維生素A缺乏癥診療規(guī)范2023版維生素A缺乏癥(vitaminAdeficiency)目前仍是不發(fā)達(dá)國家中威脅人類健康(尤其是小年齡兒童)的主要營養(yǎng)性疾病之一。其臨床表現(xiàn)除了皮膚、黏膜改變和夜盲外，還可能由于免疫功能損傷，導(dǎo)致易感性上升。我國維生素A缺乏癥的發(fā)生率已明顯下降，但在邊遠(yuǎn)和貧困地區(qū)仍有群體流行，亞臨床狀態(tài)缺乏現(xiàn)象還相當(dāng)普遍。【食物來源與代謝】維生素A的化學(xué)名為視黃醇(retinol)，在動物性食物如乳類、蛋類和動物內(nèi)臟中含量豐富，在不發(fā)達(dá)地區(qū)由于此類食物供應(yīng)較少，往往要依靠以植物來源的胡蘿卜素(carotene)作為維生素A的重要供應(yīng)來源。胡蘿卜素在深色蔬菜中含量較高，其中最具有維生素A生物活性的是-胡蘿卜素，但其在人類腸道中的吸收利用率很低，大約僅為維生素A的1/6O無論胡蘿卜素還是維生素A，在小腸細(xì)胞中轉(zhuǎn)化成棕桐酸酯后均與乳糜微粒結(jié)合，通過淋巴系統(tǒng)入血行然后轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟。在肝臟中再酯化為棕桐酸酯后儲存。當(dāng)周圍靶組織需要維生素A時，肝臟中的維生素A棕植］酸酯經(jīng)酯酶水解為醇式后，與視黃醇結(jié)合蛋白(retinolbindingprotein，RBP)結(jié)合，再與前白蛋白結(jié)合，形成復(fù)合體后釋放入血，經(jīng)血行轉(zhuǎn)運(yùn)至靶組織。進(jìn)入靶組織細(xì)胞后，維生素A立即與細(xì)胞內(nèi)視黃醇結(jié)合蛋白結(jié)合。維生素A在體內(nèi)氧化后轉(zhuǎn)變?yōu)橐朁S酸(retinoicacid)，視黃酸是維生素A在體內(nèi)發(fā)生多種生物作用的重要活性形式，如維持上皮細(xì)胞活性、調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞功能等。【病因】膳食攝入因素動物性食物和深色蔬菜中富含維生素A，如果長期缺乏此類食物，可能導(dǎo)致維生素A缺乏。消化吸收因素維生素A為脂溶性維生素，其與胡蘿卜素在小腸的消化吸收都依靠膽鹽的幫助，膳食中脂肪含量與它們的吸收也有密切的聯(lián)系。胰腺炎或膽石癥引起膽汁和胰腺酶分泌減少，膳食中脂肪含量過低，一些消化道疾病如急性腸炎、粥樣瀉等造成胃腸功能紊亂都可以影響維生素A和胡蘿卜素的消化吸收。儲存利用因素任何影響肝臟功能的疾病都會影響維生素A在體內(nèi)的儲存量，造成維生素A缺乏。一些消耗性傳染病，尤其是麻疹、猩紅熱、肺炎和結(jié)核病等都會使體內(nèi)的維生素A存儲消耗殆盡，攝入量則往往因食欲減退或消化功能紊亂而明顯減少，兩者的綜合結(jié)果勢必導(dǎo)致維生素A缺乏癥發(fā)生。年齡因素維生素A缺乏癥在4歲以下兒童中的發(fā)生率遠(yuǎn)高于成人，其主要原因是維生素A和胡蘿卜素都很難通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，因此新生兒血清和肝臟中的維生素A水平明顯低于母體，如在出生后不能得到充足的維生素A補(bǔ)充則極易出現(xiàn)維生素A缺乏癥。此外，血漿中視黃醇結(jié)合蛋白的水平低下會導(dǎo)致血漿維生素A的下降，引起維生素A缺乏，新生兒的血漿視黃醇結(jié)合蛋白只有成人的一半左右，要到青春期才逐步達(dá)到成人水平。這也是小年齡兒童容易導(dǎo)致維生素A缺乏的原因之一。【生理與病理】維生素A是調(diào)節(jié)糖蛋白合成的一種輔酶，對上皮細(xì)胞的細(xì)胞膜起穩(wěn)定作用，維持上皮細(xì)胞的形態(tài)完整和功能健全。維生素A是構(gòu)成視覺細(xì)胞內(nèi)的感光物質(zhì)，視網(wǎng)膜上對暗光敏感的桿狀細(xì)胞含有感光物質(zhì)視紫紅質(zhì)，是11-順式視黃醛與視蛋白結(jié)合而成，為暗視覺的必需物質(zhì)。維生素A具有促進(jìn)兒童生長發(fā)育和維護(hù)生殖功能的作用，維生素A參與細(xì)胞RNA、DNA的合成，對細(xì)胞的分化、組織更新有一定影響。參與軟骨內(nèi)成骨，缺乏時長骨形成和牙齒的發(fā)育均受障礙。維生素A缺乏時還會導(dǎo)致男性睪丸萎縮，精子數(shù)量減少、活力下降，也可影響胎盤發(fā)育。目前已經(jīng)明確，維生素A對許多細(xì)胞功能活動的維持和促進(jìn)作用是通過其在細(xì)胞核內(nèi)的特異性受體一視黃酸受體實(shí)現(xiàn)的。視黃酸受體可以形成異源性二聚體后與視黃酸反應(yīng)元件結(jié)合從而調(diào)控靶細(xì)胞基因的相應(yīng)區(qū)域。這種對基因的調(diào)控結(jié)果可以促進(jìn)免疫細(xì)胞產(chǎn)生抗體的能力、促進(jìn)細(xì)胞免疫的功能，以及促進(jìn)T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生某些淋巴因子。維生素A缺乏時，免疫細(xì)胞內(nèi)視黃酸受體的表達(dá)相應(yīng)下降，因此影響機(jī)體的免疫功能。【臨床表現(xiàn)】眼部表現(xiàn)眼部的癥狀和體征是維生素A缺乏病的早期表現(xiàn)。夜盲或暗光中視物不清最早出現(xiàn)，但往往不被重視，嬰幼兒常常因不會敘述而被忽略。上述暗適應(yīng)力減退的現(xiàn)象持續(xù)數(shù)周后，開始出現(xiàn)干眼癥的表現(xiàn)，外觀眼結(jié)膜、角膜干燥，失去光澤，自覺癢感，淚液減少，眼部檢查可見結(jié)膜近角膜邊緣處干燥起皺褶，角化上皮堆積形成泡沫狀白斑，稱結(jié)膜干燥斑(conjunctivalxerosis)或比托斑(Bitotspots)o繼而角膜發(fā)生干燥、渾濁、軟化，自覺畏光、眼痛，常用手揉搓眼部導(dǎo)致感染。嚴(yán)重時可發(fā)生角膜潰瘍壞死引起穿孔，虹膜、晶狀體脫出，導(dǎo)致失明。皮膚表現(xiàn)開始時僅感皮膚干燥、易脫屑，有癢感，漸至上皮角化增生，汗液減少，角化物充塞毛囊形成毛囊丘疹。檢查觸摸皮膚時有粗砂樣感覺，以四肢伸面、肩部為多，可發(fā)展至頸背部甚至面部。毛囊角化引起毛發(fā)干燥，失去光澤，易脫落，指(趾)甲變脆易折、多紋等。生長發(fā)育障礙維生素A缺乏會影響兒童的生長發(fā)育，主要是骨骼系統(tǒng)的生長發(fā)育。表現(xiàn)為長骨增長遲滯，同時齒齦發(fā)生增生和角化，影響成釉質(zhì)細(xì)胞發(fā)育。臨床表現(xiàn)為身高落后，牙齒釉質(zhì)易剝落，失去光澤，易發(fā)生犒齒。由于顱骨、脊椎骨發(fā)育受阻而神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育照常，使兩者不相稱，引起腦和脊髓組織受壓，導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高和脊神經(jīng)萎縮。易感性增高在維生素A缺乏早期甚或亞臨床狀態(tài)缺乏時，免疫功能低下就可能已經(jīng)存在，表現(xiàn)為消化道和呼吸道感染性疾病發(fā)生率增高，且易遷延不愈。其他維生素A可促進(jìn)肝臟中儲存鐵釋放入血后的轉(zhuǎn)運(yùn)，使鐵能正常地被紅細(xì)胞攝入利用。因此維生素A缺乏時會出現(xiàn)貧血，其表現(xiàn)類似缺鐵性貧血，血紅蛋白、血細(xì)胞比容和血清鐵水平降低，血清鐵蛋白正常，肝臟和骨髓儲存鐵反而增加。此外，維生素A缺乏能使泌尿器官的上皮發(fā)生角化脫屑，并形成一個中心病灶，鈣化物以此為中心不斷沉淀而形成尿道結(jié)石。【診斷】臨床檢查長期動物性食物攝入不足，各種消化道疾病或慢性消耗性疾病史，急性傳染病史等情況下應(yīng)高度警惕維生素A缺乏病。如出現(xiàn)夜盲或眼干燥癥等眼部特異性表現(xiàn)，以及皮膚的癥狀和體征，診斷本病困難不大。為了進(jìn)一步早期確診，應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)貤l件進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查。實(shí)驗(yàn)室診斷血漿維生素A測定(measurementofplasmavitaminA)：嬰幼兒血漿維生素A正常水平為300~500|xg/L，年長兒和成人為300~800|±g/L，低于200IX&/L可診斷為維生素A缺乏，200~300p，g/L為亞臨床狀態(tài)缺乏可疑。血漿維生素A水平并不能完全反映全身組織的維生素A營養(yǎng)狀態(tài)，因此在高度懷疑時可以使用相對劑量反應(yīng)試驗(yàn)(RDR)進(jìn)一步確定。其方法是在空腹時采取靜脈血(A0)，然后口服視黃醇制劑450|xg，5小時后再次采取靜脈血(A5)，測定兩次血漿中維生素A的水平并按公式［RDR%=(A5-A0)/A5xl00%］計算RDR值，如RDR值大于20%為陽性，表示存在亞臨床狀態(tài)維生素A缺乏。尿液脫落細(xì)胞檢查：加1%龍膽紫于新鮮中段尿中，搖勻計數(shù)尿中上皮細(xì)胞，如無泌尿道感染，超過3個/mn?為異常，有助于維生素A缺乏診斷。眼結(jié)膜上皮細(xì)胞檢查：用小棉拭子浸少量生理鹽水，輕刮眼結(jié)膜，涂于載玻片上，顯微鏡下找到角質(zhì)上皮細(xì)胞有診斷意義。暗適應(yīng)檢查：用暗適應(yīng)計和視網(wǎng)膜電流變化檢查，如發(fā)現(xiàn)暗光視覺異常，有助于診斷。【預(yù)防】平時注意膳食的營養(yǎng)平衡，經(jīng)常食用富含維生素A的動物性食物和深色蔬菜，一般不會發(fā)生維生素A缺乏。小年齡兒童是預(yù)防維生素A缺乏的主要對象，孕婦和乳母應(yīng)多食上述食物，以保證新生兒和乳兒有充足的維生素A攝入。母乳喂養(yǎng)要優(yōu)于人工喂養(yǎng)，人工喂養(yǎng)嬰兒應(yīng)盡量選擇維生素A強(qiáng)化的配方乳。預(yù)防和治療維生素A的劑量常使用視黃醇當(dāng)量(RE)作為計量單位，1IU維生素A=0.3|xgRE=6(JLgP-?蘿卜素。兒童的每日參考攝入量按年齡和性別而不同，少年和成人為800p，gRE，孕婦為1000|xgRE，乳母為1200p，gRE。在維生素A缺乏的高發(fā)地區(qū)，可以采取每隔半年給予一次性口服維生素A的預(yù)防措施，大于1歲的兒童每次20萬IU維生素A(相當(dāng)于60000jxgRE)，6-12個月的嬰兒10萬IU維生素A(相當(dāng)于30OOOjxgRE)，小于6個月的小嬰兒每次5萬IU維生素A(相當(dāng)于15OOOjxgRE)。對患感染性疾病如麻疹、瘧疾和結(jié)核病等，以及慢性消耗性疾病的患者應(yīng)及早補(bǔ)充維生素A制劑。有慢性腹瀉等維生素A吸收不良者可短期內(nèi)肌內(nèi)注射維生素A數(shù)日后再改為口服，或采用水溶性維生素A制劑。采用大劑量維生素A作預(yù)防時應(yīng)注意避免過量造成中毒。【治療】無論臨床癥狀嚴(yán)重與否，甚或是無明顯癥狀的亞臨床狀態(tài)維生素A缺乏，都應(yīng)該盡早進(jìn)行維生素A的補(bǔ)充治療，因?yàn)槎鄶?shù)病理改變經(jīng)治療后都可能逆轉(zhuǎn)而恢復(fù)。調(diào)整飲食去除病因提供富含維生素A的動物性食物或含期蘿卜素較多的深色蔬菜。此外，應(yīng)重視原發(fā)病的治療。維生素A制劑治療輕癥維生素A缺乏病及消化吸收功能良好者可以每日口服維生素A制劑2.5萬~5萬IU(相當(dāng)于7500-15OOOjxg維生素A)，分2~3次服用。如有慢性腹瀉或腸道吸收障礙者或重癥患者，可先采用深部肌內(nèi)注射維生素AD注射劑，3~5天后病情好轉(zhuǎn)即改口服。經(jīng)維生素A治療后臨床癥狀好轉(zhuǎn)迅速，夜盲常于2~3日后明顯改善，干眼癥狀3~5日消失，結(jié)膜干燥、比托斑1~2周后消失，角膜病變也漸好轉(zhuǎn)，皮膚過度角化需1~2個月方痊愈。眼局部治療除全身治療外，對比較嚴(yán)重的維生素A缺乏病患者常需進(jìn)行眼部的局部治療。為預(yù)防結(jié)膜和角膜發(fā)生繼發(fā)感染，可采用抗生素眼藥水或眼膏治療，3~4次/日，可減輕結(jié)膜和角膜干燥不適。如果角膜出現(xiàn)軟化和潰瘍時，可采用抗生素眼藥水與消毒魚肝油交替滴眼，約每1小時1次，每日不少于20次。治療時動作要輕柔，勿壓迫眼球，以免角膜穿孔，虹膜、晶狀體脫出。［附］維生素A過多癥維生素A攝入過多可以引起維生素A過多癥，分為急性和慢性兩種。維生素A過量會降低細(xì)胞膜和溶酶體膜的穩(wěn)定性，導(dǎo)致細(xì)胞膜受損，組織酶釋放，引起皮膚、骨骼、腦、肝等多種臟器組織病變。腦組織受損可使顱內(nèi)壓增高；骨組織變性引起骨質(zhì)吸收、變形、骨膜下新骨形成、血鈣和尿鈣水平上升。肝組織受損則引起肝臟腫大，肝功能改變。(-)急性維生素A過多癥1次劑量超過30萬IU(相當(dāng)于90000|xgRE)即可能發(fā)生急性中毒。從急性維生素A過多癥患者的病史看，成人和大年齡兒童多為食用大量富含維生素A的食物而發(fā)生中毒，嬰幼兒則多因意外服用大量維生素AD制劑引起。臨床表現(xiàn)在攝入后6~8小時，至多在1~2天內(nèi)出現(xiàn)。主要有嗜睡或過度興奮，頭痛、嘔吐等高顱內(nèi)壓癥狀，12-20小時后出現(xiàn)皮膚紅腫，繼而脫皮，以手掌、腳底等厚處最為明顯，數(shù)周后方恢復(fù)正常。嬰幼兒以高顱內(nèi)壓為主要臨床特征，岡門未閉者可出現(xiàn)前囪隆起。腦脊液檢查壓力增高，細(xì)胞數(shù)正常，蛋白質(zhì)量偏低，糖正常。血漿維生素A水平劇增，可達(dá)1000|ig/L以上。(-)慢性維生素A過多癥多因不遵醫(yī)囑長期攝入過量維生素A制劑引起。從患者病史看，成人每日攝入8萬~10萬IU(24000~30OOO(jLgRE)，持續(xù)6個月；或每日3萬~4萬IU(9000-12OOOp.gRE)，超過8年可引起慢性中毒。嬰幼兒每日攝入5萬~10萬IU(15000-30000卜gRE)，超過6個月即可引起慢性中毒。這種情況常見于采用口服魚肝油制劑治療維生素D缺乏性佝僂病時，由于許多魚肝油制劑既含有維生素D又有維生素A，當(dāng)口服途徑使用較大治療劑量的維生素D時極易造成維生素A的過量。臨床表現(xiàn)不似急性維生素A過多癥時迅速出現(xiàn)高顱內(nèi)壓和皮膚損害的癥狀體征，首先出現(xiàn)的常是胃納減退，體重下降，繼而有皮膚干燥、脫屑、鞭裂、毛發(fā)干枯、脫發(fā)、齒齦紅腫、唇干裂和鼻出血等皮膚黏膜損傷現(xiàn)象，以及長骨肌肉連接處疼痛伴腫脹，體檢可見貧血、肝脾大。X線檢查可見長骨的骨皮質(zhì)增生，骨膜增厚。腦脊液檢查可有壓力增高。肝功能檢查可出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，嚴(yán)重者可出現(xiàn)肝硬化表現(xiàn)。有時可見血鈣和尿鈣升高。根據(jù)過量攝入維生素A的病史，臨