非發酵菌耐藥現狀及其防治策略李連弟青島大學附屬醫院

非發酵菌定義非發酵菌是一大類不能以發酵形式利用葡萄糖的需氧革蘭陰性(G-)桿菌的統稱。侯天文等.醫學綜述2002;8:547-548.

主要非發酵菌種類汪復，張嬰元.實用抗感染治療學2004假單胞菌屬銅綠假單胞菌非發酵菌

不動桿菌屬

鮑曼不動桿菌窄食單胞菌屬嗜麥芽窄食單胞菌伯克霍爾德菌屬洋蔥伯克霍爾德菌產堿桿菌屬

黃桿菌屬腦膜敗血黃桿菌

1993-2000年：上海細菌耐藥性監測：非發酵菌占G-菌的比例由23.6%增至33.6%*

2005年：中國CHINET細菌耐藥性監測：非發酵菌占G-菌比例更是高達45%**銅綠假單胞菌不動桿菌屬嗜麥芽窄食單胞菌主要非發酵菌*WangF,etal.IntJAntimicrobAgents2003;22:444-448.**汪復等.中國感染與化療雜志2006;6(5):289-295.院內感染常見非發酵菌84660株G-菌分布2011年度衛生部全國細菌耐藥監測結果分離量前4位分別是大腸埃希菌（27.0%）、銅綠假單胞菌（16%）、肺炎克雷伯菌（18%）和鮑曼不動桿菌（14%）細菌株數量(%)細菌株數量(%)銅綠假單胞菌75019.7變形桿菌屬842.2大腸埃希菌63016.5沙雷菌屬391.0克雷伯菌屬42511.1洋蔥伯克霍爾德391.0金葡菌3759.8檸檬酸菌屬280.7腸球菌屬3048.0肺炎鏈球菌（呼吸道）260.7不動桿菌屬3017.9溶血性鏈球菌230.6凝固酶陰性葡萄球菌2286.0流感嗜血桿菌200.5嗜麥芽窄食單胞菌1604.2摩根菌屬170.4腸桿菌屬1554.1假單胞菌屬130.3山東省2008年細菌耐藥監測結果分析MDR（多重耐藥）指細菌對包括頭孢菌素類、青霉素類、喹諾酮類、氨基糖甙類、碳青霉烯類、單環類、其它類（如四環素、氯霉素、利福平）等在內多類類抗生素中的至少3類耐藥XDR

(極端耐藥）指細菌除對少用的粘菌素、舒巴坦可能敏感外，對臨床上常見種類抗生素均不同程度耐藥。PDR

（泛耐藥）對所有常見種類抗生素均耐藥什么是MDR/XDR/PDR？AmericanThoracicSociety,InfectiousDiseasesSocietyofAmerica.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416.非發酵菌銅綠假單胞菌不動桿菌屬

產ESBLs菌

肺炎克雷伯菌大腸埃希菌MRSA

哪些細菌容易發生MDR？各醫院MDR和PDR檢出率(％)醫院鮑曼不動桿菌銅綠假單胞菌總株數MDRPDR總株數MDRPDR北京醫院7132(45.1)3(4.2)25610(3.9)8(3.1)重醫一附院7422(29.7)1(1.4)7600甘肅人民醫院2715(55.6)1(3.7)2300廣醫一附院5515(27.3)01561(0.6)1(0.6)華山醫院238120(50.4)7(2.9)353118(33.4)47(13.3)兒科醫院11001100協和醫院13274(56.1)1(0.8)19817(8.6)10(5.1)瑞金醫院17096(56.5)6(3.5)1326(4.5)3(2.3)兒童醫院401(2.5)0491(2.2)1(2.0)同濟醫院9439(41.5)02279(4.0)5(2.2)浙醫一附院258192(74.4)27(10.5)18910(5.3)8(4.2)合計1170606(51.8)46(7.6)1670172(10.3)83(5.0)2007年CHINET監測網1460163212151171136916612028302832753005524256564818581956656616YearNoofstrains上海地區非發酵菌耐藥率變遷(WangF,etal.IntJAntimicrobAgents2003;22:444)～上海地區銅綠假單胞菌耐藥率變遷(WangF,etal.IntJAntimicrobAgents2003;22:444)12173547138203271323581751448583573774YearNoofstrains(WangF,etal.IntJAntimicrobAgents2003;22:444)上海地區嗜麥芽窄食單孢菌耐藥率變遷非發酵菌感染增多及耐藥的主要原因第三代頭孢菌素大量使用選擇作用碳青酶烯類使用增多銅綠及不動桿菌等非發酵菌感染比例增多產ESBL/AmpC株增多三代頭孢菌素

過度使用后的誘導及選擇作用G-桿菌G+球菌產ESBL的大腸桿菌，肺炎克雷伯菌等產AmpC酶的陰溝腸桿菌、枸櫞酸菌、沙雷氏菌等MRSAMRCNSMRSE對三代頭孢耐藥對三代頭孢及酶抑制劑復合制劑耐藥

碳青霉烯類、四代頭孢

糖肽類、噁唑烷酮類碳青霉烯類、酶抑制劑復合制劑、部分喹諾酮類和氨基糖苷類頭霉素類和碳青霉烯類氨基青霉素類替卡西林脲基青霉素第一、二、三代頭孢菌素

內酰胺酶抑制劑四代頭孢菌素馬斯平單胺類強弱JonesRN,etal.ClinMicrob&Infect.1997;3(S1):S7-S20

內酰胺類藥物對產

內酰胺酶誘導力碳青霉烯類用量與非發酵菌耐藥關系碳青霉烯類導致非發酵菌耐藥形勢嚴峻碳青霉烯類導致非發酵菌耐藥形勢嚴峻碳青霉烯類導致非發酵菌耐藥形勢嚴峻Po-RenHsueh,etal.EmergInfectDis.2002Aug;8(8):827-32.抗生素過度使用

使不動桿菌耐藥率逐年增多耐藥菌的發生率(%)抗生素年使用量(克/1000人天)碳青霉烯類環丙沙星廣譜頭孢菌素耐亞胺培南不動桿菌泛耐藥鮑曼不動桿菌抗生素過度使用

使銅綠假單胞菌耐藥率逐年增高Po-RenHsueh,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents2005;(26):463–472.耐藥率(%)抗生素年使用量(日界定劑量/1000人天)氨基糖甙類氟喹諾酮類碳青霉烯類β內酰胺類/β內酰胺酶抑制劑廣譜頭孢菌素耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌耐碳青霉烯銅綠假單胞菌耐頭孢噻肟肺炎克雷伯菌耐環丙沙星大腸桿菌耐頭孢噻肟大腸桿菌年非發酵菌產生耐藥的主要機制賈文祥，主編。醫學微生物學，人名衛生出版社，2005年1、產生鈍化酶，破壞抗菌藥物化學結構：

ESBLs

AmpC酶非金屬碳青酶烯酶金屬酶……2、降低抗菌藥物菌體內濃度：

孔蛋白缺失：抗菌藥物難以進入菌體內主動外排：抗菌藥物被外排泵排出菌體外

銅綠假單胞菌和不動桿菌主要耐藥機制b-內酰胺酶ImipenemMeropenem膜通透(OprD)ImipenemMeropenem外排泵Meropenemonly銅綠假單胞菌對碳青霉烯類主要耐藥機制多種抗菌藥物R主動外排↑抗菌藥物外膜孔蛋白OprD2

缺失MexA-MexB-OprMLivermoreDM.JAC,2001,47:247-250碳青霉烯酶Abs失活胞內周間隙銅綠假單胞菌和不動桿菌

嚴重危及患者生命

銅綠假單胞菌感染者的死亡率達MRSA感染者死亡率的2倍以上2004年北京協和醫院泛耐藥不動桿菌暴發引起的感染死亡率最高達40.2%

OsmonS,etal.CHEST2004;125:607–616.死亡率30.6%13.5%銅綠假單胞菌組P=0.007n=148MRSA組n=49

碳青霉烯類耐藥的不動桿菌分子流行病學及其泛耐藥的分子機制。協和醫院王輝死亡率n=33n=15MDRP院內感染危險因素Logistic回歸分析

Variebles Pvalue OR 95%CI 年齡60ys 0.374 10.01 0.98-1.05ICU 0.56 0.657 0.16-2.7COPD/支擴 0.182 2.96 0.602-14.56APACHEII16 0.977 1.001 0.916-1.095機械通氣 0.010* 8.19 1.65-40.7多種致病菌 0.306 2.035 0.522-2.936氟喹喏酮 0.188 2.749 0.61-12.4亞胺培南/美羅培南 <0.001* 44.8 9.16-219

曹彬，等。中華結核和呼吸雜志，2004，27(1):31-35銅綠假單胞菌是醫院獲得性特別是呼吸機相關性肺炎的首位病因，而銅綠假單胞菌肺炎引起的菌血癥的死亡率為70.0%。如何遏制耐藥非發酵菌蔓延趨勢？

如何應對耐藥非發酵菌相關感染？應對耐藥非發酵菌感染需考慮的問題如何遏制耐藥非發酵菌蔓延趨勢？

②根據藥物的PK/PD，組織濃度及藥敏選擇抗菌藥物。③抗生素輪換使用(策略性換藥或抗生素干預策略)。④聯合用藥，足量足療程。①合理使用所有抗生素。（預防用藥嚴格指征，經驗用藥明確依據）預防非發酵菌耐藥措施⑤改變抗生素治療策略—謹慎的應用三代頭孢。應用

-內酰胺酶抑制劑復合制劑或其他類抗生素替換三代頭孢可減少ESBL的流行。如何區分污染、定植和感染？污染標本+易污染常見菌定植細菌學（+）