溶栓后出血防治曹金霞內容出血轉化定義與分型溶栓前出血風險預測1、生化指標2、臨床指標3、影像指標4、常用風險評估溶栓后出血處理第一部分出血轉化定義與分型靜脈溶栓不良反應tPA的雙重作用定義二出血轉化（hemorrhagictransformation，HT）

腦CT或尸檢證明的與臨床癥狀惡化時間相關的出血轉化

--意大利和歐洲急性卒中多中心鏈激酶溶栓研究定義注：腦CT通常在卒中發病5d內或臨床惡化時檢查定義一出血轉化（hemorrhagictransformation，HT）CT證實的顱內出血并與患者臨床癥狀惡化有時間相關性，而不管CT片上出血量多少

--美國國立神經病與卒中研究所采用的癥狀性顱內出血(SICH)概念分型一：臨床分型一、無癥狀的出血轉化

盡管有出血轉化，但NIHSS評分沒有增加二、輕微癥狀出血轉化NIHSS增加1～3分三、嚴重癥狀出血轉化NIHSS增加4分或4分以上分型二：影像分型①②③④ECASS的純影像學分型1、出血性梗死(hemorrhagicinfarction，HI)2、腦實質血腫(parenchymalhematoma，PH）①

HI1：梗塞邊緣小出血點②

HI2：梗死灶內出血點融合，無占位效應③

PH1：血腫體積≤30%梗死灶，輕度占位效應④

PH2：致密血腫體積＞30%梗死區，有明顯占位效應，或在梗死灶以外任何部位有出血性損傷。此分型沒有考慮出血是否與臨床癥狀惡化有關，難以評估HT與預后的關系溶栓后出血的定義癥狀性出血的定義：

--NINDS定義：出血伴治療后36小時內NIHSS惡化≥1

--ECASS定義：治療后出現的任何一種顱內出血，且NIHSS較基線或7天內的最低值惡化≥4，或導致死亡。

--SITS-MOST定義：治療后22-36小時內，PH2型出血伴NIHSS惡化≥4或死亡。第二部分溶栓前出血風險預測

1、生化指標2、臨床指標3、影像指標一、生化指標1、血漿細胞纖連蛋白(c-Fn)/

血漿基質金屬蛋白酶9(MMPs-9)2、血糖3、蛋白尿4、血管粘著蛋白1(VAP-1)/氨基脲敏感性胺氧化酶(SSAO)活性HT預測1.1.c-Fn和MMPs-9C-Fn≥3.6ug/ml時，

敏感性100%，特異性60%，PPV20%,NPV100%MMPs-9≥140ng/ml時，敏感性92%，特異性74%，PPV26%,NPV99%兩者均高于該數值時，

特異性87%，PPV41%MarCastellanos,etal.stroke,2007PPV:陽性預測值；NPV:陰性預測值生化指標多中心驗證性研究135名患者，起病3小時內溶栓，溶栓前抽血查c-Fn和MMPs-9，24-36小時復查頭顱CT兩者含量在HT患者明顯高于非HT患者1.2.HT與MMP-9關系模式圖1.3VAP-1/SSAO

HT及其亞型對應的VAP-1/SSAO活性MarHernandez-Guillamon,stroke,2011SSAO是一種含銅酶，分布廣泛在多種哺乳動物體內VAP-1位于細胞表面，在中性粒細胞和淋巴細胞的募集中通過SSAO的活性起作用。生化指標SSAO：氨基脲敏感性胺氧化酶VAP-1：血管粘著蛋白1VAP-1/SSAO活性在基線以上表明靜脈溶栓后HT風險較高1.4VAP-1/SSAO

生化指標一、生化指標HT預測Nafr′?a,C,StrokeResearchandTreatment.2011,1-10.基線血糖

200mg/dl，癥狀性出血率達25%基線血糖水平增加5.5mmol/L是出血轉化獨立預測因素糖尿病史也是溶栓后癥狀性出血的獨立危險因素1.4

血糖生化指標1.4

血糖生化指標;Stroke.2013;44:2134-2138蛋白尿是慢性血管內皮損傷的標志Rodriguez通過對200例24小時內發生腦梗死患者進行尿樣分析后發現，發生HT患者36例，未發生HT患者164例，多因素Logistic回歸分析顯示發病后第一次尿液分析高蛋白尿是HT獨立預測因素1.5

蛋白尿生化指標二、臨床指標1、時間窗2、年齡3、血壓4、NIHSS評分5、使用抗血小板藥物6、使用抗凝藥物HT預測時間就是大腦臨床指標2.1時間窗2.1時間窗2003.4-2007.12253148缺血性腦卒中患者發病至入院時間60分鐘內：30220(28.3%)

61—180分：33858(31.7%)

180分以上：42846(40.1%).JeffreyL.Saver.etal.stroke.2010臨床指標2.1rtPA的溶栓時間,劑量和出血率相關時間3～6h6h6～8h出血率<10%25%53%---------------------------------------------使用劑量<0.95mg/kg，并發嚴重腦出血的危險較低，隨劑量增加，出血率增加但rtPA不增加總體死亡率,且恢復良好率高于安慰劑組所有的溶栓治療都會增加出血的風險(抗凝治療也是如此）

3小時時間窗Placebor-tPADelta 癥狀性顱內出血1.1% 5.8% +4.7%恢復良好（mRS0,1)

NINDS(<3h)

ECASSIII(3-4.5h)26%45.2%39%52.4%＋13%＋7.2%病死率21.0%18.0%-3%24合計＋20.2％對于繼發性腦出血的補充溶栓繼發的癥狀型顱內出血多發生在最初的4小時內溶栓36小時后，繼發溶栓出血的可能極低(ECASSIII顯示SICH大多發生在12～36小時）253個德國卒中中心228例AIS患者，38例≥80歲＜80歲者預后更好，死亡率更低。兩組PH和SIH發生率無明顯區別。年齡＞80歲JorgBerrouschot，etal,stroke，2005.臨床指標2.2年齡3個月預后的獨立預測因子：入院時的NIHSS評分3個月死亡率的獨立預測因子：年齡和入院時的NIHSS評分正在進行的“ThrombolysisinElderlyStrokePatientsandThirdInternationalStrokeTrials”將回答80歲以上患者的溶栓獲益和風險。JorgBerrouschot，eral,stroke，2005.臨床指標年齡＞80歲2.2年齡A:所有患者的收縮壓B:rt-PA患者的收縮壓C:rt-PA患者和對照組的24小時平均收縮壓結論：rt-PA治療后24小時平均收縮壓PH患者明顯高于對照組KennethButcher,etal,stroke,2010臨床指標2.3血壓SITS-MOST研究：

溶栓后24小時內的動脈壓與溶栓性出血轉化相關臨床指標2.3血壓NINDS研究中，NIHSS＞20的患者溶栓后出血的風險是NIHSS≤5者的11倍ECASS研究發現，早期臨床神經功能缺失和rtPA溶栓后出血風險相關薈萃分析提示，NIHSS每提高1分，出血風險增加1.38倍臨床指標2.4NIHSS評分

NIHSS＜15分2011年德國一項研究納入174例出現癥狀6h內接受rt-PA)溶栓的急性缺血性卒中患者，NIHSS＜15分者轉歸較好。統計1739例溶栓病人，NIHSS＜15分HT風險小。臨床指標2.4NIHSS評分回顧分析了SITS研究登記的11865例溶栓患者其中3782例溶栓前常規應用抗血小板藥。臨床指標2.4抗血小板藥物結論：抗血小板治療并非是溶栓禁忌臨床指標2.4抗血小板藥物Bravo（2010）等選擇缺血性卒中癥狀發作后最初3h內用靜脈rt-PA溶栓治療的病例,并記錄溶栓前所有AP治療的情況。在注入rt-PA后24～36h常規行頭部CT隨訪。在該研究的605例患者中,137例(22.6%)用AP進行了預處理,其中106例服用阿司匹林。出血率AP組(18.4%)與非AP組(20.2%)差異無統計學意義。與非AP組相比,AP組SICH的發生率差異無統計學意義(3.6%對6.6%，P=0.11)。該研究得出結論,AP治療使SICH風險增加的差異無統計學意義。因此,治療不應成為靜脈溶栓的禁忌證。臨床指標2.4抗血小板藥物AP：抗血小板治療INR

1.7影響較小臨床指標2.5抗凝藥物三、影像學指標1、TCD2、CT3、MRHT預測加拿大Saqqur研究了4家大學附屬臨床中心的急性缺血性卒中患者，374例患者在發病后3h內接受靜脈rtPA治療。在靜脈rtPA滴注結束時，TCD顯示持續性動脈閉塞患者(OR=1.7,95％CI0.7～4)和動脈再閉塞患者(OR=4.9，95％CI1.7～13，P=0.002)出現臨床惡化的風險顯著增高，持續性閉塞、部分再通或再閉塞患者出現長期轉歸不良的風險也顯著增高(OR=5.2，95％CI2.7～9,P=0.001)。rt-PA滴注結束時動脈不能獲得或維持通暢狀態與臨床惡化和遠期轉歸不良的風險密切相關。TCD檢測到的早期動脈再閉塞是臨床惡化和轉歸不良的獨立預測因素。影像學指標3.1TCD38缺血的早期征象vonKummeretal.Radiology1997;205(2):327–333.

vonKummeretal.Berlin:SpringerVerlag,1995:1–95腦溝消失高密征豆狀核模糊島葉帶消失3.2CT影像學指標OliverC.Singer,etal.AnnalsofNeurology.2008645例靜脈溶栓后ICH患者按治療前損傷容積≤10ml；10-100ml；≥100ml分組，各組間ICH風險比較有統計學意義。3.3MR-DWI影像學指標OliverC.Singer,etal.AnnalsofNeurology.20083.3MR-DWI/PWI影像學指標74歲男性，偏癱，失語，起病后2.5h接受溶栓。Gd-T1W1上左側基底節增強點狀病灶后轉化為PH。（微出血、白質病變）3.3MR-增強影像學指標4.1臨床常用SICH風險評分：HAT4.1臨床常用SICH風險評分：HAT4.2臨床常用SICH風險評分：SEDANGlucose,mmol/L≤8計分08.2–121>122EarlyinfarctsignsonCTNo0Yes1HyperdensearterysignNo0Yes1Age,y≤750>751NIHSSatbaseline0–90≥1014.2臨床常用SICH風險評分：SEDANStroke.2013;44:1595-1600第三部分：溶栓后出血處理

如何減少繼發性腦出血

?選擇rt-PA作為溶栓藥物?把握治療時間窗：3小時?控制血壓——SBP>185mmHg,DBP>110mmHg為禁忌?控制高血糖——血糖<2.7mmol/l或>22.2mmol/l為禁忌?頭顱CT排除梗塞范圍大的征象（明顯的占位效應伴中線移位；急性低密度灶或腦溝消失>MCA供血區1/3)溶栓后出血處理：

如何減少繼發性腦出血

?頭顱CT排除顱內出血，顱內腫瘤，動靜脈畸形，SAH/CAA?血液學檢查:凝血功能；血常規：血小板計數正常；肝功能；

腎功能；血糖?病情嚴重程度評價：NHISS>25分或昏迷為禁忌?年齡應該<80歲?劑量不能超過0.9mg/kg?稱體重，準確計算所需藥量?溶栓后24小時內不用抗血小板藥物和抗凝藥物無癥狀性HT:的預后與無HT相比無差異。目前尚缺乏對其處理的研究證據；缺乏SICH后怎樣處理和何時重新使用抗栓藥物的高質量研究證據。推薦：SICH：停用抗栓治療等出血藥物（I,C）；按腦出血處理。何時開始抗栓治療：病情穩定后7～10d開始。49第三部分：溶栓后出血的處理(2010年指南）中國急性缺血性腦卒中診治指南2010.中華神經科雜志，2010，43（2）：146-153血腫擴大凝血異常血壓和血流動力學的管理顱內壓血糖發熱的管理癲癇的管理鎮靜劑的應用肺部組織消化道、營養組織感染的監控和管理并發癥50sICH治療方案的影響因素目標：阻止繼續出血，減小血腫體積可能的止血劑rFVIIa(諾其，NovoSeven)氨基己酸

(抗纖維蛋白溶解