4.1.4最終滅菌產品和非最終滅菌 4.1.7麻醉藥品、精神藥品和藥品類易制毒 本指南適用于持有人和藥品生產企業使用藥品商業化生產線進行共2.1遵守法律法規?規范要求持有人和藥品生產企業應當按照法律法規要求，綜合考慮藥品的特（2）毒理學評價得出的科學數據不支持交叉污染風險可控的；（3）毒理學評價得到的相關殘留限度不能通過已驗證的分析方法檢2.2藥品上市許可持有人主導原則風險評估中的義務和責任，如共線生產風險評估需受托藥品生產企業完（1）藥品共線生產策略生命周期原則證生命周期理念的重點從執行清潔驗證轉移到清潔工藝的設計開發和持理研究數據，為開發清潔工藝提供科學數據（3.2清潔工藝的設計和開2.4質量風險管理原則（3）風險管理流程是動態的、持續改進的。風險管理結果應作為改2.5風險控制措施與收益整體平衡原則第三章藥品研發階段對共線生產策略的考量3.1藥品的毒理學評估和基于健康的暴露限度評價LOAEL無可見不良作用水平（NoObservedAdverseEffectLevel,NOAEL）為在毒理學試驗中未觀察到損害作用的劑量。研究化合物的劑量-反應關系、臨界效應等。化合物的溶解性等理化性質3.2清潔工藝的設計和開發（1）可行性：在開發清潔工藝時，應考慮殘留物的檢測方法的靈敏在這種情況下多產品共線生產產生的污染和交叉污染風險可以被有效控第四章技術轉移階段對共線生產策略的考量.生產過程中所用物料的特性（如溶媒特性、生物安全性）（3）共線生產品種的預定用途（4）擬共線品種的廠房、設施共用情況4.1特殊品種共線應考慮的因素（1）早期臨床試驗用藥物的生產盡可能使用專用或獨立的生產設施（2）每批臨床試驗用藥物生產后可采用目檢并結合擦拭法或淋洗水（2）含有揮發性成分的中藥產品應重點考慮（3）部分不含毒性成分的中藥產品組分復雜，可檢測指標性成分含（4）一般中藥產品清潔難度較高，應選取合適的清潔方法，目視干生產和制劑生產可以根據風險水平的不同，經評估后采取不同的控制措（1）生物制品生產過程中生物安全性要求比（2）對于生物制品多產品共線生產時，需要考慮生物制品的部分工（3）對于治療性生物制品共線生產時，除了需要關注活體物質相互（5）對于原核生物表達的生物制品和真核生物表達的生物制品多產（7）對于抗體偶聯藥物和其他生物制品的共線生產，要充分（9）對于生物制品，清潔程序通常設計為將產品接觸設備暴露端pH值（如pH≤2或pH≥13）和溫度（如60℃-80℃)數分鐘。在這種情況4.1.4最終滅菌產品和非最終滅菌產品共線4.1.5某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品共線（1）生產性激素類避孕藥品，必須使用專用設施（如獨立的空氣凈考慮對于已有生產線和生產設備引入的新產品按照職性1低無無2低無無3中無變/或有中等藥物活性4變5重性4.1.6基因治療和細胞治療產品共線基因治療和細胞治療產品由于涉及的活體材料的可變性及可能含有（2）對于質粒的生產，由于質粒的生產是原核生物（4）對于細胞治療產品的生產，由于供體材料是活體材料，其存在4.1.7麻醉藥品、精神藥品和藥品類易制毒化學品共線（1）產品特性、預定用途、不同生產階段的工藝要求與安全管理特（2）共用設備的清潔應能確保控制交叉污染的風險，可采用基于健（3）含有特殊活性物質的廢氣、廢液、廢物處理應符合環境安全和（4）在共線生產過程中，需要增加有效的預防措施，避免特殊管理對于青霉素類及β-內酰胺結構類產品的共線生產，需要嚴格按國家（3）碳青霉烯類：凡采用半合成工藝生產碳青霉烯類原料藥和采用（4）單環β-內酰胺類：氨曲南為全合成的單環β-內酰胺類藥品，（5）頭霉素類、氧頭孢烯類：該兩類產品臨床注意事項等均與頭孢（6）β-內酰胺酶抑制劑：為確保藥品質量，避免青霉素類與頭孢菌4.2設備清潔驗證應考慮的因素通過風險評估確定影響清潔效果和性能的關鍵因素制定清潔驗證清潔驗證是證明清潔工藝可將活性物質清除至可接受水平的文件化活性物質殘留限度標準應當基于產品毒理試驗數據或毒理學文獻資對于現有產品，生產企業從傳統的方法轉為基于健康的暴露限度第五章藥品生產階段對共線生產策略的考量藥品生產階段應針對共線生產產品間的污染和交叉污染途徑制定可指更換產品時直接接觸產品的部分設備內表面未能清潔至殘留限度格，將產品通過操作人員衣服/手套等與設備外表面接觸帶入到另一產品指產品或物料以粒子或氣溶膠的形式通過氣流組織沉降到另一個產5.1交?污染途徑的影響因素?控制策略殘留的影響因素與清潔工藝驗證的科學性和清潔工藝的有效執行相共用設備模塊的控制措施共用設備模塊的控制措施.輔助設備和材料在不同功能間和不同區域之間的移動應得到充分.在線清潔或離線清潔系統的設計應適用難清潔的零件采取專用或一次性使用...充分評估設備上難以清潔的部件，并提供支持數據.對于與工藝或產品相關的污染物（即灰塵、粉末、微粒等應采.設備狀態應清晰、明確、易讀.專用設備/部件有清楚的標識并進行適當的控制.對設備進行預防性維護線檢漏、閥門的定期點檢、對設備連接的快接口的檢查及緊固機械轉移包括物料從受污染的非產品接觸表面轉移到產品中的所有機械轉移的風險控制措施.潔凈服的清潔需要防止交叉污染，例如粉塵較大的功能間，人員進進出不同功能間的管理制度，降低人員帶來的粉塵機械.選擇光滑不易產生靜電材質的潔凈服和手套.對于重復使用的個人防護設備如護目鏡需要建立清潔及再次使用的.盡可能減少多個產品物料、工藝、人員交叉和共用區域，科學管理.對重點區域或功能間人員進出氣閘的管理，物料進出使用氣閘或傳.在設備或容器離開生產區域/功能間時，清潔設備或容器的外表面或.操作規程應具體，包括具體操作步驟及關鍵步驟操作要求，達到的據.應對潛在的非計劃性維護事件進行前瞻性風險評估，預測可能出現.避免物料的多次轉移，反復的裝料和卸料可能導致物料泄漏.防止未清潔設備零部件或者生產過程中使用工具帶來的產品轉移面.盡可能使用密閉工藝系統.氣流模型的設計應考慮排風、真空傳輸系統和開門操作對氣流的影.廠房設計時應考慮供電故障或其他任何非預期因素（如真空損失或.應有適當的程序來檢測控制系統的故障，特別是生產高活性產品的.防止產品泄漏進入天花板或墻板、設備空隙或間隙、建筑物的孔洞.使用正壓緩沖間減少粉塵在不同功能間之間的轉移.合理設計潔凈區分級及對應的空調系統、壓差梯度和氣流.應有適當的排風或封閉措施來控制粉塵和氣溶膠在源頭或風管中的.對空調系統的回風和排風管路進行合理設計，選擇合適規格的過濾..暴露工序和產品應盡量遠離房間入送口、回風和排風口.加強空調系統排風和回風管路過濾器