成人用藥數據外推至兒科人群的

定埴方法學指昂原則

（試行）

2023年4月

目錄

一、概述....................................................................3

二、外推策略和計劃..........................................................4

（一）外推策略..........................................................4

（二）外推計劃..........................................................6

（三）外推策略和計劃的更新..............................................8

三、外推實施中的定量方法...................................................9

（-）暴露量預測.......................................................9

1.相關考慮......................................................10

2.利用模型模擬暴露量的常用方法..................................11

（二）暴露-效應關系分析................................................14

1.相關考慮......................................................15

2.暴露-效應關系的分析方法.......................................16

（三）劑量選擇.........................................................18

1.相關考慮......................................................18

2.劑量選擇的方法...............................................19

（四）有效性..........................................................20

1.對照組的選擇..................................................20

2.研究終點的選擇...............................................22

3.估計目標.....................................................23

4.統計分析方法.................................................23

（五）安全性..........................................................26

四、其他考慮..............................................................28

五、參考文獻..............................................................29

六、附錄...................................................................32

（一）外推流程圖.......................................................32

（二）案例............................................................33

（三）附表............................................................40

2

成人用藥數據外推至兒科人群的定后方法學指芋原則

一'概述

兒科藥物的研發，應有足夠的證據支持藥物在兒科人群中

的有效性和安全性。隨機對照試驗仍是兒科適應癥研發的金標

準。與成人適應癥的研發相比，由于倫理、臨床研究實際操作

困難等方面的因素，開展兒科藥物臨床研究的難度較大。同時

兒科藥物在研發之初可能存在一些可被利用的成人數據，因此,

在遵循良好的臨床研究設計原則和法規要求的基礎上，通過充

分利用現有數據，盡量減少兒科受試人群的數量和研究步驟，

優化兒科人群的藥物研發流程，是兒科藥物研發的策略和方法

之一。

外推是一種提供藥物在兒科人群中安全性、有效性證據的

方法，其前提是兒科人群和成人在疾病、藥物藥理學以及藥物

的預期治療反應等方面的足夠相似。本指導原則主要闡述基于

現有成人等數據外推至兒科人群的外推策略、主要定量方法及

應用場景，從而為以注冊為目的基于成人用藥數據外推至兒科

人群的藥物研發提供指導,也可供不同年齡段兒科人群數據外

推以及以非注冊為目的的兒科人群的藥物研發參考。

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二、外推策略和計劃

在通過外推進行兒科藥物研發時，兒科人群的臨床研發策

略和外推計劃的制定主要依據兒科人群和成人之間在疾病、藥

物藥理作用以及治療反應等方面的相似性。值得注意的是，隨

著知識的不斷積累，相似性評價是一個不斷更新的過程，兒科

藥物開發過程中的研發策略往往會隨著相似性評價的更新而

更新，基于不同的相似程度制定與之相應的兒科臨床研發策略。

（一）外推策略

在制定外推策略時，應充分利用現有數據，例如，臨床前

數據、成人數據、其他兒科患者/適應癥數據、同靶點/機制的

研究數據以及真實世界數據等。考慮的內容包括但不限于：描

述疾病、藥物藥理學和治療反應等方面的相似性假設；考察不

同生長階段的生理發育對劑量-暴露-效應關系的影響（本指導

原則中的效應包括安全性和有效性）；綜合現有數據，詳細說

明任何可能的知識缺口；評估可用數據對外推帶來的不確定性;

確定外推方法及其合理性等。科學合理外推策略的制定取決于

對現有數據的分析、需解決的知識缺口、不確定性程度以及臨

床可接受的不確定性程度等方面的綜合考慮。

相似是外推的前提，制定外推策略時需要仔細評估兒科人

群和成人的相似性，其評價方法與可利用的現有數據密切相關。

在兒科藥物研發早期，兒科人群和成人中的劑量-暴露-效應數

4

據可能并不充分，評價疾病和治療反應的相似性可考慮從疾病

病因、病理生理、疾病進展及反應終點等方面進行定性分析和

評價。例如，在成人和兒科人群中是否能使用相同的臨床終點

或生物標志物來評價藥物的治療反應，生物標志物和臨床終點

之間的關聯在兩個人群中是否一致等。如可行，還可考慮建立

疾病進展模型等進行定量分析以評價疾病在成人和兒科人群

中的相似性。隨著數據的積累，當存在可利用的成人和兒科人

群暴露-效應數據時，建議采用定量藥理學等方法進行暴露-效

應關系的相似性評價。

①②

圖1.劑量-暴露-效應簡化示意圖

外推的不確定性主要來自兩個方面。①兒科人群給藥一定

劑量后暴露量預測的不確定性。例如，在兒科人群中，藥物的

吸收、分布、代謝和排泄涉及個體發育過程中尚未明確的酶和

/或轉運體、藥物的藥代動力學特征等均可能影響兒科人群的

暴露量預測。②相同的暴露量在兒科人群中是否產生與成人相

似的療效和安全性的不確定性。例如，對于疾病病理生理和靶

點隨著年齡變化等方面存在未知。

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在一些特殊情況下，當現有數據可以充分支持從暴露量到

效應的相似性時，即暴露-效應關系相似，可能僅需要匹配成

人的暴露量來支持藥物在兒科人群中的療效,但可能需要進一

步收集安全性方面的數據；當暴露-效應關系存在較大的不確

定性時，可考慮采用劑量滴定到合適的藥物效應的方法或進行

劑量范圍研究以探索兒科人群的劑量-暴露-效應關系，但可能

存在將兒科人群暴露于低于或高于安全有效暴露量的倫理問

題或安全性問題。

（二）外推計劃

外推策略制定后，應進一步制定相應的外推計劃，支持兒

科人群的有效性和安全性評估。在計劃中需列出的內容包括但

不限于：需要收集的信息和數據、收集數據的目的和方法以及

設計科學合理的臨床研究方案等。

制定外推計劃時，應根據對疾病的發病機制和病理過程、

藥物藥理作用以及治療反應等方面的相似性程度進行綜合考

量，具體情況具體分析。對于有效性方面，①當兒科人群和成

人在疾病、治療反應以及暴露-效應關系上存在較大差異，成

人數據不能外推至兒科人群時，需要在兒科人群中開展臨床安

全有效性研究，從而為兒科藥物的獲益-風險評估提供充分的

證據和信息。②若成人數據在一定程度上可用于外推至兒科人

群，但仍需獲得兒科人群的療效數據時，如果在成人患者中沒

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有經驗證的可預測臨床療效的生物標志物，可考慮在兒科人群

中開展有效性研究；如果在成人患者中有經驗證的可預測臨床

療效的生物標志物，可考慮在收集兒科患者藥代動力學數據的

同時收集生物標志物數據進行藥代動力學-藥效動力學研究外

推有效性。需要注意的是，當采用生物標志物作為外推計劃的

組成部分時需要對該生物標志物與臨床療效在成人患者和兒

科人群中的關系有清晰的認識。③在一些特殊情況下，若有充

分證據表明兒科人群與成人在疾病、藥物藥理作用以及治療反

應等方面足夠相似，并且該藥物的暴露-效應關系也足夠相似

時，可考慮采用基于暴露量匹配方法進行有效性外推，這種情

況下可開展以藥代動力學為目的的研究僅收集兒科人群的藥

代動力學數據，以期在兒科人群中達到成人的安全有效暴露量,

進行有效性外推。安全性方面，由于可能存在生長發育或器官

成熟度相關的或其它機制不明的安全性風險、兒科人群樣本量

較小等原因，安全性外推時需特別謹慎。

對于創新藥，在首次制定兒科藥物研發策略或外推計劃時,

通常尚無藥物在成人中安全性和有效性的充分數據（例如，成

人藥物研發僅進行到n期研究），在成人中的治療窗數據往

往也不夠充分，無法評價暴露-效應關系在兒科人群和成人中

的相似性，因此面臨更多的不確定性和知識缺口。此時的外推

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計劃通常需收集較全面的兒科人群數據。如可行，可考慮在成

人n和/或in期臨床研究中收集部分兒科人群數據。

對于已上市新增兒科人群適應癥的藥物，或者在兒科人群

中存在可被利用的臨床研究數據,應在制定外推策略和計劃時

對這些數據進行充分利用，并進行定量分析。

臨床前動物的數據和/或同作用機制的藥物在成人或兒科

人群中的數據也可以作為參考。

（三）外推策略和計劃的更新

相似性評價不是一個靜態或“一次性”的工作，隨著知識的

積累，在獲得進一步的成人、兒科人群或其他方面的數據后，

應根據新增數據更新相似性評價,并依據更新后的相似性程度

調整外推策略，進而更新外推計劃。例如，在兒科適應癥開發

之初尚無數據用于定量分析暴露-效應關系的相似性時，綜合

考慮藥物、靶點和疾病的相似性后，此時的外推計劃有可能考

慮在兒科人群中開展臨床終點的有效性研究，該計劃往往會隨

著后續數據的增加而不斷進行更新。例如，隨著藥物研發過程

的推進，獲得了建立兒科人群和成人之間暴露-效應關系相似

性的數據，若數據支持暴露-效應相似，則兒科人群有效性研

究可借用成人信息從而減少兒科人群有效性研究的樣本量；也

可為后續藥物的開發提供支持，例如，劑型和給藥途徑的改變,

相關適應癥的擴展等。

8

若獲得與臨床有效性相關的生物標志物數據，則可通過模

型分析的方法比較暴露-效應關系在兒科人群和成人之間的相

似性，從而調整外推策略和計劃。例如，將在兒科人群開展臨

床終點的有效性研究的計劃更新為在兒科人群中開展生物標

志物為藥效學指標的藥代動力學-藥效動力學研究。

三、外推實施中的定量方法

根據外推計劃，外推情形下的臨床研究目的包括但不限于

暴露量匹配、生成兒科人群的療效和安全性數據等，本章主要

闡述了不同研究目的下所涉及的定量方法及相關考慮。

（一）暴露量預測

藥物暴露量涵蓋了藥物（原形藥物和/或活性代謝產物）的

系統暴露量和/或局部暴露量。衡量藥物暴露量的指標包括描

述單一時間點的暴露量指標（例如，濃度峰值或濃度谷值）以

及一段時間內的暴露量指標（例如，藥-時曲線下面積或平均

藥物濃度）等。

在藥物研發中，暴露量是需要考慮的關鍵問題之一。兒科

臨床研究中生物樣本的采集通常會受到限制，導致藥物濃度的

信息非常有限，難以采用傳統的非房室分析方法獲得可評價的

暴露量指標。此時，可采用基于模型的方法，結合成人的藥代

動力學信息并在明確模型假設的前提下，得到兒科人群的暴露

量。在兒科藥物研發的早期階段，通常缺乏兒科人群臨床研究

9

數據，利用模型模擬的方法預測兒科人群的藥物暴露量，匹配

成人藥物暴露量以支持兒科人群初始劑量選擇、藥代動力學研

究中樣本量估算等方面。在取得一定的兒科人群臨床數據后,

兒科藥物暴露量可結合暴露-效應關系分析等，確定兒科人群

有效性研究中的劑量等。

1.相關考慮

在兒科藥物研發的早期階段，由于缺少兒科人群臨床數據

以及可能存在知識缺口，此時的兒科人群模型可能存在較大的

不確定性，建議采用不同的模型預測兒科人群中的暴露量。在

取得一定的兒科人群臨床數據后，需根據臨床數據對預測兒科

人群暴露量的模型進行進一步優化和/或驗證，以提高和評價

模型對兒科人群藥物暴露量的預測能力。基于模型的方法具有

“學習-確認”的特性，相關模型會隨著數據的積累不斷得到優

化。

在開展兒科人群臨床研究前，可通過建模模擬的方法預測

兒科人群的暴露量水平；同時綜合考慮疾病的相似性、藥物已

知的有效性和安全性、以及在成人中的暴露-效應關系等信息,

預設兒科人群和成人的暴露量匹配標準，為兒科人群提供預期

安全且有效的暴露量范圍。預設標準的設置應充分結合藥物的

治療窗和暴露-效應關系，考慮兒科人群因體重和生長發育等

因素導致的暴露量差異。通常該標準除了考慮暴露量平均值或

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中位值相似外，還應關注兒科人群和成人暴露量分布的區間和

兩端的尾部值，以保證兒科人群受試者的預期暴露量處于安全

且有效的范圍。需在研究方案中描述預設標準及其合理性。若

未達到預設標準，建議分析原因。

在無法將兒科人群和成人的暴露量進行頭對頭比較的情

況下，可使用現有相關兒科研究或某些數據庫中兒科人群的人

口統計學信息對兒科人群暴露量進行模擬，采用基于模型的方

法與成人暴露量進行比較。比較時需考慮的因素包括但不限于

藥物的治療窗、是否具有非線性藥代動力學特征、個體內和/或

個體間變異程度、不同疾病患者對藥代動力學的影響、不同年

齡段和/或不同體重范圍人群的暴露量、暴露-效應關系、獲得

暴露量研究的樣本量，以及同作用機制的其他藥物或同藥物的

其他適應癥在成人和兒科人群中的信息等。

暴露量比較的方法應視不同情況具體分析，并在外推計劃

中預先說明。可采用圖、表等方式描述不同人群的暴露量范圍

以及年齡和/或體重等因素對暴露量的影響，例如，箱式圖、重

疊的濃度時間曲線等圖形以及以表格的形式呈現的相應指標

的分析結果。

2.利用模型模擬暴露量的常用方法

目前常用的模擬暴露量的方法包括考慮異速生長法或生

長發育影響因素的群體藥代動力學模型和生理藥代動力學模

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型等。兒科人群的群體藥代動力學模型及生理藥代動力學模型

的建立通常基于現有成人或其他年齡段兒科人群模型，并充分

考慮體重、年齡、器官成熟、疾病進程及其他可能影響藥代動

力學的協變量（例如，關鍵酶、轉運蛋白、腎功能等）在不同

人群中的差異，從而對兒科藥物暴露量進行模擬。

針對特定參數（例如，清除率和分布容積）的異速生長法

通常與群體藥代動力學模型協同使用，對兒科人群進行暴露量

模擬。對于兒科人群，異速生長公式可轉換為：藥物在兒科人

群中的清除率二成人中的清除率X（兒科人群體重/成人人群

體重）歸兒科人群中的分布容積二成人中的分布容積X（兒

科人群體重/成人人群體重）R根據體內基礎代謝理論，清除

率和分布容積的異速生長指數kl和k2通常可考慮分別取0.75

和L當在研藥物已經有數據支持合理預測異速生長指數時,

可使用通過群體藥代動力學模型優化異速生長指數。在適當的

情況下，還可以通過納入生理發育變化機制的相關內容來調整

群體藥代動力學模型。

青少年的個體發育已經基本成熟，一般情況下可考慮采用

校正體重的異速生長法聯合群體藥代動力學模型模擬藥物在

青少年人群中的暴露量。對于低齡兒科人群（尤其是兩歲以下

的兒科人群），通過簡單的人體體重或體表面積尚不能充分表

征其個體發育過程，同時部分生理參數隨年齡的個體發育存在

12

不確定性，因此在這部分人群中使用考慮異速生長的群體藥代

動力學模型或者生理藥代動力學模型的方法可能均存在一定

的不確定性，此時可考慮多種方法的聯合應用以減少不確定性。

對小分子藥物等的建模方法及相關考慮如下：

對于小分子藥物，可考慮使用生理藥代動力學模型的方法

預測兒科人群的暴露量。建模前建議先通過成人的臨床數據對

成人生理藥代動力學模型進行驗證;建模時應充分考慮個體發

育過程中酶、轉運蛋白、腎功能等的影響。生理特征可能影響

吸收、分布、代謝和排泄途徑等，僅采用生理藥代動力學模型

的方法預測兒科人群的暴露量存在不確定性，因此當獲得部分

兒科人群的藥代動力學數據時，應考慮聯合使用考慮異速生長

法的群體藥代動力學模型和生理藥代動力學模型等方法。若不

同模型得到的暴露量模擬結果差異較大，可采用群體藥代動力

學模型獲得年齡或其他生長參數與藥代動力學參數的關系進

一步分析可能的原因。

對于生物制品（包括抗體類藥物），可根據藥物的清除機

制考慮使用異速生長的群體藥代動力學模型模擬兒科人群的

暴露量。如采用生理藥代動力學模型的方法，應關注由于生物

制品代謝相關的一些年齡依賴性生理參數可能存在較大的不

確定性（例如，FcRn和靶點的表達水平）。

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對于主要經腎小球濾過排泄的藥物，也可考慮建立eGFR

的年齡依賴的半機制模型；對于經腎小管轉運體主動分泌排泄

的藥物，還可考慮建立轉運體的個體發育機制模型。

對于某些藥物，可能涉及復雜的吸收過程和影響吸收的因

素，吸收過程涉及的生理參數在兒科人群中存在不確定性，因

此增加了兒科人群中暴露量模擬的不確定性，可能需要開展兒

科人群的藥代動力學研究進行外部驗證。

（二）暴露-效應關系分析

暴露-效應關系是兒科藥物研發中需考慮的重要問題之一。

在兒科藥物研發中，暴露-效應關系主要用于三個方面。①利

用外推進行兒科藥物研發時，通過比較成人和兒科人群之間的

暴露-效應關系，評價治療反應的相似性，作為支持在兒科人

群中進行有效性和/或安全性外推的依據。通過不斷積累兒科

人群中暴露-效應分析的相關數據，可進行不同藥物甚至不同

作用機制但同一適應癥藥物的合并分析，以幫助確立特定適應

癥中兒科人群和成人之間治療反應的相似性，最終作為基于藥

物暴露量匹配外推的重要依據。值得注意的是，成人和兒科人

群之間暴露-效應的相似性評價關注的是在成人暴露-效應關

系的基礎上，當兒科人群達到成人推薦治療劑量下的藥物暴露

量時，是否可以產生與成人相似的治療反應。②在兒科臨床研

究設計時,作為劑量選擇的依據。③在兒科適應癥的不同劑型、

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改變給藥方案和/或給藥途徑等時，為變更前后臨床效應的變

化提供定量評價依據。

1.相關考慮

在通過外推進行兒科藥物研發時，成人的暴露-效應分析

結果是兒科暴露-效應分析的重要支撐，當通過比較暴露-效應

關系評價治療反應相似性時，經充分驗證的成人暴露-效應關

系是評價相似性的基礎；在兒科人群中選擇目標暴露量指標時,

需參照成人中與治療反應相關性最強或最敏感的藥物暴露量

指標。外推情形下，除了相同適應癥的成人數據，兒科人群中

的暴露-效應分析還應最大可能地利用現有信息，包括來自相

同作用機制相同適應癥藥物、同一適應癥不同作用機制藥物以

及相同作用機制相關適應癥藥物的成人和/或兒科人群的暴露

-效應分析等。而非外推情形中，兒科人群的暴露-效應分析則

會相對獨立。

兒科人群和成人之間暴露-效應關系相似性的證據等級取

決于暴露-效應分析中使用的效應指標，最高層級為使用臨床

終點（有效性和安全性），其次為經驗證的替代終點。此外，

在生物標志物具有臨床意義的情況下，可根據成人中建立的暴

露量-生物標志物-效應的定量關系以及兒科人群的早期研究

結果對兒科人群和成人之間在暴露量-生物標志物的相似性進

行評價。這一結果對評價暴露-效應關系的相似性評價具有一

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定的提示作用。如發現兒科人群和成人在暴露量-生物標志物

方面存在差異，應考慮是否需對后續研發策略，尤其是后續臨

床研究設計和劑量選擇進行調整。

2.暴露-效應關系的分析方法

外推情形下的暴露-效應關系分析包括僅針對兒科人群的

分析，以及兒科人群與成人的比較分析。

(1)僅針對兒科人群進行暴露-效應關系分析時，可采用

模型化的方法。大致分為兩種：①以數據為導向的分析方法。

該方法根據要分析的數據類型事先選擇科學合理的模型對目

標劑量或給藥方案等進行預測。模型的選擇應根據所分析變量

(即效應指標)的類型，針對離散型變量的概率模型分析包括

logistic模型等；針對事件發生時間的生存分析包括Cox回歸

模型和Weibull分布模型等；針對連續型變量的經驗性或基于

機制的藥代動力學-藥效動力學模型分析包括Emax模型或間接

反應模型等。②以機制為導向的分析方法。該方法主要是通過

既往知識或體內外、臨床前研究結果等獲得模型參數，建立能

夠描述生理機制的定量系統藥理學模型，從而對效應進行預測。

模型依賴于對于機制的了解以及臨床前研究和臨床研究數據

的可靠性和完整性，建議使用臨床研究得到的數據對模型進行

驗證。在結果解讀時應注意不確定性較大的參數以及沒有得到

驗證假設的影響。

16

如數據不支持進行模型化分析，也可采用圖形化方法進行

探索，此時需考慮評價方法的可靠性。

(2)通過比較成人和兒科人群中暴露-效應關系進行相似

性評價時，根據是否事先確定比較的界值，分為圖形化描述法

和界值法。

外推中，在進行兒科人群與成人之間暴露-效應關系比較

時，基于暴露-效應曲線的圖形可直觀地顯示兒科人群和成人

之間暴露-效應關系的差異。在無法獲得兒科人群和成人之間

完整暴露-效應曲線的比較時，可考慮在成人完整暴露-效應曲

線的基礎上疊加兒科人群的結果，從而在相應的暴露量水平上

對兒科人群與成人之間的治療反應進行比較。

圖形化描述法有其局限性，例如，基于目視檢查的評價方

法較主觀。因此，可考慮結合界值方法。例如，通過模型方法

定量分析兒科人群與成人之間的療效差異并基于非劣效方法

進行暴露-效應的相似性評價；在進行兒科人群與成人之間暴

露-效應的相似性評價時，將成人暴露-效應結果作為先驗信息,

通過貝葉斯方法分析兒科暴露-效應數據。

當采用界值方法時，需在方案或統計分析計劃中說明具體

評價指標、評價標準、模型假設、模型參數及模型合理性等。

評價指標和標準可能根據藥物和/或疾病的不同而發生變化。

17

在兒科人群和成人之間進行劑量-暴露-效應關系比較時,

需考慮潛在的影響因素，包括年齡、體重及其關聯因素（例如，

體表面積等），還可能包括器官成熟度、蛋白結合率、關鍵酶

的活性和表達水平、轉運蛋白、腎功能、特定的合并用藥、疾

病嚴重程度以及特定靶點的表達水平和對藥物的敏感性等，必

要時可能還需考察對照藥（例如，安慰劑或陽性藥）的影響及

其在成人和兒科人群之間的差異。了解這些因素對劑量-暴露-

效應關系的影響可以更好地探索兒科人群和成人之間存在暴

露-效應或治療反應差異的原因，并通過模型模擬的方法找出

解決方案，從而為后續研發策略提供依據。另外，識別影響暴

露-效應的因素后，可為優化劑量，并進行適當的給藥方案調

整提供依據。

（三）劑量選擇

1.相關考慮

劑量-暴露-效應關系是劑量選擇的關鍵。本指導原則中的

劑量選擇指給藥方案的選擇，包括給藥劑量和頻率的選擇。可

利用定量方法進行劑量-暴露-效應關系分析后進行最佳劑量

選擇。外推中，由于通常對藥物在成人中的劑量-暴露-效應關

系有一定的認知，因此兒科人群進行劑量選擇時，應著重考察

不同生長階段的生理發育對劑量-暴露-效應關系的影響。需要

注意的是，劑量選擇需平衡藥物在兒科人群中的獲益風險，根

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據藥物的特點選擇合適的方法，同時兒科人群本身是一個非常

多樣化的人群（早產兒到青少年），在進行科學合理的劑量選

擇時，大部分藥物需聯合應用多種方法。

2.劑量選擇的方法

兒科人群中的劑量選擇貫穿兒科藥物研發的整個過程。本

指導原則對初始劑量選擇和關鍵研究中的劑量選擇建議如下。

（1）在選擇兒科人群研究中的初始劑量時，可通過匹配

成人中的目標暴露量為兒科人群選擇科學合理的初始劑量提

供依據。

對于治療窗較寬或具有線性藥代動力學特征的藥物，在充

分保證受試者安全的情況下，可考慮直接采用預測的暴露量進

行初始劑量的選擇，后續研究可采用稀疏采樣（或機會采樣）

的策略收集藥物的暴露量數據以獲得在兒科人群中的藥代動

力學特征，對兒科人群劑量進行驗證。對于治療窗窄、非線性

藥代動力學特征，或在兒科人群和成人之間藥代動力學特征存

在明顯差異的藥物，建議首先進行探索性的兒科人群藥代動力

學試驗，以獲得兒科人群中的劑量和暴露量的關系，從而進行

劑量選擇。

（2）關鍵研究中的劑量選擇有多種方法，常用方法有暴

露量匹配和劑量滴定到合適的藥物效應。其他劑量選擇的方法

包括劑量滴定到合適的藥物濃度、藥代動力學-藥效動力學分

19

析、藥效動力學效應或與成人劑量一致等。由于將兒科患者的

暴露量于低于治療劑量可能不符合倫理要求，并且現有安全性

數據可能不支持選擇更高劑量/暴露量，在平衡獲益風險后，建

議根據具體情況選擇合適的方法。

值得注意的是，在某些情況下，基于兒科人群的暴露-效

應關系，兒科人群的獲批劑量需進一步優化，兒科人群的獲批

劑量可能并非有效性研究中的劑量。

（四）有效性

若外推計劃顯示，需要在兒科人群中開展臨床研究收集臨

床終點的有效性數據以支持科學合理的外推，從而為藥物的獲

益-風險評估提供充分的證據和信息時，相應的研究設計相對

靈活，當樣本量有限時，應慎重考慮假陽性和假陰性結果的相

對重要性。申辦者可采用合理的試驗設計，例如，劑量對照、

延遲啟動、隨機撤藥、交叉設計、具有期中分析的適應性設計、

以及同時利用外部數據的合成對照組等，這些設計保留了對照

試驗的優勢，增加使用試驗治療的機會。在研究設計階段，需

考慮對照組的選擇、研究終點的選擇、樣本量估計、分析方法

等關鍵要素。

1.對照組的選擇

對照組的選擇是最重要的設計決策之一，其選擇受到兒科

外推計劃中確定的科學問題的影響。

20

(1)隨機對照研究

在可行的情況下，應優先選擇隨機對照研究以提供治療效

應的無偏估計。當外推策略顯示需要進行It機對照研究才能得

出獲益風險結論時，隨機對照研究應作為外推計劃的一部分。

(2)單臂研究

若隨機對照不可行，單臂研究是可選擇的策略之一，申辦

者應說明采用單臂研究的科學性及合理性，其對照形式包括外

部對照和目標值對照。

外部對照：對照的來源包括來自成人的對照組、其他隨機

對照試驗的相關對照組或兒科人群的真實世界證據等。與采用

隨機對照的研究相比，利用外部對照研究進行因果推斷非常具

有挑戰性。由于是把研究數據與外部來源的數據進行直接比較,

應使用適當的統計方法解釋人群之間的差異。在設計和分析時,

應采取合理的措施和方法控制潛在偏倚對因果估計目標估計

的影響。潛在的偏倚包括選擇偏倚、信息偏倚(例如，由于缺

失數據、測量誤差或錯誤分類而產生的信息偏倚)、混雜偏倚

和時間相關偏倚(例如，永恒時間偏倚)。應采用傾向性評分、

虛擬匹配對照等合理的統計分析方法，并進行充分的敏感性分

析和偏倚的定量分析來評價已知或已測的混雜因素及未知或

不可測量的混雜因素以及模型假設對分析結果的影響。

21

目標值對照：在某些情況下，采用目標值對照可能是合理

的，例如，當成人中的證據標準是以目標值為對照的單臂研究

時。應預先指定評估主要療效指標的目標值。在目標療效確定

的情況下，樣本量估計應保證研究具有較高的檢驗效能或估計

值有足夠的準確度。

2.研究終點的選擇

應盡早確定兒科人群研究的終點指標，對于特定年齡和發

育亞組，可能有必要研發、驗證和使用與成人不同的終點指標，

鼓勵采用標準化的測量、收集、分析和報告以優化兒科藥物的

研發。

在所有可行情況下，均應在成人中評估兒科人群擬定終點

指標與成人有效性研究中主要有效性終點指標之間的關系。

在可行的情況下，可考慮在納入兒科開發計劃之前，將潛

在的兒科終點指標作為成人人群開發計劃的一部分或在成人

研究中納入部分兒科人群進行評估。

某些情況下，可能有必要根據生物標志物、替代終點或與

成人關鍵研究中主要終點指標不同的指標來制定外推計劃。例

如，在兒科人群和成人中測量的終點指標可能不同，或者測量

時點不同。一般而言，生物標志物終點指標的選擇應得到成人

和兒科人群中現有數據的支持，并在外推計劃中說明其合理性。

如果采用在成人中無法測量的生物標志物作為兒科人群臨床

22

研究的主要終點指標，建議測量兒科人群中的相關臨床結局，

以幫助理解在兒科人群中，此生物標志物與相關臨床結局之間

的關系。

3.估計目標

外推應有合理的依據,對外推中的不確定性應當有明確的

科學認識，其應反映在主要估計目標的依據和定義中。臨床研

發階段不同，關注的科學問題也不同，申辦者應根據實際情況

設計相應的臨床研究以回答所關注的科學問題。科學問題越明

確,定義的主要估計目標也越清晰明確。申辦者應遵循ICHE9

(R1),通過定義估計目標以確保試驗目的與研究設計、數據

收集和分析相一致,研究設計和樣本量估算應明確反映主要估

計目標。

4.統計分析方法

(1)貝葉斯方法

外推中，貝葉斯方法可通過預測驗證方法評價成人和兒科

人群之間療效的相似性，還可通過將兒科人群的信息和成人的

證據相結合進行證據綜合。預測驗證方法的目的是探究兒科試

驗觀察到的數據與兒科試驗預期結果的分布的一致性。根據成

人現有數據建立預測分布時應納入與結局相關的疾病狀態等

關鍵協變量。

23

證據綜合的目的是將來自兒科人群的試驗信息（例如，治

療組相對于對照組的治療效應）與來自此試驗以外其他來源的

信息（例如，成人或兒科人群歷史試驗中在治療組和/或對照組

的療效信息）相結合。可通過層次模型（例如，MAP法）將

從其他來源數據中獲得的信息作為兒科人群試驗貝葉斯分析

的信息先驗。為了降低兒科人群試驗數據與其他來源數據得出

的先驗信息之間的沖突風險，建議進一步構建穩健先驗。穩健

先驗是通過層次模型從其他來源數據導出的信息先驗和弱信

息先驗的混合，在穩健化MAP先驗中，如果MAP先驗與兒

科人群試驗的數據有沖突時，MAP先驗基本上不會被使用。

如果有多個信息來源（例如，成人的多個歷史試驗），使

用層次模型（例如，MAP方法）可能相對合適。如果只有一

個信息來源可用，也可考慮使用其他方法，例如，嘉先驗法或

相稱先驗的方法。使用嘉先驗方法，從源數據借用的信息量是

預先指定和固定的，在兒科人群試驗之前對具體借用量參數的

選擇可能會存在困難并且對預期外的異質性程度容忍度較低。

相稱先驗方法與層次模型一樣，信息的借用是動態的，即取決

于源數據和目標數據之間的一致性。在只有單一信息源的情況

下，相稱先驗方法和層次模型可能會面臨相同的挑戰，須提供

源數據和兒科人群數據之間相似度的信息先驗。

24

當使用貝葉斯方法時，應在方案或統計分析計劃中提供詳

細的模擬參數、模擬過程和模擬結果,并需說明參數的合理性;

為了獲得充分的統計學證據，保證研究的質量、有效性和完整

性，申辦者應充分評估先驗信息的合理性以及對統計學結論和

最終結論可能帶來的影響，應設置不同先驗進行充分的敏感性

分析，以評估貝葉斯方法的穩健性和適用性。臨界點分析中的

先驗信息可以有系統地變化，是用于評估分析結果對于先驗分

布的不同選擇是否敏感的一種方法。建議在獲得兒科人群試驗

數據前預先制定貝葉斯分析計劃，并與監管機構盡早就使用的

先驗分布和分析方法達成一致。

應提供兒科人群不借用信息的分析結果,若其與貝葉斯分

析的結果都能顯示臨床獲益，則能夠與陽性的外推分析結論相

互印證。若不借用信息的分析結果未能顯示臨床獲益，則不能

完全基于陽性的外推分析結論進行臨床決策。

樣本量考慮：應事先了解被納入設計和分析的先驗信息,

以支持兒科試驗結果的解釋。特別是，有必要了解在成人中產

生的數據哪些可用于兒科人群的外推，以及成人中產生的數據

相對于兒科人群中的數據量。如果將可用信息（基于成人數據,

或建模模擬結果）總結為統計分布，有效樣本量是描述使用信

息程度的其中一種方法。先驗的有效樣本量（ESS）是指該先

驗信息等價于兒科人群的樣本數量。在沒有使用試驗外部信息

25

的情況下，兒科人群試驗的樣本量為N例，當使用證據綜合

時，通過（穩健化）MAP等貝葉斯先驗方法借用外部信息，

可考慮大約N-ESS的樣本量。應通過模擬評估樣本量減少的

確切程度。

（2）頻率方法

外推情形下有效性研究的設計可能與傳統方法不同，樣本

量的考慮相對靈活,基于外推的樣本量往往小于非外推場景下

的樣本量。對于樣本量估計時的I類錯誤、II類錯誤、效應量、

變異度等參數的設置，應說明其合理性，應采用相應檢驗水準

進行頻率方法的比較分析，以支持外推策略。如果兒科人群的

終點與成人相同，建議在兒科人群中采用與成人相同的分析方

法。在將數據進行合并分析合理的情況下，可采用結合成人數

據和兒科人群數據的頻率論薈萃分析方法。

（五）安全性

可將相同作用機制藥物的安全性信息作為參考，或者參考

該藥物在其他適應癥兒科人群中的安全性信息來預估短期的

安全性風險。但是與生長發育或成熟度相關的長期安全性或其

它機制不明的安全性風險不能直接從成人外推。在兒科研發早

期，非臨床數據（藥理機制，臨床前毒理，體外、體內的數據）、

同靶點藥物的安全性信息、該研究藥物在其他適應癥患者中的

安全性信息等，在制定外推計劃階段是重要的參考信息。此外,

26

生長和發育的動態過程中可能短時間內不會表現出不良反應，

而在生長和成熟的后期卻可能出現。在患者接受治療期間或治

療后，可能需要進行長期研究或監測，以確定對骨骼、行為、

認知、生殖、免疫成熟和發育等方面可能的影響。

在可行的情況下應盡量設置對照組，通過比較試驗藥物與

對照組藥物之間的安全性，明確試驗藥物相較于對照組藥物是

否可能增加安全性風險，可提高結果的可解釋性。結合在成人

中識別到的需要特別關注的不良事件，以及是否能建立暴露-

安全性的分析/模型等具體情況具體分析，在兒科人群中收集

安全性信息，具體方式包括但不限于：

(1)趨勢分析。基于已觀察到的成人研究數據，通過結

合兒科人群所對應劑量、疾病、有效性及實驗室檢測值正常范

圍等，綜合評價成人與兒科人群在安全性方面的趨勢，尤其是

在成人研究中常見和需要特別關注的不良事件在兒科人群中

的發生率、是否存在新的安全性事件及風險等。關于兒科研究

的規模及隨訪時間，應提供合理依據以支持不良事件發生率估

計的精確程度，確保趨勢解讀的合理性。

(2)獨立安全性研究。基于前期數據，若兒科人群與成

人患者在安全性方面可能存在較大差異時，可考慮進行獨立的

安全性臨床研究。應提供樣本量估算的合理性，以確保能提供

27

充分的安全性信息，例如，對發生率較低的不良事件，是否有

足夠的樣本量觀察到該不良事件。

(3)長期隨訪研究。長期隨訪(包括上市后監測)對于

確定藥物對兒科人群患者生長發育的影響具有重要意義。建議

開展長期隨訪研究，為兒科人群患者提供長期安全性或有效性

等方面的信息。

四、其他考慮

考慮到兒科人群、治療領域和藥物性質的差異，外推的具

體情形和方法有其多樣性。任何基于外推的結論都存在局限性,

需要通過臨床研究和/或臨床實踐進行科學驗證。值得注意的

是，無論兒科人群和成人之間在疾病和治療反應相似性方面的

證據是否充分，均建議充分考慮藥物作用機制、藥代動力學信

息，以及靶器官、毒性器官等生理成熟程度相關信息。

國外兒科人群藥物臨床研究數據對于支持國內兒科藥物

的研發具有重要意義。若藥物在國外成人和兒科人群中都有應

用且藥物在國內成人中的安全、有效性已確認，建議綜合國外

兒科人群的臨床研究數據，重點考察建立成人和兒科人群劑量

-暴露-效應關系的相似性和種族差異，以支持藥物在國內兒科

人群中的安全、有效性。

在兒科藥物研發中，建議申請人充分利用現有數據，基于

相似性的評價等，制定科學合理的研發策略和計劃以呈現完整

28

的證據鏈，收集高質量的研究數據并綜合臨床價值，確保藥物

在兒科人群中的安全、有效性。

擬用于成人和兒科人群共患疾病的藥物，在獲得成人初步

安全性及潛在獲益的臨床研究數據后，在保證青少年患者安全

性的前提下可納入部分青少年患者以加速兒科藥物的研發。

定量方法中涉及的模型方法均需進行模型評價和驗證，應

貫穿兒科藥物研發的整個過程。

在成人藥物研發過程中建議申辦者盡早考慮藥物在兒科

人群中的研發策略和計劃（包括兒科劑型的開發等），隨著數

據的不斷增加，策略和計劃也應相應調整。建議申辦者就兒科

藥物研發策略和計劃、計劃的調整、采用新技術、新方法（例

如生物信息學、機器學習等）等方面與監管機構進行溝通，溝

通時需提供研發計劃、方案等相關資料。

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31

六、附錄

（一）外推流程圖

外推基礎（相似性評價）

疾病相似性治療反應相似性

藥物（藥理學）相似性

評價成人和兒科人群疾病評價成人和兒科人群有效

評價成人和兒科人群ADME、?—

病因、病理生理、疾病進性和安全性終點、DER關

作用機制等的相似性

程之間的相似性系等的相似性

1I

外推策略其他新增數據

充分利用現tr數據，確定知識缺II臨床試驗數據、非臨床數據、

真實世界數據、其他來源

外推計劃

確定需要收集的數據：兒

科臨床試驗、建立D-E-R關

系等

1

外推實施中的定量方法

暴露景預測ER關系分析劑員選擇有■效性研究安全性研究

?PPK模型?僅兒科人群?暴露量也配?隨機對照研究?已有數據評價

?PBPK模型。概率模型分析?劑昂:滴定到合適的?單臂研究?E-R分析

,異速生長法。生存分析藥物效應。外部對照?對照性研究

?eGFR的年齡依賴性。PK/PD模型分析-劑雖滴定到合適的。1=1標值對照?獨立安全性研究

模型。QSP藥物濃度?統計分析方法?長期隨訪研究

?生工發育影響因索

?成人和兒科人群的?PKPD。貝葉斯方法

的機制模型比較?藥效動力學效應與。頻率方法

。圖型化法成人劑量一致

。模型化方法

32

（二）案例

案例LY藥兒科人群適應癥的開發

1.背景介紹

Y藥在適應癥A成人患者中開展了兩項關鍵m期臨床研

究（研究A和研究B）,均設置1mg/kg和10mg/kg兩個劑

量組，前三次每兩周一次、K后每月一次。兩個劑量組均提示

本品具有一定的有效性，但是僅10mg/kg組在兩項III期研究

中均達到主要療效終點的統計學假設，因此批準上市的給藥方

案為10mg/kgo

2.外推策略和外推計劃

在成人適應癥開發過程中，經評估兒科人群患者在發病機

制、診斷及治療等方面與成人相似，尚無兒科人群與成人在暴

露-效應關系方面的相似性數據。

計劃在5至17歲兒科患者人群開展一項隨機、雙盲、安

慰劑對照的研究（研究C）。旨在評價Y藥10mg/kg（成人獲

批劑量）在兒科人群受試者中的有效性、安全性和藥代動力學

特征。

經相似性評價，以上兒科人群研究采用了與兩項關鍵成人

研究（研究A和研究B）相同的主要療效終點。由于兒科人群

發病率低，受試者招募具有一定的挑戰性，因此該研究采用橋

33

接策略，即顯示與成人研究在有效性及安全性方面具有一致性,

而未設定正式的統計學假設。

計劃基于研究C的PK和有效性結果，并結合成人III期

臨床研究A和研究B中有效性數據，外推至兒科人群。

3.劑量選擇

本品在成人中PK特征顯示，體重或者BMI是影響其暴

露量的重要因素，暴露量模擬結果顯示12歲及以上的青少年

人群（其體重和成人接近）給予Y藥10mg/kg會產生和成人

相匹配的暴露量。對于年齡低于12歲的兒科人群，由于其體

重總體較低，預測Y藥按照體重給藥產生的暴露量會較成人

略低。由于本品作用靶點在治療劑量（10mg/kg）下已經接近

飽和狀態，兒科人群和成人的體循環中靶點水平相似，并且本

品在給予治療劑量的成人患者中沒有顯示明確的暴露-效應關

系，因此，低體重兒科人群與成人和12歲以上兒科人群的暴

露量差異對臨床有效性的影響可能不存在臨床意義。綜上，初

始劑量選擇即兒科人群患者使用10mg/kg劑量。

4.外推計劃的執行和研究結果分析

兒科人群研究（研究C）最終納入93名受試者（Y藥組

50人，安慰劑