氨基水楊酸類在IBD中的應用比較

炎癥性腸?。↖BD）是病因尚未明確的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩病(CD)。該病在西方國家比較多見。有觀點認為IBD的病因可能與免疫、遺傳、感染及精神因素有關,目前多認為與免疫調節異常有關。近年來IBD在國人中的發病率有升高的趨勢。

常用藥物及治療方法

生物治療

激素

免疫抑制劑

5-ASA作用機制

營養治療

抗生素

糞菌移植

該藥作用機制為抑制自然殺傷細胞的活性、抑制花生四烯酸代謝產物環氧合酶和脂氧化酶的活性，使前列腺素、白三烯水平降低、抑制各種炎性細胞的活化，保護腸道黏膜免受破壞等。

SASP在結腸內代謝

現代水楊酸療法

柳氮磺吡啶

磺胺吡啶從尿中排泄

5-ASA以糞便形式排泄

5-ASA與SASP療效相當，且明顯優于磺胺吡啶

劑量相關：惡心嘔吐、頭痛、脫發、葉酸吸收不良

不良反應

非劑量相關：過敏性皮疹、溶血性貧血、粒細胞缺乏癥、肝炎、結腸炎、男性不育癥

在胃酸內易被破壞

AddYourTextAddYourTextAddYourText

血液系統不良反應

胃腸反應AddYourText

AddYourTextAddYourText柳氮磺吡啶（5-ASA與磺胺吡啶，偶氮鍵）

化學修飾

奧沙拉秦（兩分子5-ASA通過偶氮鍵連接）

巴柳氮（5-ASA與氨基苯丙氨酸，偶氮鍵）

乙基纖維素

物理包裹（美沙拉秦）

丙烯酸樹脂多聚體EudragitEudragitSEudragitL5-ASA

奧沙拉秦（奧柳氮）

在胃及小腸中不被吸收也不被分解，到達結腸后，其偶氮鍵在細菌作用下斷裂，分解為2分子5-ASA發揮作用，療效與SASP相仿，但降低了不良反應率。

不良反應：腹瀉、惡心嘔吐等胃腸道反應；

皮疹、頭痛、白細胞減少等

這類藥物僅有2%被小腸吸收，增加進入

結腸的藥物濃度，無治療回腸炎癥的作用。

尚難闡明奧沙拉秦引起血小板減少的確切機制。但藥物雖主要釋放部位在結腸，進入循環系統的藥量較少，但不能因此忽視了其所致的不良反應，特別對于長期服用奧沙拉秦患者，尤其應該警惕。

巴柳氮

在結腸內吸收不明顯，保證了5-ASA在結腸內的可利用性。巴柳氮的耐受性可能較好，尤其對左半結腸炎、夜間腹瀉明顯者更有一定優越性。

不良反應：腹痛、腹瀉，偶有胃腸不適及咳嗽、肌痛等不適。

奧柳氮與巴柳氮在小腸均無明顯吸收，但奧柳氮具有獨特的刺激小腸分泌(主要是重碳酸鹽)的作用，使腸內液體負荷增加，而可能有軟化糞便甚至腹瀉的作用。據報道，約15％以上患者使用奧沙拉嗪后可能引發腹瀉，但僅約6％患者在應用奧沙拉嗪維持療法中因腹瀉而要停藥。因此，采用餐間服藥或逐步提高劑量的方法可能減輕癥狀?；顒有越Y腸炎，尤其是廣泛性結腸炎患者一般不宜應用該藥，因促分泌的不良反應可能限制患者最后需應用3.0g/d的劑量。

乙基纖維素：是不溶于水而溶于有機溶劑的非離子型纖

維素醚。

丙烯酸樹酯：是陰離子型的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯

等的共聚物。兩者均為腸溶衣材料。改變聚合比例的條

件可得到不同的丙烯酸樹脂。

EudragitL：甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯1:1，pH6時溶解

EudragitS：甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯1:2，pH7時溶解

當調整L型與S型二者用量比例，可得到不同的溶解性能的材料。

美沙拉嗪

?美沙拉嗪緩釋片（頗得斯安）：乙基纖維素半透膜包膜，小腸中（pH＞6.0）開始釋放，時間和pH依賴性釋放增加，約50%吸收入血并從尿中排出，其余50%隨糞便排出

?美沙拉嗪緩釋顆粒（艾迪莎）：EudragitL和S包膜，pH＞6.0開始釋放，更好的控制釋放

?美沙拉嗪腸溶片（莎爾福）：5-ASA經碳酸氫鹽緩沖后，用乙基纖維素包裹，外用EudragitL包裹，在小腸上端pH5.0-6.0時開始溶解，主要在回腸末端和結腸釋放。

?美沙拉嗪腸溶片（亞沙可）：5-ASA單體，外包丙烯酸多聚體EudragitS，在回腸和結腸pH＞7.0時崩解釋放

?美沙拉嗪栓：用于直腸或遠端結腸型

?美沙拉嗪灌腸液：用于直腸或遠端結腸型

生理及克羅恩病狀態時胃腸道pH值

正常人不同腸段pH值各不相同，回盲部約為6.0-6.5，結腸約為6.5-8.0，升結腸由于細菌發酵產生短鏈脂肪酸，pH常常降低，約6.4±0.6，在炎癥時升結腸pH值常常會降低，如克羅恩病患者中升結腸pH可降至4.7±0.7。而腸道的pH值狀態及其改變在影響美沙拉嗪藥物釋放和療效中，起著至關重要的作用。

頗得斯安（美沙拉秦緩釋片）

本品不可嚼碎服用。可掰開服用或置入水（桔汁）中成懸浮液后飲用。

乙基纖維素包裹的微小顆粒，服用后在小腸中開始釋放5-氨基水楊酸，其釋放量隨著時間的推移和腸道pH值的升高而增加。服藥后60min可從小腸檢測到溶解的本品，280min時可在結腸檢測到。4h后血中乙?；郎忱哼_到高峰。本品在回腸造口術患者和正常志愿者中均易于耐受，口服后約50%釋放入小腸，隨后吸收入血并隨尿液排出，其余50%在結腸隨糞便排出，提示其在小腸和結腸中均能達到有效治療濃度。

莎爾福（美沙拉嗪腸溶片）

莎爾福(Salofalk)是利用Eudragit-L包裹的美沙拉嗪腸溶片。本品服用后在小腸上端開始溶解，但主要在回腸末端和結腸釋放。

亞沙可（美沙拉嗪腸溶片）

安薩科(Asacol)是利用Eudragit-S包裹美沙拉嗪，其外衣厚80～120μm，當pH值升高到7以上時崩解并釋放美沙拉嗪。研究表明，本品在回腸末段已開始釋放活性藥物，但大部分可至結腸再釋放。由于腸道通過時間及腸內pH值的差異，本品個體間生物利用度差異較大，差異約介于15%～30%之間。

艾迪莎（美沙拉嗪緩釋顆粒）

艾迪沙（Etiasa）系法國進口的美沙拉嗪緩釋顆粒劑，同時利用Eudragit-S與-L包裹美沙拉嗪，其通過控制2種多聚體的配比，準確控制美沙拉嗪的釋放部位。本品進入胃腸道后逐漸膨脹溶解，雖有部分吸收，但在結腸仍保持足量的剩余有效劑量。

栓劑和灌腸劑

5-氨基水楊酸灌腸劑適用于輕、中度結腸遠端UC患者，尤其適用于病變部位距離肛門60cm以內的UC患者，其耐受性良好，不良反應小。

5-氨基水楊酸栓劑適用于病變在直腸者，對治療活動性潰瘍性結腸炎、末段結腸炎效果也較好。

32歲女性，因UC服用美沙拉嗪。無用藥史。服用6周后，出現急性右下腹及臍周疼痛，且有尿急癥狀。不伴發熱，入院查體腹軟，血常規正常，尿檢有血、蛋白及白細胞。懷疑上泌尿道感染，給予環丙沙星治療，無緩解。

CT及膀胱鏡檢查均正常，仍有血尿，甚至尿中有肉眼可見的結石，最大的約6-7mm。將其進行化學分析，其成分為美沙拉嗪。

停用美沙拉嗪，患者不適癥狀消失，腎功能正常。

31歲男性，持續腹瀉、腹痛、便血，診斷UC，口服大劑量美沙拉嗪（2.4gbid）。3天后，出現胸痛，炎性標志物及肌鈣蛋白升高。心電圖示ST段下降。停用美沙拉嗪?；颊郀顩r惡化，出現心源性休克，進行對癥處理，冠狀動脈造影顯示正常，一系檢查診斷為心肌炎。后逐漸好轉。

期間，由于持續血便給予激素和環孢素A靜滴，好轉后改為口服制劑。

美沙拉嗪不良反應

其所引發的不良反應表現有胰腺炎、肝炎、心肌心包炎、肺炎、Kawasaki樣綜合征及結腸炎等，可能均與水楊酸成分所致的罕見并發癥有關。美沙拉嗪的不良反應發生率僅相當于SASP的50％。

不含有磺胺的氨基水楊酸鹽可能發生以下見的并發癥：腎毒性反應。由于5－ASA是水楊酸制劑，因此有可能發生動物實驗中水楊酸誘發腎臟損傷的并發癥。動物接受5－ASA治療后，腎毒性可能發生在相當于人體應用4.0g以上劑量的情況下。因此，人類應用4.0～4.8g/d控釋或緩釋性美沙拉嗪時，罕見引發腎毒性反應；在相同劑量的對照試驗中，也并未發生過任何明顯的腎功能及尿沉渣改變。但患者長期應用高于2.0g/d劑量時，應監測腎功能與尿沉渣，尤其是既往有腎臟疾病史或同時服用腎毒性藥物者。

偶氮鍵類制劑則似乎不會引發腎毒性反應，因5－ASA吸收率較低。

藥物

主要成分

連接方式

偶氮鍵

釋放途徑

腸內偶氮還原酶作用下，偶氮鍵破壞，釋放5-ASA不良反應

胃腸道反應

磺胺過敏，胰腺炎

肝腎功能損害

釋放部位

偶氮鍵化合物減少5-ASA吸收，增加結腸藥物濃度，但因其不在小腸釋放，故無治療回腸炎癥的作用

柳氮磺吡啶

5-ASA，磺胺吡啶

奧沙拉嗪

5-ASA偶氮鍵

腸內偶氮鍵破胃腸道反應

壞，釋放5-ASA腸內偶氮鍵破胃腸道反應

壞，釋放5-ASA時間依賴性或少見，初期可pH依賴性

能會有頭痛、惡心嘔吐等。

巴柳氮

5-ASA，氨偶氮鍵

基苯丙氨酸

5-ASA物理包裹

美沙拉嗪

藥品商品名

頗得斯安

艾迪莎

包裹材料

乙基纖維素

EudragitL/S釋放途徑

時間和pH依賴性

pH依賴性

釋放pH釋放部位

小腸以下

胃極少量釋放，全腸道

莎爾福

EudragitL

EudragitS

pH依賴性

＞6小腸少量，主要回腸和結腸

回腸末端、結腸

亞沙可

pH依賴性

＞7就誘導活動期疾病緩解而言，5-ASA類較安慰劑對UC更有效，NNT值為6。其中，柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、巴柳氮均優于安慰劑，盡管后者僅有1項研究。根據僅有的1項研究，奧沙拉秦并不優于安慰劑。

在預防復發方面，與安慰劑相比，5-ASA類也更有效，NNT值為4。其中，柳氮磺吡啶和美沙拉嗪效更優，而奧沙拉秦與安慰劑無顯著性差異。

在誘導緩解及防止復發方面，高劑量或正常劑量（≥2.0g/d）顯著優于低劑量給藥（＜2.0g/d），但實驗的質量有待提高。不同給藥劑量其不良反應方面無顯著性差異。

5-ASA類于安慰劑相比，其不良反應間無明顯差異。

這篇文獻得出的結論：對于輕到中度活動性UC患者，使用美沙拉嗪、柳氮磺吡啶、以及巴柳氮（可能）可誘導緩解。且劑量≥2.0g/d較＜2.0g更有效。但對于＞2.5g再增加劑量的有效性目前證據尚不充分。美沙拉嗪、柳氮磺吡啶是防治復發的有效藥物，當劑量≥2.0g/d時其復發率降低。不良反應方面，無顯著性差異。出現的不良反應均較輕微。

治療輕到中度CD，與安慰劑相比，柳氮磺吡啶有一定療效，且優于糖皮質激素。奧沙拉秦及低劑量的美沙拉嗪（1-2g/d）并不優于安慰劑。高劑量美沙拉嗪（3.2-4g/d）在誘導緩解方面并不比安慰劑有效太多。高劑量美沙拉嗪（4-4.5g/d）與布地奈德相比，其療效結果有爭議。尚需進一步大樣本隨機對照實驗來證實氨基水楊酸在活動性CD的療效。

?Systematicreview:short-termadverseeffectsof5-aminosalicylicacidagentsinthetreatmentofulcerativecolitis.

Todeterminewhetherthereisadifferenceinshort-termadverseeventsinpatientswithulcerativecolitistreatedwithmesalazine,olsalazineorbalsalazide.MEDLINEwassearchedforarticlespublisheduntil2002.Randomizedtrialsoforalmesalazine,olsalazineorbalsalazideforthetreatmentofactivedisease主要目的：比較了美沙拉嗪、奧沙拉秦、巴柳氮在UC的誘導緩解或維持治orthemaintenanceofremissionwereincluded.Outcomesofinterestwerethefrequenciesofpatients療方面不良反應發生的差異

experiencingadverseeventsandthosewithdrawnduetoadverseevents.Forty-sixtrialswereincluded.主要結論：

Onestudyofmesalazinevs.sulfasalazineforactivecolitisshowedsignificantlyfewerpatientswith?1項關于美沙拉嗪和柳氮磺吡啶對活動期UC的研究顯示，美沙拉嗪組發生adverseeventswithmesalazine.Bothbalsalazidevs.sulfasalazinestudiesforactivediseaseshowed不良反應的比例顯著小于后者。

significantlyfewerwithdrawalswithbalsalazide.Onetrialofbalsalazidevs.sulfasalazineformaintenanceshowedsignificantlyfewerpatientswithadverseeventswithbalsalazide.Otherwise,no?3項關于巴柳氮和柳氮磺吡啶對活動期或緩解期UC的研究顯示：巴柳氮組significantdifferencesinsafetyoutcomeswerenoted.Allthree5-aminosalicylicacidagentsaresafein因為不良反應而停藥的比例顯著低于后者。除此之外，安全性方面沒有其他theshortterm.Inmesalazine-treatedpatients,thefrequenciesofadverseeventsorwithdrawalsdueto顯著差異。

adverseeventswerecomparablewiththoseinplacebo-treatedpatientsandlowerthanthosein?接受美沙拉嗪治療的患者，不良反應的發生率及因此而停藥的比例與安慰sulfasalazine-treatedpatients.Overall,adverseeventsorwithdrawalswerenotsignificantlymore劑相似，且低于接受柳氮磺吡啶治療的患者。

frequentwitholsalazinethanwithplaceboorsulfasalazine.Adverseeventsandstudywithdrawalson?與安慰劑或柳氮磺吡啶相比，巴柳氮的不良反應及因此停藥的比例并不顯balsalazidewerelessfrequentthanthoseonsulfasalazine.著下降。

展望

14-ASA5-ASA的同分異構體，理化性質穩定，耐受性良好

235-ASA谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽

不依賴于pH或微生物的偶氮鍵還原酶

4ATB-429：

Ⅲ期臨床

更優載體材料的研制及使用

5-ASA甘氨

酸鹽

新型潛在結腸特異性前體藥物

總結：

1、5-ASA是一種有效的治療IBD的藥物，其中對UC的療效更優，對CD的療效持謹慎態度。

2、不同載體材料包裹的5-ASA釋放部位不同，應根據患者的病變部位選擇合適的劑型。

3、5-ASA較柳氮磺吡啶類藥物不良反應更小，但療效不一定更優。

4、更優的前體藥物及載體材料有待進一步開發。

參考文獻：

1、呂超智.柳氮磺吡啶的不良反應及其防治措施