心身疾病遺傳

目前，在推進基因研究活動的形勢下，科學革命正發生，它對于了解、治療疾病和痛苦展現巨大的發展前景。20世紀被稱為“基因世紀”，那么21世紀將是從認識疾病和消除疾病的基因研究中獲利的世紀。基因研究活動對于促進心身醫學發病因素和治療領域的發展，存在很大的潛力，心身醫學未來的發展方向：a）明確心身疾病病因學的遺傳組分；b）遺傳影響的DNA重排；c）基因或與基因相關的生物心理社會學的異常；d）發現基因異常突變引起的疾病癥狀

單獨或隨同認可的易損基因共同作用的環境因素被發現，那么涉及到心身疾病之間或疾病亞型之間的基因應該被鑒別。不論人類特征質和心身癥狀的親緣關系在病因學的作用如何，都應該分別加以描述。因此，上述這些研究信息將引發從遺傳，心理社會和環境因素的角度對心身疾病進行預防和治療。因此，治療或預防正在影響或改變著心理社會環境因素。另外的治療，利用：a）自定義或特制藥物b）最終靠基因治療。

Brain

GenesPsychosocial

EnvironmentalFactorsHumanDevelopmentProcessTargetOrgansorBehavioursSymptomsandDiseaseLIFESPANEpigenesis在心身醫學方面，遺傳學的重要的研究方法包括以下內容：a）家庭風險研究b）雙生子研究c）連鎖研究d）領養研究e）遺傳聯合的研究，其中包括候補基因檢測f）分子生物學方法g）精神藥理學研究或精神藥理基因學研究并且最為重要的，h）漸成論-基因和環境的反應

生物學的分子方法已經為探索DNA多態性，連鎖作用并向基因工程，分子克隆，生物克隆，DNA微陣列，DNA測序及以上的所有對于DNA的分析和處理，開辟了一條光明的道路。在心身醫學方面遺傳學相關知識的目前研究情況。

軀體化障礙-克洛寧格等發現了3.1％相對危險性。Guze和Kendler通過適當的研究方法，發現在男性和女性軀體化的過程有質的不同。雙生子和家庭研究支持這個觀點，婦女有更多的軀體化障礙，而男性可能存在更多的人格障礙。

飲食失調

9.6％的貪食和和4.6％厭食癥的相關風險說明了遺傳危害因素的存在，雙生子研究也確認了這一事實，因而鑒別與飲食失調癥相關的特殊基因的表達已成為研究的重點。神經性厭食癥患者5-羥色胺2A受體基因啟動子區的一個多態現象和暴食癥黑皮質4受體基因突變的綜合作用提供了另一條線索。需要進一步的研究活動去澄清這一領域明確的遺傳相關性。

焦慮癥

5.6％廣泛性焦慮癥，9.6％恐慌癥，3.3%社會恐怖以及2.8％廣場恐怖癥的風險因素與家族起源有關。創傷后應激障礙和強迫癥也有家族史，從更大的促使在這些領域開展更深、更廣泛的研究活動。5-羥色胺轉運體基因多態性基因型已被發現在焦慮癥的產生過程中扮演著多種角色，正如它們的變異顯示出基因的偏性，影響了應對壓力的機制并引起由于焦慮而導致睡眠模式上的睡眠紊亂。解釋12%個體差異的遺傳因素和控制著88%個體反應的個體特異性的環境因素相互作用影響著日常應激反應，因此，遺傳因素相互作用的影響變得更加清晰，有利于進一步加強對這一特定領域的研究。具有二元遺傳建模的心血管應激反應表明收縮壓、舒張壓、心率以及心臟的交感迷走神經活動存在個體差異。情感障礙

嚴重抑郁癥顯示，3％的相對危險性與家族遺傳相關。此外，中樞神經系統、5-羥色胺功能的不足在抑郁癥也會出現。抑郁癥和冠心病的關系表明，復雜的基因易損性連同環境相互作用對基因的影響都是重要的因素。對遺傳相關性的進一步認識，需要用于深入研究的候選基因方法去解釋和說明。

2007年公布的最近研究表明，在攜帶A2/A2的人群中，多巴胺D2受體基因多態性調節著應激性生活事件和抑郁癥狀的影響，多巴胺D2受體基因型比其他類型存在更多的易感性。抑郁癥狀與冠心病的協方差可能是由一個共同的遺傳易感性引起，同時別的幾個通道可能被涉及。在這些當中，5-羥色胺和炎癥的通道可能是重要的。

雙相情感障礙--相對風險性為24.5％，這已被家庭風險研究、雙生子研究和連鎖研究所證實。公認與X染色體相關的紅綠色盲在傾向母子遺傳的雙向情感障礙中多次被發現。標記的同源染色體18，已觀察到多巴胺D2受體基因多態性。癡呆癥-阿爾茨海默型癡呆癥有一個有利和充滿希望的基因測試，包括早老素-1和載脂蛋白E基因型。早老素-1對阿爾茨海默疾病早發型是一個相當可靠的測試和預言；另一方面，載脂蛋白E基因型對于遲發性阿爾茨海默癡呆癥是非常重要的，并且在統計學上具有相關性。載脂蛋白-E和4個等位基因的測試被作為一種輔助檢測。

譫妄癥

對譫妄易感性（脆弱性），遺傳因素都聚焦在基因型以及嗜酒患者的多巴胺轉基因和神經肽基因之間多肽現象的相關性，癡呆型譫妄是三倍多，再次證實了上述的相關性。纖維肌痛和慢性疲勞綜合征

家庭和雙生子研究指出，遺傳學對這種基因缺陷的發生起著促發因素的作用，如感染，傷害或疾病。慢性疲勞綜合征的同病率在同卵雙胞胎中是55％，在異卵雙胞胎中是20％。體重障礙與肥胖

遺傳因素對人體體重變化的影響達到70％，特別是在兒童時期。瘦素的發現為未來的研究活動開辟了新的方向。近期對分開撫養的雙胞胎兒童進行的雙生子研究已經朝著更深一步的研究進行。乳腺癌

在乳腺癌基因測驗中，BRCA1和BRCA2種系突變被復制；并且BRCA1和BRCA2種系突變在遺傳咨詢以及癌癥篩查和預防已經很常見。基因突變檢測為陽性的婦女被建議加入風險監測診所。藥物濫用

酒精中毒存在一個復雜的相互作用過程，這個過程發生在與遺傳聯系非常密切的神經遞質等位基因點的5-羥色胺能、多巴胺能和基因型改變與生物缺陷之間，P300的組成仍然作為生物學標志被研究。海洛因或類阿片濫用Tsuang等在雙子研究中發現，在被研究人群中，38％存在遺傳因素。內源性阿片受體系統的活動減退有一個與遺傳缺陷有關的感受器。腿多動綜合癥

家族性復重出現說明了常染色體顯性遺傳模式，加拿大的研究描繪了針對染色體12q異常的腿多動綜合征。昏睡癥

盡管，關于昏睡癥是否是家族性疾病還在辯論中，但昏睡癥有一個明確遺傳缺陷。伴有猝倒的昏睡癥與特定的人類白細胞抗原（HLA）等位基因（DQB10602）33位點的聯系正朝著自身免疫性干擾發展。慢性疼痛

慢性疼痛的基因療法與高血壓、糖尿病和癌癥相比仍處在起步階段，但在過去十年中各種動物研究為進一步的研究奠定了基礎。載體系統重要的新進展和慢性疼痛的基因開關的發現有助于尋找和發現以基因為基礎的技術以達到治療目的。

在疼痛方面，基因的作用是建立在遺傳率的基礎上，正如所知道的，大約偏頭痛50％，月經痛55％，腰背部和頸部疼痛35-68％的，肩肘疼痛39％以及的腕管綜合征40％。性別和種族所固有的疼痛敏感性差異是又一個重要的事實。遺傳藥理學也證實了人體對藥物反應的個體差異。

在疼痛中，大多數疼痛特征是由多基因多元介導的，盡管這些基因的數量可能有限。分子技術已開始去發現多形基因，它們可能會因疼痛的刺激而發生變異，并對產生的疼痛病理狀態負責。這些基因恰當地被稱為“痛苦易感基因”。其次，針對識別介導疼痛的基因或疼痛機制基因開展進一步的研究工作。疼痛機制基因，對于解釋個體變異以及剔除不常發生的現象通常是比較保守的。因此，大多數研究活動是針對疼痛的敏感性基因進行。最近在缺血和熱疼痛的實驗條件下。發現的基因（MC1R基因（黑素皮質素1受體基因））影響k-阿片類鎮痛的強度。

我們的基因研究通常都是動物實驗研究，特別是疼痛方面，但動物研究的結果不能輕易轉移到人的病理性疼痛的區域。在動物實驗中，實驗的結果不能成功的用在人體的病理性疼痛，這樣的標本就應該被剔除。人類遺傳標記和傷害性處理的關聯是最成功的領域。瞬時受體電位亞型1（TRPV1）和疼痛處理（OPRD1）調制器預測疼痛的變化。從分子基因水平，在神經營養酪氨酸激酶1型受體上的3個單核苷酸多態性(生物學標記)已經被鑒定。人類腰痛白細胞介素-1基因多態性、偏頭痛Na+-K+-ATP酶α2（ATP1A2）亞基基因的錯義突變、以及與人類神經性疼痛有關的緩激肽B2受體（BDKRB2）轉移酶、兒茶酚鄰位甲基轉移酶、ILIO和膠質細胞系源性神經營養因子（GDNF）都是是重要的發現。

在神經性疼痛的動物研究中發現，谷氨酸脫羧酶（GAD）是在合成神經遞質γ-氨基丁酸中起主要作用的酶，它通過皰疹病毒載體介入，與沒有被介入的大鼠相比，通過皰疹病毒載體介入谷氨酸脫羧酶顯著改善了熱疼痛。腦啡肽和膠質細胞源性神經細胞因子通過皰疹病毒載體介入，在治療神經痛方面顯示了療效，以上都屬于γ-氨基丁酸增強劑。由間歇性跛行引起的腿部疼痛的病人，在腿部注射設計的人類基因可以幫助人體在局部建立新血管以改善腿循環。隨著新血管的生長進行，腿部循環被改善。不僅循環障礙被改善，而且不再需要進行手術。這些基因包括了與身體所產生的HIF-LA具有很大的相似性的Ad2/HIF-1a/VP16，新的基因具有產生新血管的生物特性。在藥物反應中，個體差異的遺傳組分屬于遺傳藥理學，在不斷在改進的研究，增強了療效的新型藥物研究將被發現，藥物毒性和不良反應將明顯減少。對疼痛相關蛋白不斷增加的認識可能導致新的有效止痛藥的發現，相關蛋白可以以指定的結構被介入。介入和轉錄阿片處理器基因增強了脊髓水平的基因表達，有助于減輕慢性疼痛患者的痛苦。討論

與別的醫學分支相比，心身醫學領域的基因研究起步較晚。正如DrStein，在他1985年的主席報告中，討論了在心身醫學研究活動進展緩慢，他說：“現代心身醫學繼承了關于偶然因素與疾病的兩個主要的理論立場遺產。一，Selye的遺產：把壓力和疾病等同，另一個主要來自亞歷山大所強調的一些疾病的精神發病病因。他接著說：“兩者都激發了同時也阻礙了我們對大腦和行為與健康和疾病的關聯性認識。

心身醫學生物學遺傳研究的又一障礙是最近分類的改變，把生物學的遺傳研究劃分為軀體病樣精神障礙方面。引述英國的2004年6月（卷184頁470-476）51精神病學雜志的評論，“與此相反，我們認為，依靠長期存在的二元論的診斷已是無益的”。因此，研究活動已經失去了對心身醫學生物起源的關注。引述進一步相同的評論說：“我們預計，軀體病樣精神障礙的取消對醫學和精神病學將產生積極影響”。再一次重新返回對心身醫學研究適當的關注，1993年在美國心身醫學的主席報告中，雷德福威廉斯博士說：“在接下來的50年里，我們現在準備運用神經生物學，細胞和分子生物學的新知識，因此在第一個50年里，我們能夠實現了解心身關系的愿望。心身醫學基因研究的未來

致病基因的鑒定，特異易感基因和生理過程的闡明，即基因導致的癥狀會發生于心身疾病。漸成論，一個說明心身疾病基因環境相互作用過程的理論，將廣泛用于心身疾病致病因素的研究。伴隨著分子遺傳學的發展，基因型和表型之間復雜的病理生理學聯系將會發現。

治療領域

在治療方面，遺傳咨詢將被建立。預防、進展和基因測試將是非常便利。預防方面，產前診斷測試連同植入前遺傳學診斷測試都是便利的。在預防方面將包括3步，（1）初級預防干預將能預防疾病；（2）二級預防是阻止疾病的發展；（3）三級預防是阻止并發癥，在未來，這將是很普遍的。精神藥理遺傳學

精神遺傳藥理學對于處理藥物反應引起的遺傳改變是非常有用的。精神遺傳藥理學將是治療領域另一個發展的分支，即“定制藥物”或策劃藥可以實現使治療獲得最佳效果并且使不良放應降到最小或沒有，在病人中，任何藥物不良反應的背后原因取決于患者血漿白蛋白與藥物結合的能力。法國和英國起源的加拿大人對藥物治療的反應不同，同時也說明了加強精神遺傳藥理學研究的必要性。

對精神藥理學制劑的作用機制和作用部位的認識仍處于發展階段。對藥代動力學的進一步認識將會促使心身醫學進入一個既能獲得治療效果又可以避免副作用發生的新階段。突觸的認識已經發展到了滿意的水平，然而，對腦的生物效應與行為活動之間相互作用的認識仍然很不清楚。我們對于精神藥物的種類與藥物作用的分子機制之間的認識差距，盡管縮小了認識差距，但仍然是很大的。過去對于某個正常或非正常的行為與單個正常或非正常的神經遞質之間的聯系認識所做的努力太有限了。心身疾病的基因治療將是我們最終的目標基因治療定義為外源基因的遞送去治愈或減輕或是后天獲得或先天遺傳的性疾病，同時必須與基因治療學相區別，基因治療學包括了調節內源基因表達的各種小分子途徑。另一方面，了解基因治療與生殖細胞基因治療的區別也很重要，基因治療修改了個體體細胞基因表達，而生殖細胞基因治療是長期改變特別種類的生殖種系。基因療法的成功關鍵在于治療上引導基因進入人體的組織和器官。通常可以通過以下兩種方法之：1、體外法-在這方面，病人組織被移出，在規定的實驗室條件下對細胞進行遺傳上的處理，再返回病人體內。這是一個復雜的方法，主要應用在組織或器官移植領域。2、體內法-是基因直接介入病人體內的治療方法，這種方法得到了更廣泛的應用。無論采用哪種方法，都需要介入基因的媒介物，這種媒介物被稱為載體。

reintroduce Patient-------------------------

CellsorTissue------------------

Patient

Therapeuticgene-------------

Vector ExVivo

Patient

Therapeuticgene-------------

Vector InVivo載體：動物模型和臨床病人的研究發現有三種類型的載體。這些都包括非病毒，病毒和新載體。非病毒載體-非病毒載體通常對基因轉移非常安全但效果較差，只限于直接注射到肌肉。例如非病毒載體是裸質粒DNA、基因膠質粒脂質體復合物、多倍體和脂質多倍體。軛合物或隨機設計的特異受體結合是通常的遞藥系統。在最近的對策中，另外兩個遞藥系統已被成功地嘗試，首先是對心臟