非核苷類HIV-1逆轉錄酶抑制劑研究Ⅰ：CH_2-DAPY衍生物的結構優化及構效關系研究Ⅱ：BP類似物的分子設計、合成及構效關系研究以HIV-1逆轉錄酶(RT)為靶點設計高活性的逆轉錄酶抑制劑,是尋找新型高效抗HIV藥物的有效手段之一,目前在已上市的34個抗艾滋病藥物中,有19個屬于HIV逆轉錄酶抑制劑。本組前期系統地對具有極強抗耐藥性的非核苷類HIV-1逆轉錄酶抑制劑(NNRTIs)二芳基嘧啶衍生物(DAPYs)進行了廣泛的結構優化,結合已有構效關系,借助SurFlex-Dock模擬軟件,本文繼續在CH2-DAPYs的亞甲基上引入氫鍵性更強的肼,以期加強與RT的氫鍵等作用,設計合成了一系列含腙結構的目標物MXDla-1t(Hyd-CH2-DAPYs),活性測試表明：與本組前期所合成的Oxi-CH2-DAPYs活性相比,Hyd-CH2-DAFYs抗野生型HIV-1ⅢB病毒株、RES056變異病毒株和HIV-2ROD病毒株的活性普遍提高了2-50倍。大部分化合物抗HIV-1ⅢB活性(EC50=1.7-11.2nM)比地拉韋啶強5-30倍,比奈韋拉平強10-80倍,活性最高的MXD1k(EC50=1.7nM)比依法韋倫強近5倍。值得注意的是,化合物MXDld表現出較為廣譜抗HIV活性,抑制HIV-1IIIB的活性(EC50=2.4nM)與依曲韋林相當,SI高達18461,抑制RES056變異病毒株和HIV-2ROD病毒株的濃度也分別為5.1μM和5.8μM。化合物MXDld和MXDlk對HIV-1RT(WT)酶顯示出很強的抑制作用(IC50分別為0.761μM和0.585μM),但對CCR5和CXCR4兩個靶點無效(IC50>10μM)。這兩個化合物具有專一性的靶酶抑制活性。二苯甲酮類似物(BPs)是一類對野生型和突變型HIV-1病毒株均具有極強抑制作用的NNRTIs。本文以進入臨床Ⅱ期的GW678248為先導物,將二苯甲酮的B環以大體積的萘環取代,通過增強與RT的π-π堆積作用,設計合成了1-萘基苯甲酮系列目標物MXD2a-2y,另外從增加分子柔性進而增強與RT的適應性出發,設計合成了N-苯基芳基甲酰胺系列目標物MXD3a-3v和(±)-二芳基甲醇系列目標物MXD4a-4t。活性測試顯示：N-苯基苯甲酰胺類目標物普遍具有較強的抗HIV活性,有15個化合物抗野生型HIV-1ⅢB毒株的濃度低于5.10nM,治療指數(SI)高于10616,比齊多夫定強5-30倍,有四個化合物MXD3g(EC50=0.30nM,SI=1845778),MXD3I(EC50=0.37nM,SI=212819),MXD3m(EC50=0.32nM,SI=260617)和MXD3r(EC50=0.27nM,SI=271000)顯示出極強的抑制HIV-1ⅢB活性,與先導物GW678248基本相當。尤以化合物MXD3m表現出更廣譜的抗HIV活性,其對雙突變株A17和HIV-2ROD病毒株的抑制濃度分別為0.10μM和4.37μM。1-萘基苯甲酮類目標物中部分顯示出較強的抗HIV-1ⅢB活性,以MXD2i的活性最強(EC50=4.8nM),毒性也最小(SI=10348)。(±)-二芳基甲醇類目標物均在微摩爾濃度抑制HIV-1ⅢB和A17毒株,與先導物相比(納摩爾級),活性下降較多,充分證明A、B環間羰基結構對維持二苯甲酮類化合物具有較高抗HIV活性的重要作用。此外,抗HIV-RT(WT)酶水平測試還顯示：化合物MXD2a,MXD2i,MXD3m和MXD3u的抑制濃度分別為202.3nM,2.03nM,1.14nM和2.05nM,表現出極強的靶酶抑制作用。本論文建立了具有