間質性肺疾病與結節病1整理課件第一節間質性肺疾病間質性肺疾病(interstitiallungdisease，ILD)主要累及肺間質、肺泡和〔或〕細支氣管的肺部彌漫性疾病亦稱彌漫性實質性肺疾病〔diffuseparenchymallungdisease，DPLD〕2整理課件ILD不是一種獨立的疾病，它包括200多個病種。具有一些共同的臨床、呼吸病理生理學和胸部X線特征。表現為漸進性勞力性氣促、限制性通氣功能障礙伴彌散功能(DLco)降低、低氧血癥和影像學上的雙肺彌漫性病變。病程多緩慢進展,最終開展為彌漫性肺纖維化和蜂窩肺，導致呼吸功能衰竭而死亡。3整理課件一、肺間質的概念指肺泡間、終末氣道上皮以外的支持組織包括血管及淋巴管組織正常的情況下主要包括細胞及細胞外基質4整理課件一、肺間質的概念1．細胞成分約75％是細胞成分，其中約30％～40％是間葉細胞；其余是炎癥細胞及免疫活性細胞。這些細胞成分，特別是單核-巨噬細胞，在致病因子的刺激下可以產生多種炎癥介質或細胞因子，在ILD的發生開展中起著重要作用。2．細胞外基質(ECM)包括基質及纖維成分。5整理課件肺

泡

間

質

示

意

圖6整理課件二、發病機制尚未完全說明有共同規律：即肺間質、肺泡、肺小血管或末梢氣道都存在不同程度的炎癥在炎癥損傷和修復過程中導致肺纖維化的形成。7整理課件二、發病機制根據免疫效應細胞的比例不同，分兩型：①中性粒細胞型肺泡炎：中性粒細胞增多，巨噬細胞比例降低(但仍占多數)。屬本型的IPF、家族性肺纖維化、膠原血管性疾病伴肺間質纖維化、石棉肺等。②淋巴細胞型肺泡炎：淋巴細胞增多，巨噬細胞稍減少。屬本型的有肺結節病、過敏性肺炎和鈹肺等。8整理課件二、發病機制炎癥細胞、免疫細胞、肺泡上皮細胞和成纖維細胞及其分泌的介質和細胞因子，在引起肺間質纖維化的發病、肺組織損傷和隨后的修復過程起重要作用。9整理課件二、發病機制炎癥介質和細胞因子的作用活化肺泡巨噬細胞釋放中性粒細胞趨化因子、多種蛋白酶、肺泡巨噬細胞源性生長因子、IL—1、IL—8及粘附因子等；活化T淋巴細胞分泌單核細胞趨化因子、巨噬細胞移動抑制因子、IL—2；中性粒細胞分泌膠原酶、彈性蛋白酶和氧自由基；損傷的肺泡上皮細胞分泌腫瘤壞死因子α(TNF-α)、轉化生長因子β(TGF—β)和IL—8等，均參與肺組織損傷和隨后的修復過程。10整理課件二、發病機制某些以炎癥改變為主的ILD如果能夠在早期炎癥階段去除致病因素或得到有效的治療，其病變可以逆轉；如果炎癥持續，將導致肺結構破壞和纖維組織增生，最終形成不可逆的肺纖維化和蜂窩肺的改變。11整理課件三、分類按發病的緩急可分為急性、亞急性及慢性。按病因明確與否分為兩大類。12整理課件主要的間質性肺病分類病因的DPLD特發性間質性肺炎肉芽腫性DPLD其他少見的DPLD13整理課件14整理課件四、診斷15整理課件四、診斷1．病史詳細的職業接觸史和用藥史、發病經過、伴隨病癥、既往病史和治療經過等，都可能是重要的診斷線索。職業性的粉塵接觸可以在10～20年后才出現ILD的病癥。風濕病可以先有肺部病變，隨后才出現關節或其他器官表現。16整理課件四、診斷2．胸部影像學檢查〔HRCT更優〕雙肺彌漫性網格條索狀、彌漫磨玻璃狀、結節狀亦可呈現多發片狀或大片狀等可以混合存在肺容積減少后期可見區域性囊性病變(蜂窩肺)，常伴肺容積的進一步減少17整理課件18整理課件四、診斷3．肺功能以限制性通氣障礙為主，肺活量及肺總量降低，殘氣量隨病情進展而減少。換氣功能往往在ILD的早期可顯示彌散功能(DLco)明顯下降，伴單位肺泡氣體彌散量〔DLco／Va)下降。ILD的中晚期均可見低氧血癥，但氣道阻力改變不大，常因呼吸頻率加快及過度通氣而出現低碳酸血癥。19整理課件四、診斷4．支氣管肺泡灌洗檢查根據BALF中炎癥免疫效應細胞的比例分型淋巴細胞增多型中性粒細胞增多型20整理課件四、診斷5．肺活檢經皮穿刺肺活檢并發氣胸的可能性較高，較少在ILD中使用。通過經支氣管肺活檢(TBLB)創傷性小、費用較低，目前在臨床上應用較多，但由于取得的肺組織很小(直徑1～2mm)，有時難以確診。外科肺活檢(SLB)可以取得較大的肺組織，有利于對特發性肺纖維化等進行病理學診斷。21整理課件四、診斷6．全身系統檢查ILD可以是全身性疾病的肺部表現，對于這類患者的診斷，全身系統檢查特別重要。例如，結締組織病的血清學異常和其他器官表現、Wegener肉芽腫的鼻腔和鼻竇表現等，都是重要的診斷依據。22整理課件特發性肺纖維化〔IPF〕

23整理課件是慢性間質性肺疾病中原因不明的一種是特發性間質性肺炎〔IIP〕中病理表現為普通型IP的一種類型是IIP最常見的一種，占47%～71%病變局限于肺部，引起彌漫性肺纖維化，導致肺功能損害和呼吸困難曾用名包括：Hamman-Rich綜合征、纖維化性肺炎、隱原性致纖維化肺炎、IIP等一、概念24整理課件AEIPF1993年日本學者首先提出；2007年逐漸被歐美學者等全世界的學者所接受。25整理課件發病機制不明可能與接觸粉塵或金屬、自身免疫、慢性反復的微量胃內容物吸入、病毒感染、吸煙有關遺傳因素有一定影響致病因素導致肺泡上皮損傷和上皮下基底膜破壞，啟動成纖維細胞的募集、分發和增生，致使膠原和細胞外基質過度生成二、發病機制26整理課件損傷的上皮細胞和浸潤的白細胞分泌TNF-a、

TGF-β和IL-8等這些炎癥介質促進肺纖維化的過程肺泡內氧負荷過重，可能參與肺泡的損傷慢性損傷與纖維增生修復過程，最終導致肺纖維化二、發病機制27整理課件三、病理IPF的病理改變與病變的嚴重程度有關。主要特點病變在肺內分布不均一可以在同一低倍視野內看到正常、間質炎癥、纖維增生和蜂窩肺的變化以下肺和胸膜下區域病變明顯。28整理課件三、病理肺泡壁增厚，伴有膠原沉積、細胞外基質增加和灶性單核細胞浸潤炎癥細胞不多，通常局限在膠原沉積區或蜂窩肺區肺泡腔內可見到少量的Ⅱ型肺泡細胞聚集。可以看到蜂窩肺氣囊、纖維化和纖維增殖灶繼發的改變有肺容積減小、牽拉性支氣管擴張和肺動脈高壓等改變29整理課件1965-1969年Liebow和Carrington更從病理形態學角度認為臨床診斷的IPF包括：脫屑性間質性肺炎(DIP)尋常性間質性肺炎(UIP)淋巴細胞性間質性肺炎(LIP)巨細胞性間質性肺炎(GIP)支氣管中心性間質性肺炎(BIP)等30整理課件1998年病理學家Kazenstein和Myers提出UIPDIP急性間質性肺炎(AIP)呼吸支氣管伴間質性肺疾病〔RBILD〕非特異性間質性肺炎(NSIP)的病理學分類臨床診斷的IPF包括了上述五種間質性肺炎31整理課件2000年美國胸科學會，歐洲呼吸病學會共同發表了國際聲明，對IPF作了明確界定IPF是一個獨立的疾病它的病理形態學表現即是UIP有別于其它特發性間質性肺炎如NSIP、DIP、AIP等并對它的診斷、鑒別診斷作了詳細的闡述

為進一步深入認識、研究這一類疾病起了十分重要的作用。32整理課件

四、臨床表現通常為隱襲性起病主要病癥是干咳和勞力性氣促隨著肺纖維化的開展，發作性干咳和氣促逐漸加重進展的速度有明顯的個體差異，經過數月至數年開展為呼吸衰竭和肺心病起病后平均存活時間為2.8～3.6年通常沒有肺外表現，但可有一些伴隨病癥，如食欲減退、體重減輕、消瘦、無力等33整理課件

四、臨床表現呼吸淺快超過80％的病例雙肺底聞及吸氣末期Velcro羅音20％～50％有杵狀指(趾)晚期出現發紺等呼吸衰竭和肺心病的表現34整理課件五、輔助檢查1、胸片雙肺彌漫的網格狀或網格小結節狀浸潤影以雙下肺和外周(胸膜下)明顯通常伴有肺容積減小個別早期患者的胸片可能根本正常或呈磨玻璃樣變化隨著病情的進展，可出現直徑多在3～15mm大小的多發性囊狀透光影(蜂窩肺)35整理課件當出現斑片狀肺泡性滲出性模糊陰影時，反映炎癥病變的活動性。IPF中此種模糊陰影〔或磨玻璃樣病變〕范圍有限，當≥30%肺野時，應考慮IPF以外的其它間質性肺炎DIPRBILDBIP外源性過敏性肺炎閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎〔BOOP〕小葉間胸膜增厚也是IPF的一種常見征象。36整理課件五、輔助檢查2、HRCT有利于發現早期病變肺內呈現不規那么線條網格樣改變，伴有囊性小氣腔形成，較早在胸膜下出現，小氣腔互相連接可形成胸膜下線等是診斷IPF的重要手段之一。37整理課件38整理課件五、輔助檢查3、肺功能進行性限制性通氣功能障礙彌散量減少39整理課件3.肺功能檢查本病以限制性通氣功能障礙為主肺容量、肺活量降低最大呼氣中段流量第1秒用力呼氣容量百分比正常彌散功能障礙彌散量〔Dlco〕降低Dlco/肺泡通氣量降低通氣/血流比值失衡PaO2降低，PA-aDO2增大40整理課件五、輔助檢查4、實驗室檢查為非特異性變化血沉加快血乳酸脫氫酶增高丙種球蛋白增高0％～26％的患者類風濕因子和抗核抗體陽性。41整理課件五、輔助檢查5.支氣管鏡檢查和支氣管肺泡灌洗〔BAL〕直接觀察多無異常發現，為排除其他疾病支氣管肺泡灌洗液〔BALF〕中細胞成分因疾病期不同可有中性粒細胞或淋巴細胞的增多42整理課件6.肺活檢最直接的診斷方法仍是肺活檢。TBLB因取材小在IPF的診斷上有限制，但為鑒別診斷仍很有用，在解釋TBLB標本時要注意到它的局限性，以防止假陽性的可能。開胸肺活檢雖然取材滿意，但損傷大，合并癥較多為其不利之處。胸腔鏡肺活檢，為間質性肺疾病的診斷提供一有利的方法。五、輔助檢查43整理課件組織病理學所見：早期病變為非特異性肺泡炎，表現為肺泡上皮細胞及內皮細胞損害，巨噬細胞、淋巴細胞、中性粒細胞等炎癥細胞浸潤，間質水腫，肺泡壁增厚，小氣道、小血管炎性浸潤。晚期病變為廣泛纖維化，間質膠原纖維增多伴平滑肌增生，出現多量纖維組織包繞的囊泡，形成蜂窩肺。44整理課件六、診斷標準診斷主要根據臨床特征、胸部X線表現、肺通氣及彌散功能、病理活檢，及排除其他原因導致的ILD。根據是否有外科肺活檢的結果，有2種確診標準。45整理課件六、診斷標準確診標準一1．外科肺活檢顯示組織學符合普通型間質性肺炎的改變。2．同時具備以下條件：①排除其他的可引起ILD的疾病，如藥物中毒、職業環境性接觸和結締組織病等；②肺功能檢查有限制性通氣功能障礙伴彌散功能下降；③常規X線胸片或HRCT顯示雙下肺和胸膜下分布為主的網狀改變或伴蜂窩肺，可伴有少量磨玻璃樣陰影。46整理課件六、診斷標準確診標準二

無外科肺活檢時，需要符合以下所有4條主要指標和3條以上的次要指標。47整理課件確診標準二1．主要指標①除外原因的ILD，如某些藥物毒性作用、職業環境接觸史和結締組織病等；②肺功能表現異常，包括限制性通氣功能障礙正肺活量(VC)減少，而FEVl／FVC正常或增加和(或)氣體交換障礙[靜態／運動時P〔A-α〕-O2增加或DLco降低]③胸部HRCT表現為雙下肺和胸膜下分布為主的網狀改變或伴蜂窩肺，可伴有極少量磨玻璃樣陰影；④TBLB或BALF檢查不支持其他疾病的診斷。48整理課件確診標準二2．次要診斷條件 ①年齡>50歲；②隱匿起病或無明確原因的進行性呼吸困難；③病程≥3個月；④雙肺聽診可聞及吸氣性Velcro羅音。49整理課件七、治療習慣上采用糖皮質激素或聯合細胞毒藥物治療其使用劑量和療程視患者的具體病情而定50整理課件推薦治療方案目前推薦的治療方案是糖皮質激素聯合環磷酰胺或硫唑嘌呤治療至少持續6個月治療過程中需要監測和預防藥物的不良反響51整理課件推薦治療方案1．糖皮質激素潑尼松或其他等效劑量的糖皮質激素，每天0．5mg／kg(理想體重，以下同)，口服4周；然后每天0．25mg／kg，口服8周；繼之減量至每天0．125mg／kg或0．25mg／kg，隔天1次口服。52整理課件推薦治療方案2．環磷酰胺按每天2mg／kg給藥。開始劑量可為25～50mg／d口服，每7～14天增加25mg，直至最大量150mg／d。3．硫唑嘌呤按每天2～3mg／kg給藥。開始劑量為25～50mg／d，之后每7～14天增加25mg，直至最大量150mg／d。53整理課件肺泡蛋白質沉積癥54整理課件一、概述1．定義肺泡蛋白質沉積癥(pulmonaryalveolarproteinosis，PAP)，是指肺泡和細支氣管腔內充滿不可溶性富磷脂蛋白質物質的疾病。2．臨床特征①隱襲性漸進性氣促②雙肺彌漫性陰影55整理課件一、概述3．流行病學①屬于少見病，但近年來臨床診斷的病例數有所增加。②好發于青中年，男性發病約2倍于女性。4．病因①未明②可能與感染因素、肺外表活性物質去除異常、肺泡巨噬細胞功能缺陷或吸人有害氣體或粉塵有關。56整理課件二、病理1．大體：肺大局部呈實變，胸膜下可見黃色或黃灰色結節，切面有黃色液體滲出。2．光鏡：肺泡及細支氣管內充填有富磷脂蛋白質物質，嗜酸性、PAS染色陽性。肺泡隔及周圍結構根本完好。3．電鏡：肺泡巨噬細胞大量增加，吞噬肺外表活性物質，細胞腫脹，星空泡或泡沫外觀。57整理課件三、臨床表現發病多隱襲典型病癥：活動后氣促，以后進展至休息時亦感氣促，咳白色或黃色痰全身病癥：不明顯，但可繼發肺感染而出現相應的病癥早期輕癥病例可無病癥，僅X線有異常表現體征：常不明顯，肺底偶聞及少量捻發音；重癥病例出現呼吸衰竭時有相應的體征。58整理課件四、輔助檢查1．胸部X線①兩肺彌散性磨玻璃影，隨著病情的進展逐漸出現斑片狀影和融合實變影，常有支氣管氣相。②肺內病灶分布不均勻，通常在肺門附近較明顯，肋膈角附近受累少見，肺容積減少不明顯。2．HRCT

可以更清晰地判斷肺泡充填的影像學改變。59整理課件60整理課件四、輔助檢查3．支氣管肺泡灌洗：灌洗物特點牛奶狀放置后沉淀脂蛋白含量高PAS染色陽性4．纖維支氣管鏡肺活檢61整理課件五、診斷主要根據臨床、影像學和支氣管肺泡灌洗物特點，或經纖維支氣管鏡肺活檢病理診斷。62整理課件六、治療目前沒有明確有效的藥物治療主要采用肺灌洗治療在全麻下經雙腔氣管導管實行一側肺通氣、另一側肺灌洗的方法。灌洗液用37℃生理鹽水，每次灌洗200～500ml，直至回收液體清亮。通常需要的灌洗總量為5000～12000ml。一側灌洗完后，根據患者的具體情況決定繼續做另一側肺灌洗或間隔幾天后再做對側灌洗。63整理課件第二節結節病64整理課件一、概述結節病(sarcoidosis)是一種病因未明、多系統器官受累的肉芽腫性疾病。90%以上侵犯肺、雙側肺門淋巴結，其次侵犯皮膚與眼。局部病例呈自限性，大多預后良好。65整理課件二、流行病學沒有確切的流行病學數據美國估計的年發病率為(11～40)／10萬發病率有明顯的地區和種族差異，寒冷地區多于熱帶地區，黑人多于白人多見于中青年人66整理課件三、病因和發病機制病因：尚不清楚特殊病原體的感染(如病毒、支原體、真菌等)自身免疫吸入有機物或特殊金屬特殊基因類型67整理課件三、病因和發病機制發病機制：尚不明確細胞免疫功能和體液免疫功能紊亂可能參與了結節病的發病過程炎癥反響的始動、類上皮結節的形成和肺纖維化的過程，與多種炎癥細胞的激活和細胞因子及炎癥介質的活化與釋放有關68整理課件三、病因和發病機制致病因素可能首先激活AM和CD4+被激活的AM釋放IL-1及TNF-a、IL-12等細胞因子和炎癥介質，趨化和激活淋巴細胞，啟動一系列的細胞免疫和體液免疫異常被激活的淋巴細胞可以釋放單核細胞趨化因子、白細胞抑制因子和巨噬細胞炎癥蛋白，促進單核細胞的聚集69整理課件三、病因和發病機制隨著病變的開展，肺泡炎的細胞成分不斷減少，而由巨噬細胞衍生的上皮樣細胞逐漸增多，在其合成和分泌的肉芽腫激發因子等的作用下，逐漸形成非干酪性結節病肉芽腫后期，巨噬細胞釋放的Fn能吸引大量的Fb，并使其和細胞外基質粘附，加上其所分泌的FGF，促使成纖維細胞數增加；與此同時，周圍的炎癥和免疫細胞進一步減少以致消失，導致肺的廣泛纖維化。70整理課件發病機制小結結節病是致病因素與機體細胞免疫和體液免疫功能相互抗衡的結果。受個體差異(年齡、性別、種族等)、遺傳因素、激素、人類白細胞抗原(HLA)和機體免疫反響調節的影響促炎因子和拮抗因子之間的失衡狀態決定肉芽腫的開展和消退，從而表現出結節病的不同病理過程和自然緩解的趨勢。71整理課件四、病理結節病的病理特點是非干酪樣壞死性類上皮肉芽腫，但類上皮肉芽腫并非結節并的特異病理表現肉芽腫的中央局部主要是多核巨噬細胞和類上皮樣細胞，后者可以融合成朗格漢斯巨細胞。周圍有淋巴細胞浸潤，而無干酪樣病變。在巨噬細胞的胞漿中可見有包涵體初期病變可見有較多炎癥細胞浸潤，累及肺泡壁和間質。隨著病情的進展，炎癥細胞減少，非特異性的纖維化加重72整理課件73整理課件74整理課件五、臨床表現約50％的病例無病癥，只是于胸部X線檢查時發現。早期結節病的特點是臨床病癥較輕而胸部X線異常明顯，后期主要是肺纖維化導致的呼吸困難。病變廣泛時可出現胸悶、氣急，甚至發紺。肺部體征不明顯，局部患者有少量濕羅音或捻發音。75整理課件五、臨床表現皮膚表現：結節性紅斑(多見于面頸部、肩部或四肢)、凍瘡樣狼瘡、斑疹、丘疹等。眼部表現：虹膜睫狀體炎、急性色素層炎、角膜-結膜炎等。也可以累及外周淋巴結、肝、脾、骨關節、肌肉、心臟、神經中樞等，而出現相應的病癥體征。76整理課件五、臨床表現個體差異大，依起病的緩急和累及器官的多少而不同。90％以上的病例累及肺和胸內淋巴結。77整理課件六、實驗室和其他檢查1．血液檢查無特異性變化。血沉增快血清球蛋白局部增高(以IgG增高者多見)C反響蛋白增高活動指標淋巴細胞中度減少血鈣增高血清尿酸增加血清堿性磷酸酶增高血清血管緊張素轉換酶(sACE)活性增加血清中IL-2R和sIL-2R增高78整理課件六、實驗室和其他檢查2．結核菌素試驗(PPD)約2／3的結節患者對5IU結核菌素的皮膚試驗呈陰性或極弱反響。3．結節病抗原(Kveim)試驗陽性率為75％～85％左右。有2％～5％的假陽性反響。因無標準抗原，故應用受限制，近年逐漸被淘汰。79整理課件六、實驗室和其他檢查4．X線檢查異常的胸部X線表現常是結節病的首要發現，約有90％以上的患者伴有胸片改變肺門、氣管旁、縱隔淋巴結腫大和肺部浸潤影是主要的表現典型的改變是雙側對稱性肺門淋巴結明顯腫大，呈土豆狀，邊界清晰，密度均勻。肺部病變多數為兩側彌漫性網狀、網結節狀、小結節狀或片狀陰影后期可開展成肺間質纖維化或蜂窩肺80整理課件六、實驗室和其他檢查根據X線胸片分5期，以I期和Ⅱ期為常見0期肺部X線檢查陰性，肺部清晰。I期兩側肺門和(或)縱隔淋巴結腫大，常伴右支氣管旁淋巴結腫大，肺內無異常。Ⅱ期肺門淋巴結腫大，伴肺浸潤影。Ⅲ期僅見肺部浸潤影，而無肺門淋巴結腫大。Ⅳ期肺纖維化、肺大泡和肺囊腫的改變。以上分期是相對的，也不一定按照順序發生，Ⅲ期不一定從Ⅱ期開展而來。81整理課件82整理課件六、實驗室和其他檢查CT近年來，CT(尤其是HRCT)已廣泛應用于結節病的診斷，能較準確地估計結節病的類型、肺間質病變的程度和淋巴結腫大情況。結節病的淋巴結腫大通常無融合和壞死，也不侵犯鄰近器官，有助于與淋巴瘤、淋巴結結核等疾病鑒別。83整理課件六、實驗室和其他檢查5．活體組織檢查是診斷結節病的重要方法。如果皮膚和淺表淋巴結受累，那么是首選的活檢部位。胸內型結節病，可以選擇支氣管粘膜和經纖維支氣管鏡肺活檢，即使在直視下或X線胸片沒有明確病變的部位取活檢，陽性率也可以到達70％～90％。摘取多處組織活檢，可提高診斷陽性率。84整理課件六、實驗室和其他檢查6．支氣管肺泡灌洗液檢查在肺泡炎階段淋巴細胞和多核白細胞升高，主要是T輔助細胞增多，CD4+、CD4+／CD8+比值明顯增高，對提示病變活動有一定的意義。85整理課件六、實驗室和其他檢查7．67鎵(67Ga)肺掃描檢查肉芽腫活性巨噬細胞攝取67Ga明顯增加，肺內結節病肉芽腫病變和肺門淋巴結可被67Ga所顯示可協助診斷和判斷活動性，但特異性不高86整理課件七、診斷結節病的診斷應符合三個條件患者的臨床表現和X線表現與結節病相符合病理活檢證實有非干酪樣壞死性類上皮結節除外其他原因引起的肉芽腫性病變。87整理課件七、診斷建立診斷以后，還需要判斷累