/視察FDA/CFDA派出檢查人員各角色的主要職責－第三方ICHGCP1.6

指由不直接涉及試驗的人員所進行的一種系統性檢查，以評價試驗的實施、數據的記錄和分析是否與試驗方案、標準操作規程以及藥物臨床試驗相關法規要求相符。Asystematicandindependentexaminationoftrialrelatedactivitiesanddocumentstodeterminewhethertheevaluatedtrial-relatedactivitieswereconducted,andthedatawererecorded,analyzedandaccuratelyreportedaccordingtoprotocol,sponsor’sstandardoperatingprocedures(SOP’s);GoodClinicalPractice(GCP),andtheapplicableregulatoryrequirements.“稽查”的定義是對以下試驗參與方履行質量標準情況的評價：申辦者各分支機構研究中心或第三方操作規程

探詢各個試驗參與方履行質量標準和標準操作規程的真實情況。稽查目的針對臨床試驗的操作部門

研究中心試驗藥物管理部門申辦者的試驗操作部門申辦者內部或外部的試驗支持部門研究程序針對實驗室

針對研究第三方部門（存放文件的資料室等）針對合同研究組織任何針對試驗真實完整性的置疑稽查的類型

選定被稽查的部門了解當前臨床研究的目標（譬如：產品投資線）了解“新”的醫學策略和操作程序選定新的或正在進行的試驗操作部門高風險業務負責向法規部門遞交文件的部門稽查的計劃和實施稽查準備（確定稽查計劃）與相關的內部客戶聯系要求反饋在質量保障組織的網站上張貼稽查計劃定期回顧、調整稽查計劃預先通知被稽查者

按照標準操作規程進行稽查準備稽查的計劃和實施根據一定時期試驗項目的數量、試驗單位數量、稽查人員的數量試驗單位在以往的稽查中發現的問題比較多，可能會增加對該試驗單位的稽查一般可為一個中心，1-2次，根據中心試驗質量和某臨床試驗難易而定稽查實施一般選在項目開始時、完成受試者入選20％或50％的時候（即前期稽查），也可選在項目完成準備遞交資料時進行（即后期稽查）稽查的次數和時間是稽查者纂寫的對稽查結果的書面評估報告著重于記錄稽查中發現的問題和/或現象，并按嚴重程度羅列陳述作出具有權威性的結論性總結提出整改建議就稽查中發現的問題作出階段性的趨向性分析確保針對在稽查中發現的不足而制定的整改措施的有效落實稽查報告臨床試驗是如何操作的？

是否按照試驗方案的要求實施臨床試驗的？

主要研究者是否有效、適當地監控試驗的進行？

申辦者的研究操作職能是如何組織、實施的？

試驗的質量如何：研究相關人員、研究中心、和數據

試驗中是否貫徹了當地法規和標準操作規程的要求？

研究中心謄抄在病例報告表上的數據是否與原始資料一致？

總體的試驗質量（發現問題的癥結所在）稽查員想要探詢的是什么？研究文檔是否存在？是否有序存放？是否可自釋？（是否可從研究文檔中重塑試驗數據？）

檢查監查報告

試圖發現質量趨勢，和程序制定上的問題

對已經發現的問題給予解決措施上的咨詢稽查員想要探詢的是什么？您現在需要開始做的是......有序進行臨床試驗，并檢查－所有重要的法規文件均已有序收集并存檔所有的原始資料均記錄完整所有的病例報告表和相關問詢單均記錄完整所有已簽署的知情同意書均已收集并存檔所有在監查中發現的問題均已妥善解決試驗相關文件和記錄均已保存或存檔，并可以快速抽調出來內容提綱基本概念與定義質量保障的構建常見問