生物醫學納米技術納米顆粒與腫瘤診治第四講：納米顆粒與腫瘤診治《生物醫學納米技術》納米顆粒與腫瘤診治物質尺度用特殊尺度空間的物質來改變人們的認識！1納米（nm）=10-9米（m）1納米（nm）=10埃（A） 納米效應納米顆粒與腫瘤診治納米生物醫學納米生物學醫學：一方面，是利用納米技術（包括納米材料）研究生命體的特征，發現新的生命現象和規律，為人類健康和疾病診斷與治療提供新的理論和方法；另一方面，模擬生命體精細的調節機制，通過仿生研究制備新型納米材料和建立新的納米技術。——納米技術與生物醫學的交叉與融合。——同時，納米生物學、納米醫學又是納米科學與技術的重要研究領域。納米物理學納米化學納米材料學納米加工學納米測量學納米機械學納米電子學納米生物學納米醫學納米科學技術生物醫學納米技術納米生物醫學納米顆粒與腫瘤診治

腫瘤：診斷與治療，能否象慢性病一樣控制？納米顆粒與腫瘤診治——NCI2004PreventionandControlofCancerDevelopingnanoscaledevicesthatcandelivercancerpreventionagentsDesigningmulticomponentanticancervaccinesusingnanoscaledeliveryvehiclesEarlyDetectionandProteomicsCreatingimplantable,biofouling-indifferentmolecularsensorsthatcandetectcancer-associatedbiomarkersthatcanbecollectedforexvivoanalysisoranalyzedinsitu,withtheresultsbeingtransmittedviawirelesstechnologytothephysicianDeveloping“smart”collectionplatformsforsimultaneousmassspectroscopicanalysisofmultiplecancer-associatedmarkers納米顆粒與腫瘤診治CancerNanotech——NCI2004ImagingDiagnosticsDesigning“smart”injectable,targetedcontrastagentsthatimprovetheresolutionofcancertothesinglecelllevelEngineeringnanoscaledevicescapableofaddressingthebiologicalandevolutionarydiversityofthemultiplecancercellsthatmakeupatumorwithinanindividualMultifunctionalTherapeuticsDevelopingnanoscaledevicesthatintegratediagnosticandtherapeuticfunctionsCreating“smart”therapeuticdevicesthatcancontrolthespatialandtemporalreleaseoftherapeuticagentswhilemonitoringtheeffectivenessoftheseagentsNano-Clinics納米顆粒與腫瘤診治CancerNanotech——NCI2004QualityofLifeEnhancementinCancerCare?Designingnanoscaledevicesthatcanoptimallydelivermedicationsfortreatingconditionsthatmayariseovertimewithchronicanticancertherapy,includingpain,nausea,lossofappetite,depression,anddifficultybreathingInterdisciplinaryTrainingCoordinatingeffortstoprovidecross-traininginmolecularandsystemsbiologytonanotechnologyengineersandinnanotechnologytocancerresearchersCreatingnewinterdisciplinarycoursework/degreeprogramstotrainanewgenerationofresearchersskilledinbothcancerbiologyandnanotechnology學科交叉醫工結合轉化醫學納米顆粒與腫瘤診治核殼結構磁性熒光納米棒Fe3O4TiO2AuAuAuFe3O4Fe2O3/SiO2Fe2O3/CdTe/AlgCdTeQDsFe3O4/PLA豐富多彩的納米材料Angew.Chem.Int.Ed.2007；NanoscaleResLett.2009;J.Phys.Chem.C2010；JournalofControlledRelease2008；MaterialsLetters2008；Biomaterials2009；Small,2010；JMaterChem2010;Langmuir2010;Nanotechnology2011;AdvFuncMater2011納米顆粒與腫瘤診治

DevelopmentofDiagnosticandTherapeuticNanoparticleAgents

（納米顆粒作為診斷和治療制劑）

(1) 半導體量子點：SemiconductorQuantumDots(Fluolable)(2) 金屬納米顆粒：MetallicNanoparticles(SERS,SRP,Thermo)(3) 氧化物納米顆粒：MetalOxide(Superparamagnetic)(4)有機/聚合物納米顆粒：Organic/PolymericNanoparticles(DrugDeliveryandTargeting)(5)多功能納米顆粒：MultifunctionalNanoparticles(Imaging,DetectionandTreatment)納米顆粒與腫瘤診治尺寸：一個重要的納米特性Fe3O4orFe2O3單疇超順磁Neel弛豫Brownian弛豫磁滯效應微米對照100nm氧化鐵納米粒子SAR值和矯頑力隨尺寸的變化關系不同尺寸區間具有不同的磁學特性，導致不同的生物醫學應用原理。10nm，20nm，50nm，100nm,1mJ.Magn.Magn.Mater.2004，268:33(cited65)

納米顆粒與腫瘤診治D=12.5±1.1nmD=22.5±2.2nmMagneticnanoparticles(MNPs)D=17.3±1.6nm納米顆粒與腫瘤診治表面修飾XiaohuGao,etal,R.Weissleder,Nat.Biotechnol.,2000,18,410-414W.J.Parak,NanoLett.,2004,4,703–707納米顆粒與腫瘤診治Angew.Chem.Int.Ed.2004,43,6042–6108表面：Nano-BioBridge---Targeting/SensingFunction納米顆粒與腫瘤診治納米粒子與細胞相互作用MNPs/pHprobe/FAFreemoleculespH=6pH=5pH=7納米顆粒與腫瘤診治細胞胞吞作用的類型？Nano>250nm<150nm50-80nm40-50nm巨噬細胞嗜中性粒細胞樹枝狀細胞多數細胞多數細胞脂肪細胞內皮細胞肌肉細胞淋巴細胞神經細胞分泌細胞MRI細胞模型矽肺吸附與內化動力學過程納米顆粒與腫瘤診治隱形-超小-長循環-靶向納米顆粒與腫瘤診治TargetingtowardsCancer納米顆粒與腫瘤診治NanoDrugDeliverySystem(DDS)紫杉醇白蛋白納米粒阿霉素脂質體上市藥物納米顆粒與腫瘤診治ParticulateDrug納米藥物載體+藥物藥物本身納米化：納米中藥、維甲酸納米顆粒納米顆粒本身成為藥物：腫瘤熱療用磁性納米顆粒、金納米顆粒、富勒烯納米顆粒納米顆粒與腫瘤診治醫學影像與分子影像納米顆粒與腫瘤診治1999年美國哈佛大學Weissleder等人提出分子影像學的概念,即應用影像學方法,對活體狀態下體內分子的生物化學過程進行定性和定量研究。美國分子影像學會(TheSocietyforMolecularImaging)：分子影像是利用影像學的手段來無創傷地研究活體條件下生物細胞內的正常或病理狀態下的分子過程.。分子影像學

第194次香山科學會議“分子影像學”研討會于2002年10月30日至11月1日在杭州召開。分子影像學是醫學影像技術和分子生物學相互交叉滲透而產生的新學科。分子影像技術是利用現有的醫學影像技術(主要是PET、MRI和光學CT)對人體內部特定的分子進行無損傷的實時成像。目前,分子影像常用的探測方法有核探測方法、核磁共振方法和光學方法等。要實現分子成像技術最關鍵的是分子探針、信號放大和靈敏度探測儀器。分子影像技術是向人體輸入一種分子(分子探針)與細胞內分子(靶分子)進行標記成像。由于分子探針的濃度只有納克或皮克量級,因而體內成像信號放大和高靈敏度成像儀器的研制是分子影像技術發展的關鍵。納米顆粒與腫瘤診治分子影像學技術基礎磁共振（MRI、MRS）核醫學（PET、SPECT）光學成像計算機斷層成像（CT）納米顆粒與腫瘤診治分子影像學關鍵技術分子探針有效的組織和細胞內靶向技術有效的放大技術具有高空間分辨率和高敏感性成像系統納米技術解決方案納米探針設計納米顆粒與腫瘤診治磁共振分子影像技術——利用磁共振成像的方法來無創地研究生物細胞內的分子過程的技術。核磁共振波譜（NMR）技術-核磁共振化學位移成像磁共振成像（MRI）技術特點：活體成像、無損、實時動態、空間分辨率高、組織對比度好、功能強納米顆粒與腫瘤診治分子探針(molecularprobe)

磁共振分子影像技術主要可分為兩類：以非水分子為成像對象的分子影像技術：主要是指化學位移成像.可選擇核磁共振可見的生物體內固有的或外源性的、與體內某一特定分子過程有關的化合物或代謝物作為分子探針,直接通過化學位移成像的方法來測定其在體內的分布。以水分子為成像對象的分子影像技術：主要指MRI，是用常規的以水分子中質子為成像對象的成像方法來間接地表征體內某一特定的分子過程。一般需要一種生物體內固有的或外源性的分子探針。

分子探針雙重作用第一,它要作為一種分子探針,與生物體內某一特定的分子過程相聯系;第二,它要能作為一種核磁共振成像的造影劑,通過某種機理改變水分子像的對比度(contrast),并且由分子探針造成的水分子像對比度的改變要與其相關聯的生物體內的分子過程有關.納米顆粒與腫瘤診治分子探針/納米探針水分子MRI信號生物體內分子過程分子探針（造影劑）特異性靈敏度納米顆粒與腫瘤診治分子/納米探針設計思路生物相容性到達生物體內目標器官的途徑：血腦屏障、細胞膜在體內的代謝過程：活性、半衰期對特定生物過程的特異性檢測靈敏度本底信號納米顆粒與腫瘤診治納米顆粒與醫學影像納米材料成分造影模式硒化鎘(CdSe)，銻化鎘(CdTe)光學熒光成像金光學相干斷層成像(OCT)計算機斷層掃描成像(CT)氧化鐵磁共振成像(MRI)碳依賴于標記的造影劑磷脂、聚合物依賴于標記的造影劑可用于MRI、超聲成像等WeiboCai,XiaoyuanChen.Small,2007,3(11):1840–1854納米顆粒與腫瘤診治納米探針=納米粒子+分子探針

Nanoprobes=Nanoparticles(contrastophore)+Biovectors(parmacophore)分子影像信號生物體內分子過程納米探針（造影劑）特異性靈敏度醫學/分子影像領域已經發展到從設備競爭到探針競爭的階段，2000年以后，研究領域不斷升溫，各大公司紛紛成立分子影像探針研發部門。納米顆粒與腫瘤診治磁性納米粒子與MRI醫學影像納米顆粒與腫瘤診治肝被動靶向MRI成像(1.5TSIEMENS)Feridex-Fe2O3@DMSA

尺寸控制高的弛豫率合適的尺寸增強影像效果降低給藥劑量RES吞噬和肝被動靶向穩定性控制DMSA修飾和凍干粉劑型化FunctionalgroupforbioconjugationFunctionalgroupforbioconjugationandstabilizationStablebindingtosurfacebychemicalbond

-Fe2O3納米顆粒與腫瘤診治MRI造影劑：SPIO與USPIO納米顆粒與腫瘤診治肝脾和腫瘤被動靶向T2*-weightedimages(TR/TEof408ms/3.5ms)atpre-injectionand4hpost-injectionof4mg/kgofSPION-PEG(a),SPION-PAA(b)andResovist(c)intheregionsofthetumorontheproximalthigh,liverandspleenofthemice.腫瘤靶向市售造影劑肝靶向柳東方等，Adv.Func.Mater.2010納米顆粒與腫瘤診治Micro-MRIMicro-USMicro-CTMicro-熒光多模式、多靶點納米探針腫瘤磁性微氣泡碘油量子點分子影像技術研究平臺多模態納米探針與分子影像納米顆粒與腫瘤診治磁性超聲微氣泡與聯合影像學研究0min10min30min60min120min100min80min70minROI1ROI4ROI3ROI2dROIbROIaROIcROI楊芳，顧寧等，Biomaterials30(2009)3882–3890楊芳，顧寧等，Small,2010，6(12):1300-1305基于磁性超聲微氣泡的雙模態造影MRIUS+E納米顆粒與腫瘤診治水動力尺寸(80.7nm)h和TEM照片全內反射熒光圖像EX:491nm,EM:600/37nm體外CT造影（血管造影模式：40mAs,110kV）樣品碘油雙模造影劑40mg/ml雙模造影劑20mg/ml雙模造影劑10mg/ml水CT值3070.3±0.7455.3±4.6236.8±3.0121.3±3.717.7±4.4CT像CT/熒光雙模態納米探針及功能影像研究納米顆粒與腫瘤診治不同掃描時間點掃描到的血管和斑塊的位置和CT值注射前注射30s后注射1.5h后斑塊處CT值增加了20HU左右注射納米乳造影劑前后斑塊的CT影像增強注射納米乳造影劑前后斑塊處不同掃描時點的CT值納米顆粒與腫瘤診治磁性液體腫瘤熱療

磁性液體熱療是一個發展中的腫瘤治療方法，它借助分布到腫瘤組織中的磁性納米材料在外加交變磁場中的升溫效應（交流磁熱效應）來達到治療目的，是腫瘤熱療的一種。一般要求磁性材料能轉化外加交變磁場的能量使腫瘤組織升溫到41-46℃，從而殺死腫瘤細胞。由于納米磁性顆粒易于分散和給藥，并且比亞微米或更大尺寸微球吸收更多磁場能量，可以降低對外加交變磁場輸出功率的要求，或者降低給藥量，因而得到了廣泛研究。磁性液體升溫效果與分散穩定性的權衡。

納米顆粒與腫瘤診治IIIIIIIVSMMC7721cellline

Cellsnumbers

I:controlII:inACfield20min(80kHz,10kA/m)III:Fe2O3-Glu0.25g/lIV:Fe2O3-Glu0.25g/l,inACfield20min(80kHz,10kA/m)磁性液體熱療細胞實驗結論：對Fe2O3/Glu水基磁性液體進行了體外的細胞實驗研究。當磁性納米粒子與肝癌細胞SMMC-7721作用24h后，SMMC-7721對磁性納米納米粒子的攝入量達到最大，為每個細胞1.17ng鐵。在細胞的熱療實驗中，對攝入了磁性粒子的肝癌細胞采用80kHz、10kA/m的磁場作用30min后，肝癌細胞的死亡率達到85.9%，產生了顯著的細胞內熱療的效果，而對照組細胞狀況基本良好。納米顆粒與腫瘤診治

Aftertreatments1min24hrs72hrs144hrsControlLow-dosageHigh-dosageResectedtumors30days磁性液體熱療動物實驗JournalofNanoscienceandNanotechnology2005,5（8）：1185-1192.

納米顆粒與腫瘤診治碘油磁液經肝動脈栓塞磁致熱療治療肝癌的實驗研究經動脈栓塞熱療（ArterialEmbolizationHyperthermiaAEH