影響藥物效應的因素第四章影響藥物效應的因素Factorsaffectingdrugresponse藥理學總論2講授內容：機體因素藥物因素學習要求?掌握耐受性，耐藥性，藥物依賴性，協同作用，拮抗作用的概念。?熟悉年齡和性別、功能和病理狀態及遺傳因素對藥物作用的影響。?了解個體差異，種屬差異，劑量和劑型，藥物相互作用對藥效學的影響。?藥物因素?劑型?劑量?給藥途徑?給藥間隔和療程?合并用藥?機體因素?生理因素（年齡、性別、 妊娠、精神等）?病理因素（疾病）?遺傳因素?特異質反應?環境因素（吸煙、飲酒、食物）第一節機體因素一、年齡 1.嬰幼兒藥理學特點：

?藥動學新生兒藥物與血漿蛋白的結合率低， 嬰兒血腦屏障的功能較差 藥物t1/2明顯延長。

?藥效學嬰兒對某些藥物反應有不同的特點， 如：四環素、氯霉素、嗎啡。小兒藥物常用量計算小兒劑量(mg)=每平方米用藥量(mg/m2)×體表面積(m2)體表面積(m2)=體重(kg)×0.035+0.1或=(年齡+5)×0.07

表4-1小兒藥量按成人劑量折算表小兒年齡相當于成人用量的比例初生~1月1/18~1/141月~6月1/14~1/76月~1歲1/7~1/51歲~2歲1/5~1/42歲~4歲1/4~1/34歲~6歲1/3~2/56歲~9歲2/5~1/29歲~14歲1/2~2/3?藥動學1).血漿蛋白含量降低2).肝功能下降3).排泄是影響老年人藥動學的最重要因素?藥效學1).個體差異較大,易引起藥物毒副作用2).對藥物的耐受性相應也較差3).老年人的用藥劑量，一般為成年人劑量的3/4左右。2.老年藥理學特點二、性別 婦女受月經、妊娠、分娩、哺乳期等影響，選擇藥物要注意。

1.如在妊娠的最初三個月內，禁用抗代謝藥、激素等能引起致 畸的藥物；2.臨產前禁用嗎啡等鎮痛藥，因可抑制胎兒的呼吸。3.哺乳期用藥避免用影響嬰兒的藥物。因有些藥物可進人乳汁。

三、遺傳因素1.遺傳多態性 藥物轉運蛋白、藥物代謝酶、受體的遺傳多態性 是導致藥物反應個體和群體差異的重要因素。2.藥物反應種族差異 遺傳、環境乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶多態性飲酒（乙醛臉紅、心悸等）乙酰化代謝多態性異煙肼異煙肼尿中血藥濃度顯效t1/2(h)不良反應中國人白種人快代謝型乙酰化多低慢0.5-1.5肝50%慢代謝型原型多高快2-3神經系統26%50-60%四、特異質反應

Idiocyncrasy:是性質異常的藥物反應，通常是有害的，甚至是致命的。與劑量無關。

葡萄糖6磷酸脫氫酶缺乏者+磺胺

溶血五、疾病狀態

低蛋白血癥者游離藥物肝病者藥物代謝慢，t1/2

前藥不能活化，治療失敗腎病者藥物排泄，t1/2，蓄積六、心理因素－安慰劑效應 安慰劑(placebo)指由本身沒有特殊藥理活性的中性物質如乳糖、淀粉等制成的外形似藥的制劑。

藥理學 效應非特異性藥物效應非特異性醫療效應自然恢復安慰劑絕對效應安慰劑效應

七、長期用藥引起的機體反應性變化耐受性（tolerance）連續用藥后機體對藥物的反應性降低的現象。停藥消失，再次用藥又發生。2.快速耐受性(tachyphylaxis)在短時間內連續用藥幾次，其療效降低或消失的現象。3.交叉耐受性(crosstolerance)指對一種藥物產生耐受性后，應用同一類藥也出現耐受性。4.耐藥性（drugresistance，抗藥性）：在反復用藥時病原體或腫瘤細胞等對藥物敏感性逐漸降低的現象。

5.依賴性（dependence）某些CNS藥物具有的一種特性，長期應用此類藥物后，機體對藥物產生了生理性的或是精神性的依賴和需求身體依賴性長期使用依賴性藥物將使機體產生一種適應狀態，這時必須有足夠量的藥物，才能維持機體的正常功能狀態，若突然斷藥，生理功能就會發生紊亂，出現戒斷癥狀精神依賴性又稱心理依賴性，是一種特殊的精神效應，產生對用藥的渴求craving，是一種強化效應reinforcingeffect，這種欲念強迫用藥者不顧一切地去不斷尋求毒品以滿足自己的欲望嗎啡戒斷癥狀出汗頭痛腹瀉震顫抑郁衰弱肌痙攣寒戰渴求藥物興奮失眠震顫流淚流涕腹瀉虛脫意識喪失等6.停藥癥狀（withdrawalsymptoms，停藥綜合征～sydrome）長期反復用藥后突然停藥時發生。?1.藥物劑型影響吸收

一、藥物制劑和給藥途徑口服－片劑/膠囊/口服液注射－水劑/乳劑/油劑緩釋劑slowreleaseformulation控釋劑controlledreleaseformulation生物利用度第二節藥物因素20效應無效量無效最小有效量治療作用常用量安全范圍極量毒性作用最小中毒量死亡中毒量致死量?2.劑量量—效關系利多卡因硫酸鎂?吸收速度順序：靜脈>吸入>舌下>直腸>肌內注射>皮下注射>口服>皮膚?3.給藥途徑:胰島素－餐前催眠藥－睡前糖皮質激素?4.給藥間隔和療程816248血漿氫可濃度時間(h)1、聯合用藥：把2種或2種以上藥物同時或先后序貫應用的治療方案。2、聯合用藥的目的：增強療效，減少毒副作用，降低劑量，延緩抗藥性產生。二、聯合用藥及藥物相互作用藥物相互作用1.藥效學的相互作用(1)藥物在體外的相互作用，配伍禁（incompatibility）(2)藥物在體內的相互作用藥效學的相互作用：效應增強（相加、協同）和藥效減弱（拮抗）?協同作用（synergism）合并用藥作用增加，包括相加作用和增強作用。?相加：兩藥合用的效應是兩藥分別作用的代數和，1＋1＝2?增強：兩藥合用的效應大于兩藥分別作用的代數和，1＋1>2?拮抗作用（antagonist）合并用藥效應減弱，兩藥合用的效應小于兩藥分別作用的代數和。2.藥動學的相互作用(1)影響藥物吸收（四環素+Fe2+、Ca2+發生絡合）(2)競爭與血漿蛋白結合（阿司匹林+香豆素類）(3)影響肝藥酶活性(4)對藥物在腎臟排泄的影響（競爭性抑制）藥效學相互作用苯二氮卓類+乙醇

中樞抑制

磺胺+TMP

抗菌作用

呋塞米+氨基糖苷類

耳毒性

ACEI+留鉀利