核準日期：地佐辛注射液說明書請仔細閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用【藥品名稱】通用名：地佐辛注射液商品名：加羅寧英文名：DezocineInjection漢語拼音：DizuoxinZhusheye【成份】地佐辛化學(xué)名稱：(-)-[5R-(5,11,13S*)]-13-氨基-5,6,7,8,9,10,11,12-八氫-5-甲基-5,11-甲撐苯并環(huán)癸烯-3-醇化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C16H23NO分子量：245.36【性狀】本品為略帶粘稠無色的澄明液體?！具m應(yīng)癥】需要使用阿片類鎮(zhèn)痛藥治療的各種疼痛?！疽?guī)格】1ml：5mg【用法用量】肌注：推薦成人單劑量為5～20mg，但臨床研究中的初劑量為10mg。應(yīng)根據(jù)病人的體重、年齡、疼痛程度、身體狀況及服用其它藥物的情況調(diào)節(jié)劑量。必要時每隔3～6小時給藥一次，最高劑量20mg/次,一天最多不超過120mg/天。靜注：初劑量為5mg，以后2.5～10mg/2～4小時。【不良反應(yīng)】國外臨床研究中發(fā)生不良反應(yīng)為：1．惡心、嘔吐、鎮(zhèn)靜及注射部位反應(yīng)發(fā)生率為3～9%。2．頭暈發(fā)生率在1～3%。3．出汗、寒戰(zhàn)、臉紅、血紅蛋白低、水腫、高血壓、低血壓、心率不齊、胸痛、蒼白、血栓性靜脈炎、嘴干、便秘、腹瀉、腹痛/緊張、焦慮、神志不清、叫喊、錯覺、睡眠不好、頭痛、譫語、抑郁、呼吸抑制、呼吸系統(tǒng)癥狀、肺不張、復(fù)視、語言含糊、視力模糊、尿頻、尿等待、尿潴留、瘙癢、紅斑、等發(fā)生率<1%。未見明確因果關(guān)系的不良事件有：堿性磷酸酶及血清谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、打呃、耳充血、耳鳴。國內(nèi)臨床研究中發(fā)生不良反應(yīng)為：單次用藥組：輕度惡心發(fā)生率為1.4%。一周用藥組：輕至中度的嘔吐、惡心和頭暈發(fā)生率29.4%。【禁忌】對阿片類鎮(zhèn)痛藥過敏的病人禁用?！咀⒁馐马棥勘酒泛薪箒喠蛩徕c，硫酸鹽對于某些易感者可能引起致命性過敏反應(yīng)和嚴重哮喘。本品具有阿片拮抗劑的性質(zhì)，對麻醉藥有身體依賴性的病人不推薦使用。本品為強效阿片類鎮(zhèn)痛藥應(yīng)在醫(yī)院內(nèi)使用，以便及時發(fā)現(xiàn)呼吸抑制和進行適當治療。對于腦損傷、顱內(nèi)損傷或顱內(nèi)壓高的病人，使用本品產(chǎn)生呼吸抑制可能會升高腦脊液壓力。對此類患者僅在必要時使用，要尤為注意。本品可引起呼吸抑制，患有呼吸抑制、支氣管哮喘、呼吸梗阻的病人使用本品要減量。本品經(jīng)過肝臟代謝和腎臟排泄，肝、腎功能不全者應(yīng)用本品應(yīng)低劑量。膽囊手術(shù)者慎用本品。使用本品的患者在藥物作用存在時，不應(yīng)開車或操作危險的機器。阿片類鎮(zhèn)痛藥、普通麻醉劑、鎮(zhèn)靜藥、催眠藥或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑（包括酒精）與本品同用會產(chǎn)生添加作用。因此，聯(lián)合治療時，一種或全部藥物的劑量都應(yīng)減少。本品與酒精和/或其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑合用可能對病人產(chǎn)生危害，不在醫(yī)療環(huán)境控制下，酒精成癮或服用這類藥物的病人慎用本品。本品溶液變色或有沉淀則停止使用。地佐辛在動物濫用傾向性試驗中已替代嗎啡，在濫用傾向試驗中有經(jīng)驗的藥物濫用者認為地佐辛為麻醉品，但在藥物的進展中，未發(fā)現(xiàn)臨床濫用的跡象。地佐辛是混合的阿片激動-拮抗劑，比嗎啡、度冷丁這種純阿片類藥物濫用傾向低。但所有這類藥物對某些人均有濫用傾向，尤其是那些曾經(jīng)濫用阿片類藥物或依賴者。在動物試驗中，地佐辛誘導(dǎo)身體依賴的能力有限，在臨床使用中未見本品耐受性和依賴性增強?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】1．妊娠期注射本品的安全性未被確定，僅在權(quán)衡利弊后，對胎兒有利的情況下方可使用。2．在分娩過程中使用本品的安全性未知，認為對母嬰均必要時才使用本品。3．未確定本品是否通過乳汁排泄，因此哺乳期婦女不推薦使用本品?！緝和盟帯?8歲以下患者用藥的安全性和有效性尚未確定?！纠夏暧盟帯颗c所有強效、混合的阿片類激動-拮抗鎮(zhèn)痛劑相似，本品有可能產(chǎn)生顯著的呼吸抑制、減少供氧量，也有可能改變老年人的精神狀態(tài)或誘發(fā)譫妄。雖然臨床研究尚不充分，但老年人使用本類藥物應(yīng)減少最初劑量，隨后劑量個體化?！舅幬锵嗷プ饔谩可胁幻鞔_?！舅幬镞^量】本品在臨床試驗中未發(fā)生藥物過量事件，根據(jù)臨床前藥理研究，用藥過量將產(chǎn)生呼吸抑制、心血管損傷及譫妄。非耐受健康受試者，最大無毒性劑量為30mg/70kg。治療：懷疑使用本品過量可靜注納絡(luò)酮治療，并持續(xù)觀察病人的呼吸及心臟狀態(tài)和采取適當?shù)妮o助治療措施，如：氧氣、輸液、血管加壓藥及幫助或控制呼吸?！九R床試驗】本品臨床試驗由北京大學(xué)中國藥物依賴性研究所負責(zé)組織實施，由北京大學(xué)第一醫(yī)院、北京大學(xué)人民醫(yī)院、上海第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院和天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院4個試驗中心協(xié)同完成。臨床試驗采用多中心隨機雙盲雙模擬對照試驗和開放試驗，評價地佐辛注射液術(shù)后鎮(zhèn)痛及癌癥鎮(zhèn)痛的有效性和安全性。給藥方法根據(jù)臨床方案規(guī)定的病例入選標準和病例排除標準，將入選受試者按就診先后順序入組，發(fā)放已隨機編盲的試驗藥品，給藥方法分為一下三種：1.單次給藥，用于骨科和普通外科手術(shù)后鎮(zhèn)痛，試驗組：地佐辛注射液2支，一次肌注，對照藥：度冷丁注射液及其模擬藥各1支，一次肌注，以上用藥1小時后若無效，可使用其他鎮(zhèn)痛藥；2.一周給藥，用于癌癥止痛，試驗組：地佐辛注射液2支，肌注，q6h，連續(xù)用藥1周，對照組：硫酸嗎啡注射液及其模擬藥各1支，肌注，q6h，連續(xù)用藥1周，以上若用藥第3日仍無效（即疼痛強度評分≥4），即視為無效病例，可改用其他鎮(zhèn)痛藥；3.開放試驗，用于泌尿外科手術(shù)后鎮(zhèn)痛。使用地佐辛注射液2支，一次肌注，若用藥后1小時后無效，可再使用地佐辛注射液1支。研究對象術(shù)后疼痛和癌癥疼痛患者。主要觀察指標1.疼痛強度：由患者記錄或由患者提供數(shù)據(jù)，醫(yī)務(wù)人員記錄。2.疼痛緩解度：由醫(yī)務(wù)人員根據(jù)病人疼痛緩解的臨床表現(xiàn)如睡眠、情緒、體位等變化情況參照疼痛緩解程度進行綜合判定予以記錄。0度：未緩解；1度：輕度緩解；2度：中度緩解；3度：明顯緩解；4度：完全緩解。記錄時間與疼痛強度同步。臨床試驗結(jié)果本品臨床共入選受試者239例。雙盲對照試驗單次給藥用于術(shù)后疼痛入選144例患者，其中有4例患者因肝功能異常不符合入選條件被剔除。進行療效和不良反應(yīng)評價的均為140例，其中使用試驗藥和對照藥的各為70例。受試者的一般情況經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析試驗組和對照組的年齡、性別和體重的組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。雙盲對照試驗一周給藥用于癌痛共入選63例患者，其中地佐辛組有3例患者（2例因發(fā)生不良事件，1例因缺乏療效），嗎啡組有4例患者（因發(fā)生不良事件）于中途退出試驗，僅用藥一天。參與療效評價的為56例，其中地佐辛組31例，嗎啡組25例，參與安全性評價的為63例，其中地佐辛組34例，嗎啡組29例。受試者的一般情況經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析試驗組和對照組的年齡、性別和體重的組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。開放試驗單次給藥用于泌尿外科術(shù)后疼痛入選32例患者，其中2例因不符合入選條件，1例因給藥方法不符合方案要求被剔除，進行療效和不良反應(yīng)評價的均為29例，其中男19例、女10例，平均年齡為46.2±12.6歲，平均體重為70.0±10.3公斤。有效性評價：本試驗以我國目前最常用的術(shù)后鎮(zhèn)痛藥度冷丁為對照藥，用于手術(shù)后中、重度急性疼痛，結(jié)果顯示兩藥起效較快，用藥0.5小時后即看到明顯的鎮(zhèn)痛效果，試驗組用藥后0.5小時中度以上疼痛緩解率達60.0%，用藥后4小時達100.0%并一直保持到用藥后6小時。對照組用藥后0.5小時的中度以上疼痛緩解率為64.3%，4小時為97.1%，6小時最高為98.6%。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，兩組用藥后各時點的疼痛強度差、疼痛緩解度、有效率及總有效率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。表明10mg地佐辛與50mg度冷丁具有相當?shù)逆?zhèn)痛強度、起效時間和作用持續(xù)時間。另從29例泌尿外科術(shù)后中、重度疼痛患者的用藥結(jié)果同樣表明地佐辛有良好的鎮(zhèn)痛作用。以硫酸嗎啡為對照藥，用于中、重度癌痛患者時，用藥后1小時試驗組和對照組分別有87.1%和76.1%的患者疼痛有不同程度的緩解。在以后的用藥過程中，試驗組和對照組中度以上緩解率分別是保持在54.9%～95.8%和64.0%～96.0%之間。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，用藥后兩組各時點疼痛強度差的差異無統(tǒng)計學(xué)意義；兩組僅用藥第3天20點疼痛緩解率的組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.0303），其余各時點的疼痛緩解率和中度以上緩解率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；兩組有效率及總有效率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。表明10mg地佐辛與10mg硫酸嗎啡對中、重度癌痛有相似的鎮(zhèn)痛效果。安全性評價：本品臨床研究中未發(fā)生嚴重不良事件，一次給藥后對患者的呼吸、心率和血壓無明顯影響，試驗組和對照組的不良反應(yīng)發(fā)生率為1.4%和2.9%，一次給藥開放試驗組未發(fā)生不良反應(yīng)。一周給藥試驗組和對照組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為29.4%和31.0%；主要有嘔吐、惡心和頭暈等。用藥對兩組患者的心率、呼吸及血壓無明顯影響，用藥前后血、尿常規(guī)、腎功能、肝功能和心電圖未見異常變化。表明地佐辛的安全性與嗎啡、度冷丁相似。結(jié)論：地佐辛注射液多中心臨床試驗結(jié)果說明其是一種鎮(zhèn)痛強度和安全性與嗎啡相似的強鎮(zhèn)痛藥，對中、重度疼痛有良好的鎮(zhèn)痛效果和較好的安全性?！舅幚矶纠怼克幚碜饔玫刈粜潦且环N強效阿片類鎮(zhèn)痛藥。地佐辛能緩解術(shù)后疼痛，其鎮(zhèn)痛強度、起效時間和作用持續(xù)時間與嗎啡相當。當穩(wěn)態(tài)血藥濃度超過5～9ng/ml時，產(chǎn)生緩解術(shù)后疼痛的作用；當平均峰濃度達到45ng/ml時則出現(xiàn)不良反應(yīng)。出現(xiàn)最大鎮(zhèn)痛作用的時間比血藥濃度達峰時間晚20～60分鐘。毒理研究生殖毒性大鼠靜脈注射或肌肉注射給予地佐辛，可見母體大鼠體重和攝食量、幼仔體重呈劑量依賴性降低。在小鼠、大鼠、家兔致畸敏感期毒性研究中未見致畸作用?！舅幋鷦恿W(xué)】注射本品可完全快速吸收，肌注10mg達峰時間為10～90分鐘，平均血藥濃度為19ng/ml(10～38ng/ml)。5分鐘內(nèi)靜注10mg，平均終末半衰期為2.4小時(1.2～7.4小時)，平均分布體積為10.1L/kg(4.7～20.1L/kg)，平均全身清除率為3.3L/hr/kg(1.7～7.2L/hr/kg)。劑量超過10mg時，呈非線性代謝。靜注5、10mg，劑量與血藥濃度呈正比，但靜注20mg后與5、10mg相比，AUC大25%，全身清除率低20%。約有所用劑量的2/3是由尿排泄，其中有1%為原形藥，剩余的是葡萄糖苷酸的共扼物。未對地佐辛的蛋白結(jié)合率進行研究。靜注10mg本品，不改變肝硬化患者的全身清除率，但分布容積與半衰期比正常者增加30～50%，不知本品的游離濃度在肝硬化病人中是否發(fā)生了變化。腎功能不全對本品的動力學(xué)影響未進行研究。因為本品主要是以葡萄糖苷酸的共扼物由尿排泄，腎功