注射用黃牛分枝桿菌預防性治療潛伏性結核感染的效果評價

蠕蟲虱是國家控制的最重要的疾病之一，在中國感染率達到44.5%。在核電站感染的患者中，超過95%的人表現為隱性淋巴結感染（ltbi）。隱窩性淋巴結感染可發展為活躍淋巴結和感染源。目前對于潛伏性結核感染預防性治療多采用化學療法。而注射用母牛分枝桿菌(微卡),近幾年已廣泛用于結核病輔助免疫性治療[3~5]。但用于潛伏性結核感染預防性治療方面報道不多。本研究對南京地區近幾年結核病發病較高的南京農業大學、南京農業大學工學院和南京航空航天大學3所高校入學新生潛伏性結核感染者進行了微卡預防性治療,同時設立了未治療組和化學藥物治療組進行對照,觀察4年各組發病情況,評價微卡對潛伏性結核感染者預防性治療效果。1對象和方法1.1潛伏性肝炎感染m選擇3所大學7210名新生進行結PPD篩查,其中硬結平均直徑≥15mm或≥10mm并伴有水泡、壞死的PPD強陽性學生2139例,胸部透視排除肺結核者確定為潛伏性結核感染者;符合條件的潛伏性結核感染學生,無肝腎、血液系統、神經系統及精神性疾病史等;無結核病史或藥物過敏史;不伴有其他感染性或免疫失調性疾病,在其知情同意的前提下納入本研究。1.2樣本的確定和組1.2.1樣本和實驗方法使用現場實驗中,非連續樣本大小的計算公式。根據本中心歷年來對南京高校學生結防工作的資料統計,大學生中潛伏性結核感染人群不采用任何預防措施則肺結核發病率約為10%;使用異煙肼、利福噴丁聯合療法(3H2L2)進行預防性治療的保護率約為65%,肺結核發病率約為3.5%;本中心對236人使用微卡菌苗進行預防性治療后,經1年的觀察期肺結核發病數為0,但考慮到觀察期較短,結合文獻資料現估算微卡組肺結核發病率為1%;取α水平為0.05,β水平為0.2把握度為80%,考慮到失訪等因素,安全系數定為1.2,確定本次研究的最小樣本量為每組660人,3組共1980人。1.2.2將PPD強陽性學生所在班級順序編號,以班級為單位,以整群隨機抽樣的方法進行抽樣,分別為空白對照組,化學藥物治療組和微卡治療組,再以PPD反應平均橫徑、性別、身高、體重、家庭經濟狀況、所屬地區、民族等因素做組間的一致性檢驗,并根據檢驗結果對分組做適當調整分組后,以上因素在各組間經一致性檢驗差異無統計學意義。1.2.3校醫組織輔導員、班長督導學生服藥,按照隨訪表要求,每月主動收集觀察不良反應、服藥情況和發病情況等,持續觀察4年。畢業前對空白對照組,化學藥物治療組和微卡治療組學生進行胸透檢查。1.3診斷標準根據胸片、癥狀和痰涂片檢查結果由結核病定點醫院進行診斷。所有病例診斷均符合肺結核診斷標準(WS288-2008)。1.4藥品、試劑和儀器1.4.1空白對照組不給予任何治療。1.4.2化學治療組采用異煙肼、利福噴丁聯合療法(3H2L2)。本研究采用樂山三九長征藥業股份有限公司生產的異煙肼、利福噴丁;藥品批號:20051001。體重﹤50kg:異煙肼10mg/kg體重/次;利福噴丁0.3~0.45g/次。體重﹥50kg:異煙肼0.5~0.6g/次;利福噴丁:0.45~0.6g/次;每周各2次,治療3個月。1.4.3微卡治療組本研究采用安徽龍科馬生物制藥有限責任公司生產的注射用母牛分枝桿菌制劑(商品名:微卡;批準文號:國藥準字S20010003;生產批號:20050404),22.5μg/支,每隔2周注射1支,用1ml注射用水溶解,臀部肌肉深部注射,共3支。1.5統計分析各組間結核病發病情況、完成治療和不良反應情況均采用χ2檢驗,必要時采用Yate’s校正。P﹤0.05為差異有統計學意義。2結果2.1患者性別和年齡本次研究追蹤調查研究對象4年發病情況,失訪率為0。調查結果發現肺結核患者共29例,其中男性︰女性=9︰20,年齡19~23歲,空白治療組患病人數為23人,化學治療組患病人數為4人,微卡治療組患病人數為2人,化學治療組和微卡治療組6例患者均完成治療療程。見表1、2。2.2微卡治療組冠心病發病率空白對照組結核病發病率3.48%(23/660)化學治療組結核病發病率為0.61%(4/660);微卡治療組結核病發病率0.30%(2/660)。微卡治療組與化學治療組結核病發病率差異無統計學意義(χ2=0.17,P﹥0.05),但微卡治療組與空白對照組(χ2=16.30,P﹤0.05)和化學治療組與空白對照組(χ2=12.25,P﹥0.05)結核病發病率差異均有統計學意義。2.3各組不良反應發生率比較治療過程中化學治療組在胃腸道反應(χ2=72.94,P﹤0.05)、白細胞計數減少(χ2=24.52,P﹤0.05)、谷丙轉胺酶升高(χ2=34.98,P﹤0.05)、其他不良反應(χ2=53.10,P﹤0.05)發生率明顯高于微卡治療組;微卡治療組完成治療率明顯高于化學治療組差異均有統計學意義(χ2=210.12,P﹤0.005)。見表3。3并發癥與治療效果結核菌感染以后,是否發病和機體的細胞免疫功能密切相關。近幾年來Stanford等報道了母牛分枝桿菌菌苗具有良好的免疫治療和免疫預防作用,是良好的結核病免疫調節劑,也是世界衛生組織所推薦的免疫治療制劑。母牛分枝桿菌顯著提高潛伏結核感染者固有和獲得性細胞免疫水平,尤其是增高并維持CD4+細胞的比例,降低CD8+細胞的比例,并能夠調節Th1/Th2平衡,避免潛伏結核感染者的發病,有較好的預防肺結核現場流行病學效果。本研究通過4年的追蹤觀察,微卡治療組結核病發病率0.30%(2/660)與空白對照組結核病發病率3.48%(23/660)(χ2=16.30,P﹤0.05)或化學治療組結核病發病率為0.61%(4/660)與空白對照組結核病發病率(χ2=12.25,P﹥0.05)差異均有統計學意義。微卡治療組與化學治療組對潛伏結核感染者有同樣的預防治療效果,微卡治療組保護率為91.3%(21/23);化學治療組保護率為82.6%(19/23),差異無統計學意義(χ2=0.17,P﹥0.05)。但微卡治療組完成治療率(93.48%)明顯高于化學治療組(59.7%)差異均有統計學意義(χ2=210.12,P﹤0.05)。微卡治療組的不良反應明顯低于化學藥物治療組,顯示微卡對潛伏性結核感染者有較好的預防性治療作用。本研究探討用免疫制劑預防治療潛伏性結核感染者的方法,結果顯示,微卡或化學藥物預防治療潛伏性結核菌感染均有較好的保護作用。微卡較口服化學藥物的不良反應小、療程短、用藥次數少、依從性好、便于管理的優點,更適用于潛伏性結核感染者的預防治療。目前對結核病的預防還沒有較好的疫苗,BCG的保護作用有限,感染結核后通常使用化學藥物預防性治療,由于療程較長、有一定的不良