左室射血分數正常的心衰（HFNEF）1，【2008長城會】左室射血分數正常的心力衰竭2，射血分數＜35%的心力衰竭患者都應接受ICD治療嗎？3，左室射血分數正常的心力衰竭4,左室射血分數正常的心衰（HFNEF）——《循證心知專訪》5，左室射血分數保留的心力衰竭—一個被低估的問題6，【專家講座】舒張性心力衰竭歷史與現狀——解放軍301醫院心血管內科程友琴主任醫師7，細說舒張性心力衰竭8，關注舒張性心力衰竭9，舒張性心力衰竭新進展10，舒張性心力衰竭的收縮和舒張不同步的問題11，舒張性心力衰竭（3篇）12，歐洲心臟病學會舒張性心力衰竭診斷共識13,舒張性心力衰竭.rar14，舒張性心力衰竭的研究現狀舒張性心衰研究的新起點_一換個角度評價I-PRESERVE研究南京醫科大學第一附屬醫院作者：黃峻2009-3-7關鍵詞:舒張性心衰心衰藥物治療I-PRESERVE2009南方會黃峻摘要:舒張性心衰研究的新起點,換個角度評價【-PRESERVE研究.該研究的結果是中性的，厄貝沙坦的長期應用與安慰劑相比，其主要終點（全因死亡和各種原因的住院）事件并未見顯著差異。二級終點和原定的各個亞組（不同的年齡、性別、LVEF水平、是否合用ACEI、p阻滯劑，以及是否伴糖尿病等）也無顯著差異。這樣的結果當然令人十分失望，也讓人感到不解：ARB這一類已在收縮性心衰研究中（Val-HeFT、CHARM）證實有效的藥物為何不能對舒張性心衰發揮有益的作用.下文我們將對此進行探討.1.研究廣受關注結果出乎意料2008年在美國AHA會議上首次頒布結果的I-PRESERVE研究受到了廣泛的關注和熱評。這是關于舒張性心衰最新的、也是規模最大的一項臨床研究，而且采用的是最新的一大類心血管病藥物血管緊張素II受體阻滯劑（ARB）中較新的一種制劑厄貝沙坦。自2005年以來各國的心衰指南中均闡述了舒張性心衰的診斷和治療，但迄今藥物治療有效的循證醫學證據很少。臨床研究和流行病學觀察已表明，舒張性心衰在患病率、住院率、病死率等均與收縮性心衰相仿，而后者的預后已知相當于惡性腫瘤如肺癌。因此，對于舒張性心衰這樣一種貌似溫和，實質臨床結局兇險，又無良藥可治的疾病，I-PRESERVE研究的啟動，并吸引了全球的關注眼光是可以理解的。該研究的結果是中性的，厄貝沙坦的長期應用與安慰劑相比，其主要終點（全因死亡和各種原因的住院）事件并未見顯著差異。二級終點和原定的各個亞組（不同的年齡、性別、LVEF水平、是否合用ACEI、p阻滯劑，以及是否伴糖尿病等）也無顯著差異。這樣的結果當然令人十分失望，也讓人感到不解：ARB這一類已在收縮性心衰研究中（Val-HeFT、CHARM）證實有效的藥物為何不能對舒張性心衰發揮有益的作用？2.中性結果的主因：歷史局限性基礎治療優化2.1研究設計的缺陷從現有的材料可以看出I-PRESERVE研究在設計和運作過程中存在缺陷。2.1.1入選的患者有可能并非都是舒張性心衰。所設的入選標準包括了心衰的癥狀和體征，LVEF>45%等，但并無采用超聲心動圖診斷舒張功能減退和排除可引起舒張功能減退的其他疾病如瓣膜性心臟病（尤其老年鈣化性新版膜病）、心肌病（尤其肥厚性心肌病）等的要求，且入選者基線NT-proBNP水平雖有所增高，并未達到可以確診的標準，即落在“灰色區域”。脫落率竟高達33%；超出預期，不能不影響到最后結果。基礎治療優化絕大多數患者均已獲得優化的內科治療包括ACEI（38%）、p阻滯劑（72%）、醛固酮受體拮抗劑（27%）、抗血小板治療（58%）、他汀類（30%）等。在這樣的基礎治療狀況下，ARB要產生良好的效果幾乎是不大可能的，晚近的一些大型臨床研究紛紛產生中性的結果（TRASCENT、CORONA等）也可能基于同樣的原因。2.3作者的努力應肯定，歷史的局限難避免我們不應該責怪研究的作者。研究的缺陷屬于歷史因素造成的局限性。舒張性心衰的建議診斷標準較早是在2005年ESC心衰指南中提出的。在I-PRESERVE研究啟動時（2002年）全球尚無公認的診斷標準。當時對于BNP/NT-proBNP的診斷價值，以及可資診斷的閾值水平仍在探討之中。該研究的作者仍力求使入選的患者符合舒張性心衰的條件。即使現在，當我們比較該研究入選者的基本特征，仍會發現其與此類患者公認的流行病學與臨床特征極其相似，而且入選者發生臨床事件的比率高于同類的臨床研究如LIFE等，提示入選者的病情不是更輕而是更重些。因此，該研究者所做的努力應受到尊重。3.雖敗猶榮：很有啟示，很有意義I-PRESERVE研究仍給我們許多啟迪。舒張性心衰的病理生理機制需重新認識傳統上雖然認識到舒張性心衰與收縮性心衰有差異，但并未意識到此種差異究竟有多大。一般的理解兩者的差異是大同小異。現在我們將不得不反思，I-PRESERVE研究加上此前已發表、同樣是中性結果的ACEI治療舒張性心衰的臨床研究PEP-CHF,以及一些大樣本臨床研究如CHARM、DIG等的亞組分析，均清楚表明，舒張性心衰并無循證醫學證實有效的藥物治療方法，這與收縮性心衰的現狀截然不同。在收縮性心衰中ACEI和ARB，以及p阻滯劑可產生降低全因死亡率的效果，同時也證實了阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）和交感神經系統是有效的，證實了這兩個系統興奮過度增高是引起心衰發生和發展的主要機制。I-PRESERVE研究結果表明，舒張性心衰的情況可能完全不同，即便也存在這兩個系統的激活，在其演變中可能并不居于主導地位，必定還有其他更重要的、我們未知的機制。這就指明了舒張性心衰研究的一個重要方向，即探索其發生和發展的病理生理學機制。舒張性心衰的臨床研究需要從頭開始迄今舒張性心衰的藥物療效研究走的是與收縮性心衰同樣的道路。I-PRESERVE研究結果表明此種“加藥”研究的方法已走進了一條死胡同。由于前面一種藥物有效，后面的藥物必須在前一種藥應用的基礎上作療效研究，否則就不合乎倫理要求。這是加藥研究的困難和無奈。此種加藥研究即便成功也造成兩個大問題，一是應用的藥物越來越多，長期治療中藥物之間的相互作用，不會不影響患者的依從性，甚至影響臨床結局；二是患者和社會的經濟負擔越來越重，不堪承受。從臨床試驗角度看，患者在越來越優化的內科治療下，預后改善、終點事件減少，新的藥物和方法要獲得進一步效果的可能則愈益減少。新的藥可能是有效的，甚至較老藥更佳，但臨床研究上難以得出陽性結果。老藥不能被替換或淘汰，新藥難以登臺，這又是“加藥研究”的無奈。I-PRESERVE研究既然證實并無一種藥包括ARB能夠改善舒張性心衰的預后，那么，今后的臨床研究有可能擺脫倫理的束縛，跳出“加藥研究”的桎梏，進行全新的設計，開展全新的臨床研究，探索已有的心血管藥物和新的藥物對舒張性心衰的療效。這將開創一個全新的局面。ARB和RAAS阻滯劑仍有療效和價值I-PRESERVE研究并未終結ARB在心衰包括舒張性心衰中的應用，恰恰肯定了ARB和其他神經內分泌抑制劑的有益作用，尤其是強調了早期干預的重要意義。I-PRESERVE研究表明ARB厄貝沙坦長期應用是安全的，患者順從性良好，適合長期的預防治療。舒張性心衰既然尚“無藥”可治，那其預防就極其重要。舒張性心衰是難以治療的，但都是可以加以預防的。80%的舒張性心衰患者早期有高血壓，或引起心衰的病因是高血壓，此時患者處于階段A，按照美國AHA2008年《心衰預防共識》建議，階段A的患者應積極應用ACEI/ARB，以防止其病情進展至階段B；而在階段B的的患者也應積極應用ACEI/ARB，以及p阻滯劑，避免出現心衰的癥狀和體征（階段C）。現有證據表明，有癥狀的心衰患者預后很差。確診為舒張性心衰的患者因已有癥狀/體征，屬階段C,其預后和收縮性心衰伴癥狀患者同樣惡劣。ARB等神經內分泌抑制劑用于高血壓治療，不僅可降低血壓，更可以阻斷心血管事件鏈，產生積極的預防心衰的效果。顯然，I-PRESERVE研究雖然是一個中性的結果，但它對心力衰竭尤其是舒張性心衰未來的臨床和基礎研究的布局和展開意義重大，其價值不遜于一個陽性的臨床研究。黃峻教授專訪：左室射血分數正常的心衰—暨《循證心知》專訪關鍵字：黃峻循證心知高血壓編者按：2007年，歐洲心臟學會(ESC)心衰和心臟超聲組將左室射血分數(LVEF)仍能保持相對正常的心衰改稱為左室射血分數正常的心衰(HFNEF)，并在《歐洲心臟雜志》上發表了有關該疾病診斷的專家共識，此共識的發表無疑預示著該領域診療水平的新一輪提高。本文作者就共識的意義及影響詳細談了自己的見解。心血管網：2007年，歐洲心臟學會(ESC)心衰和心臟超聲組將左室射血分數(LVEF)仍能保持相對正常的心衰改稱為左室射血分數正常的心衰(HFNEF),并在《歐洲心臟雜志》上發表了有關該疾病診斷的專家共識［EurHeartJ2007,28(20)：2539］。在您看來這項新定義的出臺意義何在？黃峻教授：心衰包括收縮性心衰和舒張性心衰。舒張性心衰患者的左心室射血分數比較正常，相對來說，收縮功能還比較穩定，因此，定義為左心室射血分數正常的心衰是比較貼切的，反映了這種心力衰竭的一個本質性的問題，以舒張性的心力衰竭為主，同時有一定的收縮功能減退，所以我覺得這是很貼切的名稱，也能反映它的實際的情況。另外這次ESC對于這個問題形成了專家共識，我覺得這是很必要的，表明很多專家包括歐洲的專家對射血分數正常的心衰很重視。因為這種心衰的患者數量很多，占所有心衰患者的50%左右。在我國差不多有四百萬的心衰患者，其中收縮功能正常的心衰患者有兩百萬，這個數量很大；另外這種患者的預后較差，心衰的預后實際上和惡性腫瘤差不多。在這種情況下，這樣一個專家共識的推出是很有必要的。再加上目前對于收縮功能正常的這種心衰，大家在認識上還有分歧，如病因、分類、診斷、治療，還有很多問題沒有認識清楚，所以這個專家共識對于我們能更好的認識這種疾病，更好地診斷和處理治療這種疾病，是一件非常好的事情。心血管網：國際上首個最大規模治療收縮功能正常心力衰竭(HFPSF)的前瞻性隨機雙盲安慰劑對照研究——I-PRESERVE研究日前公布了研究結果。這項試驗的公布，對治療HFPSF有什么樣的指導作用？黃峻教授：I-PRESERVE研究在2008AHA年會頒布的臨床試驗中，是一個亮點也是一個熱點。當時頒布這次臨床試驗結果的報告廳座無虛席，大家都非常關注。原因就是舒張性心衰到目前還沒有一個公認的有效的治療方法。因為這種疾病的預后比較差，大家都想看看第一個以收縮功能正常的心衰患者為主要對象的臨床研究的結果到底如何，而且應用的又是ARB這種新的心血管防治藥物。該研究是一個中性的結果，主要終點與二級終點治療組與對照組相比沒有顯著差異，這個結果出乎很多人的意料，因為之前大家都認為應該有差異，ARB類藥物治療心衰應該是有效的。這一出乎意料的結果可能有如下幾點原因，第一，所有的心衰患者都進行了優化的內科治療,使用了P阻滯劑、利尿劑，另外這些患者的基礎病變如冠心病、高血壓已經得到積極的治療，也用了抗血小板藥物，他汀類藥物等等，在這種治療前提下預后就得到顯著改善，此時再加用ARB這類非常好的藥物也不一定使療效進一步改善，或者這種改善也不一定能顯示出來，但是這種作用還是存在；第二，心衰研究本身也存在著困難，由于這種病比較重，脫落率比較高，基本上達到30%左右，這也是心衰的一個特點。脫落率高會影響到研究的結果，這是值得重視的地方。第三，對收縮功能正常的心衰在病理生理的各個方面的認識還沒有到位，因為對于一般的心衰我們都認為是腎素-血管緊張素-醛固酮系統即RAAS的興奮性過度增高，或者是因為交感神經系統興奮性過度增高引起，參與了心衰的發生、發展和演變，這是公認的。現在治療藥物如ACEI、ARB以及醛固酮阻滯劑等，可阻斷RAAS；p受體阻滯劑能夠阻斷交感神經系統，這些藥物用于心衰治療都是有效的。但這些藥主要都適用于收縮性心衰，對于舒張性心衰即收縮功能正常的心衰就不一定有效，后者發生的機制除了上述兩個系統興奮性過度增高以外，不能排除還有其他因素。因為在【-PRESERVE研究的亞組分析中，ACEI組和p受體阻滯劑組患者并沒有獲益。這說明目前為止，在循證醫學上還沒有公認的肯定有效的治療方法，這是很遺憾的事情。現在來看I-PRESERVE研究在臨床上還是有指導意義的。第一，說明ARB(厄貝沙坦)是安全的，因為在整個治療過程中，兩組的不良反應發生率是差不多的，甚至治療組還更低，因為心衰患者需要長期用藥，安全性顯得尤為重要；第二，此類藥在收縮性心衰中已證實是有效的。第三ARB包括厄貝沙坦可用于心衰的預防，今年ACC和AHA提出了一個預防的觀念，強調在慢性心衰的“A”的階段和“B”的階段都應該積極使用RAAS阻斷劑就是ACEI和ARB；而且強調要早期預防，在預防過程中，ARB和ACEI一樣都能夠積極發揮作用，而且適合于長期應用，所以是預防心衰的一個非常重要的藥物。心血管網：在積極進行相關臨床試驗、積累確鑿的循證醫學證據的同時，ACC/AHA、ESC分別與2005年和2008年頒布指南，分別對成人慢性心衰診療和急/慢性心衰診斷及治療給出推薦，對于合并高血壓的HFNEF患者還做了特別推薦。請為我們介紹一下相關情況？黃峻教授：關于慢性心衰和急性心衰的新指南，我覺得很重要，說明醫學界對心衰的重視。因為心血管方面的權威——美國的Brauworld教授曾經對心衰講過很重要的兩句話，一句是心衰是心血管疾病的最后戰場，因為很多心血管疾病最后都會演變成為心衰，心衰應該說是患者的終末階段。第二句話是在心血管領域，心衰和房顫是兩個頑固的堡壘。因為心衰到目前為止還不可能完全逆轉和治愈，這是個頑固的堡壘，需要我們去攻克它。歐洲今年頒布的關于急性和慢性心衰指南很有意義。該指南對于高血壓合并有收縮功能正常的心衰特別做了推薦，強調了這種患者應該進行積極的降壓治療，因為心衰患者中高血壓和冠心病是最主要的病因，其中高血壓占的份額要比冠心病更高，所以對高血壓進行防治是非常重要的。在對高血壓的防治中，特別強調了ARB和ACEI是一線用藥，可以單用或與其他藥物聯合應用。指南中這樣明確提出來，對于臨床醫生今后處理這些病人是有重要指導意義的。李勇教授專訪—正視HFNEF治療策略關鍵詞：李勇LVEFHFNEFHFPSF循證醫學心力衰竭高血壓心血管網：2007年，歐洲心臟學會(ESC)心衰和心臟超聲組將仍能保持相對正常的左室射血分數(LVEF)的心衰改稱為左室射血分數正常的心衰(HFNEF)，并在《歐洲心臟雜志》上發表了有關該疾病診斷的專家共識［EurHeartJ2007，28(20)：2539］。在您看來這項新定義的出臺意義何在？李勇教授：在高血壓到心衰的過程中，舒張性心功能不全作為高血壓性心衰的整體性指標來說沒有很好的治療方法，只能前期控制血壓，預防心衰。這個新定義的出臺很有價值，因為50%的心衰患者都是射血分數正常的心衰，而過去的治療策略都是針對射血分數下降的心衰患者，這就忽略了一半以上的心衰患者。從這個意義上來說大家應該更加正視心衰患者在病理生理機制上存在的差別，而這也需要我們進一步努力探索。心血管網：國際上首個最大規模治療收縮功能正常心力衰竭(HFPSF)的前瞻性隨機雙盲安慰劑對照研究——I-PRESERVE研究日前公布了研究結果。這項試驗的公布，對治療HFPSF有什么樣的指導作用？李勇教授：【-PRESERVE研究非常重要，我們過去一直認為能夠對收縮功能不全治療有意義的藥物包括ARB、p受體阻滯劑等，但各種研究如PRESERVE研究到【-PRESERVE研究證實，這幾類藥物對于心衰患者是沒有治療價值的，ACEI、ARB等對于已經發生心功能不全、心衰但收縮功能正常患者的療效是差強人意的，從這個意義上來說，治療的效果不大，預防就是最好的治療。因此對于射血分數正常的心衰而言，治療高血壓就成為最需要治療和控制的前提。心血管網：在積極進行相關臨床試驗、積累確鑿的循證醫學證據的同時，ACC/AHA、ESC分別于2005年和2008年頒布指南，對成人慢性心力衰竭診療和急/慢性心衰診斷及治療給出推薦，對于合并高血壓的HFNEF患者還做了特別推薦。請為我們介紹一下相關情況？李勇教授：歐美發布這些指南時I-PRESERVE研究還沒有公布，因此只能是針對心衰的發生發展的機制給予預防：預防心梗、預防高血壓、治療高血壓，以及預防其它可能導致心衰急性發生的因素。對于這種射血分數正常的心衰患者來說，目前來說可能前景比較好的是P受體阻滯劑，但還是沒有直接的證據來證明，只是一種推測。不管怎么說，之前的預防就顯得非常重要，治療高血壓也非常有價值。我個人認為I-PRESERVE研究并沒有回答它所提出的問題，它讓我們了解心衰并沒有想象中的簡單，是一個非常復雜的病理生理過程和臨床綜合征，我們過去在收縮性心力衰竭取的過很大的成就，這就需要我們今后花很多的精力放到對射血分數正常的尤其高血壓所導致的心臟的重構、心臟的功能變化上面來。嚴曉偉教授專訪：左室射血分數正常的心衰（HFNEF）一《循證心知專訪》關鍵詞：嚴曉偉循證醫學HFNEFLVEFI-PRESERVE研究心血管網：2007年，歐洲心臟學會（ESC）心衰和心臟超聲組將仍能保持相對正常的左室射血分數（LVEF）的心衰改稱為左室射血分數正常的心衰（HFNEF），并在《歐洲心臟雜志》上發表了有關該疾病診斷的專家共識［EurHeartJ2007，28（20）：2539］。在您看來這項新定義的出臺意義何在？嚴曉偉教授：目前在臨床上這類左室射血分數正常的患者很多，就是以往我們說的舒張性心衰，指舒張功能不全所帶來的舒張性的心力衰竭，這類患者預后同樣不好，相關事件尤其是死亡的發生率也不低，從這個角度來講，這個定義能夠讓我們能夠更清楚地了解這類心衰患者的特點。從研究的角度來看，通過患者特點了解它的病理生理，來研究治療方法，并驗證這種治療手段的療效，都是有非常重要的意義的。所以，這個定義的出臺讓我們對心衰的本質有了更深的了解，對于探求正確的治療方法，有很大的意義。心血管網：國際上首個最大規模治療收縮功能正常心力衰竭（HFPSF）的前瞻性隨機雙盲安慰劑對照研究——I-PRESERVE研究日前公布了研究結果。這項試驗的公布，對治療HFPSF有什么樣的指導作用？嚴曉偉教授：這個研究是一個陰性結果，即ARB的治療和安慰劑相比并未改善患者的預后，無論主要終點還是次要終點都是陰性結果。原因可能有幾個方面：一方面，這些心衰患者的病理生理改變和收縮性心衰不同。這類心衰常發生在心室舒張功能不全的基礎上，當血壓升高、心率突然增快或水鈉潴留時，即會發生不同程度的心衰。血壓高，心率快，或容量負荷過多等誘因起了非常大的作用，所以在治療時，應非常注意針對誘因來進行治療，這與慢性心衰不同。慢性心力衰竭要緩解癥狀會很慢，但是這種舒張性的心力衰竭的誘因如果能夠很快地緩解，比如把血壓從220-130mmHg迅速降到140-80mmHg，那么患者的癥狀就能夠迅速地緩解，或當患者容量負荷過多時，迅速進行利尿或血濾，癥狀就能夠很好地緩解。這一部分患者由于誘因非常明確，在控制誘因后，患者的癥狀即能很好地控制，相反，如果這些誘因沒有辦法得到控制，如患者腎衰，又不能去做透析，那么治療起來就很困難，所以這一部分患者的特點和收縮性心衰不同。收縮性心衰由于是慢性病變引起心肌的收縮力減弱，要恢復心肌的收縮力不容易。所以從病理生理的機制上判斷這兩種情況是不同的，因此ACI和ARB等藥物的使用，可能并不能得到很好的療效，這是一個方面的問題。另外，這個研究對于入選患者沒有一個非常嚴格的入選條件。該研究的標準是收縮功能正常和患者心衰的癥狀（呼吸困難），但是這些患者中女性占多數，且總體肥胖，這類患者在活動后出現氣短，很難說就是心衰，從診斷上看，這組患者可能還包括了植物神經功能紊亂者。因此所有患者都應按照BNP的水平來入選，就是說除收縮功能正常，心衰的癥狀外，還包含BNP水平。關于治療的指導作用，就是告訴我們以緩解患者的癥狀為主。另外應針對引起舒張功能不全的誘因，如糖尿病、冠心病、高血壓等，在控制癥狀的同時，針對這些誘因進行治療，不一定非要阻斷醛固酮（RASS）系統。心血管網：在積極進行相關臨床試驗、積累確鑿的循證醫學證據的同時，ACC/AHA、ESC分別于2005年和2008年頒布指南，對成人慢性心力衰竭診療和急/慢性心衰診斷及治療給出推薦，對于合并高血壓的HFNEF患者還做了特別推薦。請為我們介紹一下相關情況？嚴曉偉教授：舒張功能不全可以采用醛固酮（RASS）阻斷劑改善舒張功能，療效較好，但這還只是從降壓，從而改善舒張功能的角度來說，并不是針對心力衰竭的治療。任何能降低血壓的藥物都能改善舒張功能，但是P阻斷劑的證據更多一點，當然鈣拮抗劑也可以。對于合并高血壓的HFNEF患者還是要控制血壓、心室率和水鈉潴留，實際上就是預防心衰，這個是非常重要的。另一方面是針對誘因的治療，像我剛舉例說的血壓的升高，房顫心室率的加快，或者是水鈉潴留，就是針對心衰加重的誘因。那么針對病因的治療，如果有冠心病就治療冠心病，如果有高血壓就把血壓控制好，在控制血壓的時候盡量注意使用能改善舒張功能的藥物，比如說P阻斷劑，或者是鈣拮抗劑，如果是糖尿病就注意控制血糖。吳平生教授談：探索與前行：左室射血分數正常的心衰廣州南方醫院作者：吳平生關鍵詞：吳平生左室射血分數（LVEF）LVEF正常的心衰（HFNEF）舒張性心衰（DHF）HFNEFi-PRESERVE研究循證心知近年來，對心力衰竭深入研究后發現，大量心衰患者仍能保持相對正常的左室射血分數（LVEF），既往稱此類心衰為收縮功能尚存或舒張性心衰。2007年，歐洲心臟學會（ESC）心衰和心臟超聲組將這類心衰改稱為LVEF正常的心衰（HFNEF），并在《歐洲心臟雜志》上發表了有關該疾病診斷的專家共識［EurHeartJ2007，28（20）：2539］。目前，大部分醫師對HFNEF的認知遠不及對收縮性心袁SHF，即LVEF降低的心衰）的認知深入。從HFNEF的發病機制乃至診療過程中仍存在諸多懸而未決的問題，有待探索。HFNEF概念HFNEF常指舒張性心衰（DHF），由左室松弛緩慢及僵硬導致舒張功能不全引起。然而，HFNEF不完全等同于DHF，它同樣可見于受說型心衰（SHF）。HFNEF患者雖然保留了左室整體收縮功能，但仍存在心肌組織多普勒速度降低，這種降低表明收縮功能有一定程度受損。在缺乏精確區分左室舒張與收縮功能不全的情況下，對于不伴LVEF降低的心衰，建議在臨床診斷及臨床研究中均稱之為HFNEF或左室射血功能尚存的心衰，而非DHF。HFNEF診斷：專家共識一半以上HF患者的LVEF三50%，表現為HFNEF，且多為老年、女性和高血壓患者。HFNEF與SHF相似，有相當高的發病率和死亡率（1年死亡率>20%），且患病率在不斷攀升。HFNEF的診斷較為復雜，2007年ESC的專家共識更新了該疾病的診斷標準（圖1）。核心是需滿足3個條件：①心衰的體征或癥狀：僅表現為呼吸困難也可作為HFNEF的臨床證據。②正常或輕度異常的左室收縮功能：LVEF>50%，左室舒張末容積指數（LVEDVI）<97ml/m2。③左室舒張功能不全的證據：包括有創評價左室舒張功能不全的指標，如左室舒張末壓（LVEDP）或平均肺毛細血管楔壓（mPCW）等，還包括一系列無創評價指標及房顫。HFNEF治療：指南推薦HFNEF治療至今尚無確鑿的循證醫學證據。2005年美國心臟病學會/美國心臟學會（ACC/AHA）頒布的《成人慢性心力衰竭診療指南》中對于LVEF正常的HF患者作出以下治療推薦：lI類推薦建議醫師依照現有指南來控制患者的收縮期和舒張期高血壓（A級）；對于合并房顫的患者，建議給予控制心室率（C級）；建議給予利尿劑以控制肺淤血及外周性水腫（C級）。lIla類推薦對于合并冠心病的HFNEF患者，若有癥狀或可證實存在心肌缺血對心功能有負面影響的，進行冠脈血運重建術是合理的（C級）。lIlb類推薦對于合并房顫患者，恢復和維持竇性節律可能有助于改善癥狀（C級）；應用0受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）或鈣拮抗劑來控制血壓，可能有效地將HF癥狀最少化（C級）；應用洋地黃地可否將HF癥狀最少化，目前仍不確定（C級）。2008年ESC頒布的《急/慢性心衰診斷及治療指南》中指出，目前缺乏可靠的治療方法來降低HFNEF的發病率和死亡率。應用利尿劑可控制水鈉潴留，并能緩解呼吸困難及水腫。此外，控制合并房顫患者的心室率及合理治療高血壓和心肌缺血也很重要。對于合并高血壓的HFNEF患者，推薦給予積極降壓治療（通常聯合多種不同作用機制的藥物），并認為ACEI和（或）ARB可作為一線用藥。一項涉及3023例HFNEF患者的隨機雙盲安慰劑對照研究（CHARM-preserved研究）發現，經坎地沙坦治療3年后，治療組與對照組主要終點事件（心血管死亡或HF住院）發生率無顯著差異。另一項入選850例HFNEF患者的PEP-CHF（培哚普利治療老年心衰患者）研究也未能證實，應用培哚普利治療3年能降低主要終點事件（死亡和HF住院）發生率。HFNEF展望：i-PRESERVE研究及意義由于HFNEF患者通常伴有左心室肥厚和腎素血管緊張素醛固酮系統（RAAS）的激活，應用ARB不僅能通過阻斷RAAS來降低高血壓——HFNEF發展的主要因素，還能影響心血管重構。因此，ARB治療HFNEF在理論上是合理的。目前正在進行的厄貝沙坦治療HFNEF臨床研究——i-PRESERVE，作為國際上首個最大規模治療HFNEF的前瞻性隨機雙盲安慰劑對照研究，有助于評價ARB（厄貝沙坦）對于降低HFNEF發病率、死亡率和心血管住院率的作用及用藥安全性。入組標準、研究設計及終點i-PRESERVE研究入選4133例年齡三60歲，LVEF三45%,紐約心功能分級（NYHA）三II級的HFNEF患者，并對基礎應用ACEI有所限制，平均隨訪時間為3.75年。研究設計見圖2。研究主要終點為全因死亡率、特定的心血管疾病住院率（包括HF惡化、不穩定性心絞痛、心肌梗死、房性或室性心律失常、卒中）或研究中所有住院期間發生的心肌梗死或卒中。次要終點包括HF終點（HF死亡或住院）、全因死亡率、心血管死亡率、血管終點（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）和其他指標（如連續測量BNP等）。研究意義i-PRESERVE研究結果將于今年11月11日在AHA會議上公布。i-PRESERVE研究作為目前最大型的HFNEF研究,將為這種難以識別和診斷的疾病提供更多有用的信息,有助于簡化HFNEF的診斷以及制定特異性的治療策略。隨著該研究結果的揭曉及更多關于HFNEF臨床試驗的開展，HFNEF的發病機制會日趨清晰，診斷和治療會日臻完善，探索前行中的HFNEF會有更為明朗的未來。李小鷹教授談左室射血分數正常心衰的治療對策郝穎復旦大學附屬中山醫院李小鷹教授在東方心血管病會議心力衰竭論壇就《左室射血分數正常心衰的治療對策》議題做了一個層次清楚，內容精彩的報告。左心室射血分數正常的心力衰竭，或稱左室收縮功能代償性心衰包括舒張性心力衰竭，急性二尖瓣反流和主動脈瓣反流和其他原因的循環充血狀態。回顧性研究發現，左室射血分數正常心衰的發生率在20%?60%，其發病與患者的年齡和性別有關。有報道，LVEF代償的心衰在老年女性中最為常見，其中大部分有高血壓和/或糖尿病，冠心病或房顫也很常見。按照2005年歐洲心臟學會心衰研究組提出的建議，診斷舒張性心衰需要同時滿足三個必須條件：1.有充血性心衰的癥狀或體征；左室收縮功能正常或輕度異常；3.左室舒張、充盈、舒張期擴張、僵硬度不正常。AHAACC建議的診斷標準：有典型的心力衰竭癥狀和體征，同時超聲心動圖顯示患者左心室射血分數正常并且沒有瓣膜疾病（如主動脈狹窄或二尖瓣反流）。李小鷹教授詳細的從病史、臨床癥狀、體征、實驗室檢查、影像學、超聲心動圖以及心電圖等闡述了舒張性心力衰竭的表現。在回顧了一般性收縮性心力衰竭的治療常規后，重點介紹了舒張性心力衰竭的治療原則和治療方法，尤其突出了其與收縮性心力衰竭的某些不同之處。李小鷹教授談及舒張性心力衰竭首先要重視基礎疾病的治療，比如說，高血壓，糖尿病，冠心病，肥胖和其他疾病。其中根據已發表的指南（JNC7/中國高血壓防治指南2005）應用有效的抗高血壓治療（應用0受體阻滯劑，ACEI，ARB或鈣通道拮抗劑）來控制收縮壓和舒張壓，對舒張性心力衰竭的治療是至關重要的。其次，對有冠狀動脈疾病并有證據說明心肌缺血嚴重影響心臟功能的患者，應當考慮冠狀動脈重建治療。再次，由于心動過速可以縮短心室充盈時間和冠狀動脈灌注，因此減慢心率的藥物(如0受體阻滯劑，某些鈣通道拮抗劑和地高辛)可以減輕舒張性心力衰竭患者的癥狀。最后，應用利尿劑，硝酸酯類，ACE阻滯劑等，嗎啡，限鹽可以緩解充血癥狀。但是應當注意低血壓反應，因為舒張性心力衰竭的老年人群對前負荷減少尤其敏感。洋地黃來最大程度減輕心力衰竭癥狀的價值，尚不清楚。李教授還介紹了2006年AHA/ACC對舒張性心力衰竭患者的治療建議，其中具有明確臨床意義的是，醫師應當根據發表的指南控制收縮期和舒張期高血壓；應當使用利尿劑控制肺充血和周圍性水腫；應當控制心房顫動患者的心室率。05年歐洲心臟學會《慢性心力衰竭診斷與治療指南》對于PLVEF/舒張性心力衰竭患者的治療原則：ACEI可以直接改善心臟松弛與擴張能力，并通過其抗血壓作用和逆轉肥厚及纖維化的作用而發揮長期作用；大劑量的ARBS可以減少住院率。由于尚缺少對舒張性心力衰竭的前瞻性臨床研究，因而確切地講，目前尚沒有關于舒張性心衰較準確的發生率和較可靠的流行病學資料。目前，需要更多的努力來獲得確切循證醫學證據來指導左室射血分數正常心衰的治療對策，這也是我們工作的方向。哈爾濱醫科大學第一臨床醫學院報告者：作者：李悅張莉Guardigli,Gabriele(意大利)診斷心力衰竭的患者中，發現大約一半患者其收縮功能是相對可以維持的(LVEF>0.40).射血分數正常的心力衰竭的診斷需要滿足以下三個條件：心力衰竭的癥狀或者體征正常的左室功能左室舒張期功能障礙的證據組織多普勒或者心導管檢查提供舒張期功能障礙的證據。利鈉肽需要結合血流多普勒，左室質量指數，左房容積指數，或者房顫的存在提供了左室舒張期功能障礙的證據。由于缺乏能減少這類患者死亡率和發病率的特異性藥物，舒張期心力衰竭的治療被阻礙。理論上，很多治療有益于射血分數正常的心力衰竭，但直至今日，治療的發展已經被忽視。迄今為止我們沒有明確的數據任何治療可以改善最終結果，沒有任何治療被認可。例如，腎素-血管緊張素系統阻滯劑，例如血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、腎上腺素能受體結合劑（ARB）類和醛固酮拮抗劑是特別另人感興趣的，但這類藥物有益的強有力的證據仍就缺乏，一些研究結果（坎地沙坦的CHARM、哌道普利的PEP-CHF和纈沙坦的VALIDD）都不是肯定的。兩個關于腎素一血管緊張素一醛固酮系統的大型研究正在進行，即依貝沙坦的【-PRESERVE和螺內酯的TOPCAT，研究結果被期待。很多新的藥物如：alagebrium、伊伐布雷定、雷諾嗪，有另人感興趣的地方。結論：依我看來，射血分數正常的心力衰竭是一個另人感興趣而且重要的課題，但今天我們仍就需要更多生理病理學的知識，并且為了找到治療的策略，我們需要選擇大量病人的特定的臨床研究。舒張性心力衰竭近年來臨床觀察發現，在具有典型心力衰竭（心衰）臨床表現的患者，約30-40%的患者左室射血分數正常或僅輕度降低。對這些患者，近來的認識趨向一致，即舒張性心衰是他們的主要問題，從而擴展了我們對心衰的認識。對舒張性心衰的概念、發生機制和治療加以了解，對臨床充血性心衰的處理有重要的意義。一、定義舒張性心衰（diastolicheartfailure,DHF）是一組以具有心力衰竭的癥狀和體征、射血分數正常而舒張功能異常為特征的臨床綜合癥[1]。從概念上講，舒張性心衰時，心室腔在舒張期不能接受足夠的血液是由心室舒張性能減低和／或心室僵硬度增加引起的，而不是由前負荷異常引起的。舒張功能障礙的患者，臨床可以有、也可以無心力衰竭表現，可以伴有、也可以不伴有收縮功能異常。舒張期是從心肌不產生力量和收縮到恢復至初始長度的時間過程。當這一過程延長、減慢、或者不完整時，即可定義為舒張性心功能不全（diastolicheartdysfunction）。二、流行病學資料由于目前尚缺少對舒張性心力衰竭的前瞻性臨床研究，因而確切地講，目前尚沒有關于舒張性心衰較準確的發生率和較可靠的流行病學資料。在左室功能不全研究（SOLVD）中[2],30%心力衰竭患者的左室收縮功能在代償范圍，提示舒張性心衰的發生率約為30%；在其他一些回顧性的研究中［3］,舒張性心力衰竭的發生率在20%?40%間；社區研究⑷報告則為50%。舒張性心衰的發生與患者的年齡和性別有關。有報道［5］,在60歲以下患者舒張性心衰的發生率（incidence）為15?25%，在60?70歲患者為35?40%,而在70歲以上的患者高達50%。這些資料表明舒張性心衰的發生隨年齡而增加,推測這可能與心肌結構和功能以及神經遞質因素隨年齡改變有關。女性患者的發生率高于男性患者,但原因尚不清楚。三、發生機制引起舒張性心功能不全并導致舒張性心衰的機制很復雜,但從概念上可分為心肌自身的機制和心肌以外的機制二部分［6］。前者包括心肌細胞,包繞心肌細胞的細胞外基質和刺激自分泌、旁分泌系統產生神經遞質的結構和過程。這些機制在導致舒張功能不全和DHF的病理生理過程中發揮重要作用。（一）心肌細胞舒張性心功能不全可由心肌細胞內在的機制引起。這些機制通過以下作用影響細胞內Ca++的自身穩定：1.清除細胞漿內Ca++的通道異常，如Na+-Ca++交換泵和Ca++泵異常；2.肌漿網Ca++ATP酶活性降低，它使肌漿網內Ca++重攝入異常；3.調節肌漿網內Ca++ATP酶功能的蛋白磷酸化異常，如鈣調蛋白，Calsequestrin等。這些過程的任何一個方面異常都會導致舒張期細胞漿內Ca++濃度增加，Ca++濃度下降延遲和減慢。研究已證實，這些異常可發生在心肌發生病變時，并引起心肌主動舒張和被動彈性的異常［7］。肌絲收縮蛋白包括粗肌絲蛋白肌動蛋白和細肌絲蛋白肌動蛋白。心肌舒張時，肌球蛋白與肌動蛋白分離、Ca++和TnC失聯、肌漿網將Ca++主動分離均需要ATP酶的水解。這一過程、以及與這一過程有關的肌絲蛋白、和ATP酶的任何改變都會影響心肌的舒張功能。因而心肌舒張是一個耗能的過程。要維持正常的舒張功能，ATP水解產物必須保持在一個較低的水平，產生一個相對適當的ADP/ATP比例［8］。當ADP和Pi的濃度增高，或ADP/ATP相對比例增高時，會出現舒張功能不全。磷酸肌酶的降低會限制ADP到ATP的再循環，導致能量代謝的異常。心肌細胞的骨架蛋白由微管、中間肌絲（desmin），微肌絲（肌動蛋白）和細胞漿內蛋白（titin,nebulin,a-actin,myomesin,M-protein）組成。研究已發現一些骨架蛋白的改變可影響舒張功能。如同型titin的改變可改變心肌的舒張功能和心肌的僵硬度。當心肌收縮時，titin抑制，儲存能量，當心肌舒張時，titin象彈簧一樣伸張，消耗能量，提供動力使心肌恢復初始長度。但titin在舒張期的伸張受一定的限制，這可保護心肌細胞的過度拉長。在晚期擴張型心肌病的實驗動物發現，titin的isoform和分布發生改變，并引起心肌僵硬度增加［9］。同樣，在一些壓力負荷模型，也觀察到了微管的密度和分布發生異常，伴心肌細胞僵硬度增加，當通過物理或化學作用將微管解聚合后可將異常的舒張功能改善。（二）細胞外基質細胞外基質的改變可以影響舒張功能。它包括三個主要成分：1.纖維蛋白，如膠原蛋白I，III和彈性蛋白；2.proteoglycans；和3.基礎膜蛋白，如膠原纖維IV，laminin，和fibronectin。現在認為，細胞外基質中導致舒張性心衰最為重要的因素是纖維蛋白。研究已在三個方面證實纖維蛋白對舒張性心功能不全和舒張性心衰中發揮重要作用：1.影響舒張功能的疾病也影響細胞外基質的膠原纖維，特別是膠原纖維的數量、幾何形狀、分布、橫向聯合程度以及膠原纖維I和膠原纖維III的比例；2.對疾病進行治療，在舒張功能得到糾正時，膠原纖維也恢復正常；3.在實驗動物中［10］，膠原代謝的長期改善也伴有舒張功能的改善。其他膠原蛋白、細胞膜蛋白和蛋白多糖（proteoglycans）對舒張功能的作用尚沒有闡明。膠原的生物合成和降解至少受三個方面的調控：1.物理因素、神經遞質和生長因子的轉錄和調節；2.蛋白質翻譯后的調節，包括膠原的橫向聯合；3.酶降解作用。膠原的生物合成受心臟負荷（包括前負荷和后負荷），神經遞質的激活（包括RAS系統和交感神經系統）和生長因子等的影響。膠原的降解受蛋白水解酶的控制。這些酶包括鋅依賴蛋白和金屬蛋白酶（MMP）家族。膠原在合成和降解間的平衡反映了特定病理個體在特定時間的膠原狀態。膠原合成、降解及調控過程的異常均已證明可引起舒張功能的改變，并導致舒張性心衰的發生。（三）神經遞質和內皮功能的激活急性和長期神經遞質和內皮功能的激活能引起舒張功能的改變。腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAS）的長期激活已證明可增加細胞外基質中膠原纖維的含量和心肌僵硬度。阻斷RAS可預防或逆轉膠原纖維的這種增加，并通常減輕心肌的僵硬度。另外，神經遞質和內皮功能的急性激活和抑制已證明也可改變心肌的舒張和僵硬度［11］。由于它們不可能在這么短的時間內改變細胞外基質，因而它們對舒張功能的作用很可能是通過改變心肌細胞的一個或更多的影響舒張功能的機制而起作用的。如，對一壓力-負荷過重的患者，以ACE阻滯劑、NO供體、或間接內皮依賴的NO供體的藥物，可引起左室壓力下降。左室充盈加速、舒張完整，使左室壓力-負荷曲線右移，僵硬度下降。另外，心肌還具有周期性地釋放NO的作用，以心內膜下最為明顯，并在心肌舒張和充盈時達到高峰。這種短暫的NO釋放也使心肌的舒張性能隨心跳而調節［12］。四、舒張功能的評價左室舒張功能易受各種因素的影響，如左室吸引、心房收縮、左室和右室間的相互作用、心包的限制以及心率等均可直接和間接影響心肌的舒張。因此，準確地識別左室舒張功能異常很難。現將常用的評價方法介紹如下。（一）超聲心動圖經過近二十年來的發展，多普勒超聲心動圖已成為目前無創評價心室舒張功能最為常用和最為重要的方法［13］，它可通過分析1.二尖瓣血流圖，2.肺靜脈血流圖，和3.心室充盈方式來評價左室的舒張功能。二尖瓣血流圖分析二尖瓣血流圖，即分析E／A比值（早期和晚期充盈速度）是超聲心動圖評價左室舒張功能的第一步。它可很輕易地識別有或無舒張功能異常。在健康的年輕人，心室大部分充盈發生在舒張早期，故E/A>1。當舒張功能受損時，舒張早期充盈受損，舒張晚期心房代償性收縮加強，E/A比值呈相反的改變，即E/A<1,又稱”舒張延長”方式。當疾病進一步發展，左室順應性進一步下降時，左室充盈壓升高，導致左房代償性收縮增強和舒張早期充盈增加。此時，舒張期二尖瓣血流圖則呈相對正常的圖形，E/A>1,又稱二尖瓣血流圖”假性正常化”。它反映了心肌舒張性和順應性下降。此時，早期壓力下降時間（earlydecelerationtime）縮短。籍此可與正常二尖瓣血流圖相鑒別。最后，在左室順應性嚴重下降的患者，左房壓力顯著升高，伴以代償性舒張早期充盈增加，此時，二尖瓣血流圖呈”限制性”的充盈方式，即E/A>>1，同時有左室壓力的異常升高、充盈血流的突然減少，因而在舒張中期和心房收縮時左室通常僅有極少的充盈。在極嚴重病例，左室在快速充盈后，左室腔內的壓力快速升高甚至會超過左房內壓，以至于在部分患者甚至可以看到舒張中期二尖瓣返流的現象。等容舒張時間（IVRT）IVRT是從主動脈瓣關閉到二尖瓣開放的時間，正常值60?90ms。它表示心肌舒張的速率，但受后負荷和心率的影響。在心肌發生疾病時，它通常是最早表現為異常的，因而IVRT是檢測舒張異常的最為敏感的多普勒指標［14］。壓力下降時間（decelerationtime,DT，正常值193±23ms）可用于評價快速充盈率，但受心室僵硬度、心房、心室壓力影響。當壓力下降時間延長時，該指數不能區分E/A是正常或是假性正常化。肺靜脈血流圖肺靜脈血流圖分析是評價左室舒張異常的第二個窗口［15］。它由S波，D波，和A波組成。S波發生于左室收縮期，取決于心房的舒張和二尖瓣的運動。D波發生于左室舒張期，反映心室的充盈。A波發生于心房收縮時，代表了左室順應性。肺靜脈血流圖檢查的指證是對正常二尖瓣血流圖和二尖瓣血流圖的假性正常化進行鑒別。觀察的主要指標是二尖瓣血流圖的前向A波和肺靜脈血流圖的逆向A波。在假性正常化時，肺靜脈血流圖逆向A波增大、增寬。其產生的基礎是舒張末充盈增加或左室僵硬度增加，心房代償性收縮增強，因而，左房內血流返流入肺靜脈，產生一振幅高而時間長的肺靜脈A波。其他組織多普勒顯像（tissuedopplerimaging,DTI）可以提供心肌收縮速度的信息，因而可對等容收縮和舒張進行獨特的評價［13］。在正常人，二尖瓣環運動是二尖瓣血流圖的鏡像反映，當二尖瓣血流圖呈假性正常化或呈限制性充盈時，二尖瓣環運動低于正常。該發現提示二尖瓣的運動受左室充盈的影響較小，有相對的獨立性。心肌舒張速度和舒張時間常數（t）呈負相關，因而借助DTI可對舒張時間常數進行無創性計算。應用高分辨率的DTI，也可計算局部心肌舒張時間常數的變化。測量最大負性心肌速度差（不依賴于前負荷）也可用于無償性地評價左室舒張功能。臨床上應用超聲心動圖可獲得較為準確的左室舒張功能。但該技術的主要局限是易受心房顫動和頻發早搏的影響。在該情況下超聲心動圖的臨床價值尚有待于進一步驗證。（二）核素心血池顯像應用核素心血池顯像可以評價心室快速充盈時間、等容舒張時間、快速充盈占整個舒張充盈的相對比例，以及左室局部功能的非均一性和整體舒張的關系，但不能評價左房和左室壓力差，不能同時評價心肌舒張和充盈期左室壓力和容量的變化。因此，它不可能對左室充盈指數的異常或者干預治療后這些指標的變化進行完整的臨床評價。該技術雖有非侵入性檢查評價左室功能的局限，但仍能為臨床評價左室充盈提供一些有用的信息［16］。（三）侵入性方法評價左室舒張功能心導管檢查是評價左室舒張功能的"黃金標準"。應用它可同時進行壓力和容積的測定，明確左室舒張速率，左室充盈的速率和時間，以及心肌和室腔的僵硬度。1.等容舒張計算等容舒張最常用的指標是舒張時間常數（timeconstantofrelaxation,t,正常值為36±6ms）,目前測定舒張速率的唯一可靠的方法［17］。在大多數情況下，壓力的下降呈指數形式，因而可利用這一指數形式計算出t。但在主動脈瓣返流或心肌缺血時，壓力下降的形式會發生改變，呈非單一指數形式，t的測定受到限制。其他指數形式，如等容舒張時間、最大負性dP/dt，因為受心率、最大收縮壓等因素的影響，并不真正反映左室舒張。舒張充盈通過逐幀分析，心血管造影也可以較為精確地評價左室腔的充盈，但同超聲心動圖相比，它的缺點是時間分辨率較低（20-40ms）。可以測定的指標有即刻充盈率，至最大充盈量的時間（如，從收縮末期至最大正性dP/dt的時間），充盈程度（如在快速充盈占充盈的比例）以及舒張早期充盈的加速和減速等。心室的最大充盈發生在頭半個舒張期，這稱為最大充盈率（peakfillingrate,PFR，正常值300±70ml/s）,它是評價左室充盈最常用的指標［18］。因為時間分辨率較高，通過導管技術測定的充盈指標要比通過心血管造影測定的指標更有價值。被動舒張功能臨床觀察發現，心室和心肌的屬性（properties）有重要意義。心室的屬性是指心室壁的僵硬度，是心室的被動彈性特征，與患者的癥狀直接有關，而心肌的屬性是指心肌的僵硬度，僅反映心肌本身的功能狀態，它甚至不受心室屬性的影響。室腔僵硬常數（b,constantofchamberstiffness,正常值0.21±0.03）的計算要通過將左室舒張壓對左室舒張容積制圖來取得，左室舒張壓要從最小舒張壓至舒張末期壓，包括或除外早期快速充盈。舒張壓和容積之間呈曲線關系，并常常符合一些基于指數關系的非線性公式。評價室壁僵硬度最常用的公式是［19］：P=aebv+cP=左室壓力，a=截距，b=壓力-容積曲線的斜率（=室腔僵硬常數），V=容積，c=壓力漸近線。要得到心肌屬性的信息，需考慮到心室的幾何形狀、室壁厚度和外部壓力所造成的影響。所用的方法是得到心肌負荷-張力的關系，它代表了心肌在負荷時對牽拉的阻力。心肌的僵硬度是心肌負荷-張力關系的斜率，它的正常值是10±3。左室心肌僵硬度的計算通過將左室舒張即刻室壁負荷對左室中壁（midwall）張力制圖來得到，從最低舒張壓到舒張晚期壓力或從快速充盈末期到A波的最高峰［19］：S=aebE+cS=室壁負荷，a=截距，b=負荷-張力曲線的斜率（=心肌僵硬常數），E=張力，c=負荷漸近線。注意b沒有單位。五、臨床引起左室舒張性心功能不全的疾病（一）高血壓高血壓常伴有舒張功能不全。有作者認為在高血壓患者，舒張功能不全可發生在心肌結構發生明顯異常之前，是由于心肌細胞功能失調、等容舒張異常所致。最近發現，在無明顯左室肥厚的高血壓患者，左室充盈受損和高能量磷酸鹽代謝障礙有關。舒張功能異常導致左室內壓力下降減慢，并伴有舒張時間常數延長、等容舒張時間延長。因而，舒張早期充盈下降，左房充盈增加（E/A比值下降）。當左室嚴重肥厚時，即使冠脈無明顯狹窄，也會發生心內膜下心肌缺血，缺血會進一步加劇心肌舒張功能的異常。另外，心電圖QRS綜合波的離散和束支傳導阻滯的發生所提示的左室收縮不協調也會導致舒張功能進一步下降。在高血壓患者，左室肥厚在心肌對壓力負荷的反應中發揮重要作用，和運動員性心臟的心肌生理性肥厚不同，長期、嚴重的壓力負荷過高會引起細胞基因的改變，持久的壓力負荷過高可不依賴于局部RAAS而刺激心肌的增長。由于心臟是一個內分泌器官，局部RAS刺激引起血管緊張素II和醛固酮增加，可促進細胞生長和纖維蛋白原的形成，導致心肌肥厚、細胞外基質增加，心肌重塑。作為后果，齊導致左室充盈受損，最后出現舒張功能不全。臨床研究發現，在25%無左室肥厚和90%左室肥厚患者可發現舒張功能異常。其特征是舒張早期充盈受損，舒張晚期心房收縮代償性增強，在二尖瓣血流圖上出現一顯著高尖的A波（代表左房充盈）。舒張早期充盈受損通常與后負荷增加和心肌重量增加有關。另外，高血壓患者伴有左房增大，左房收縮功能減低，心房顫動危險性增加。由于心房收縮的充盈量占心室充盈量的40%，因而，當舒張功能不全的患者發生心房顫動時，心房收縮功能的喪失將誘發明顯心力衰竭。高血壓性心臟病發展為舒張性心功能不全，并最后發生明顯的心力衰竭的過程，根據臨床特征和左室功能，可分為四個階段：1.高血壓無癥狀但有舒張充盈異常。2.有運動時充盈壓增加和肺淤血的臨床表現，但收縮功能正常（=舒張性心功能不全）。3.平靜時有癥狀，左室充盈不足導致心搏出量下降（舒張性心衰）。此時，盡管舒張末期容積仍在正常范圍內，舒張末期容量的極小增加即可引起左室舒張末壓的急劇升高。4.逐漸發展為收縮性心功能不全和舒張性心功能不全并存，呈臨床心力衰竭的典型表現。（二）冠心病一般認為冠心病時的心功能不全是以收縮功能障礙為主，但有報道，在90%以上的冠心病患者可發現舒張功能異常。舒張功能不全在不同冠心病人群的表現可以不同。1.有運動誘發心肌缺血，但靜息時功能正常通過實驗動物冠狀動脈大血管急性阻塞后的血流動力學變化和臨床表現的觀察，已明確缺血對舒張功能的影響。血流阻斷10秒后，等容舒張異常，最大負性dp/dt下降，等容舒張時間延長；10?20秒后舒張時間開始縮短，但同時會有左室舒張末壓的顯著升高。15?30秒，室壁運動出現異常，繼之左室射血分數下降。心電圖改變通常出現在血流阻斷30?45秒后，最后出現心絞痛或氣急等臨床癥狀。盡管缺血對心肌的影響因人而異，并取決于心肌缺血的程度、側枝供血和/或預缺血的發生，心肌缺血最早的表現是舒張功能不全，當心肌缺血持續并伴有心肌局部運動異常時才可出現收縮功能不全［20］。2?心肌梗死后人群在急性心肌梗死患者，可觀察到舒張期壓力-容量曲線向上、向右移動。這可能與以下幾個機制有關：心肌細胞內Ca++負荷過多致舒張延緩、舒張延長和舒張不完全，左室收縮不協調，乳頭肌功能失調伴瓣膜功能不全，冠狀動脈灌注壓（冠狀動脈內tugor）改變等。最近，有研究發現，在60%的急性心肌梗死患者可發現舒張功能不全，在40%患者心室充盈呈”舒張受損”式改變，在25%患者充盈方式呈"限制性"改變。50%舒張受損的患者和70%心肌僵硬度增加的患者出現淤血性癥狀。相反，大多數左室充盈功能正常的患者無任何心衰的癥狀。因而，舒張功能不全是心肌梗死急性期左室功能不全的最早表現，并對左室重構，病死率和病殘率有預后意義［21］，如壓力下降時間＜140ms的人群往往是心肌梗死后充血性心衰和猝死的高危人群。心肌梗死后心肌重塑的特征是壞死組織的纖維化和殘余心肌的肥厚、膠原網的改變和心肌細胞再排列，神經-體液激活和細胞激素（cytokine）激活，以及基因表達異常。所有這些因素會增加心肌的僵硬度和左室充盈的阻力，產生舒張性心功能不全。3?有心肌頓抑和心肌冬眠該類患者典型的表現是舒張功能異常，伴有舒張延遲和不完全，充盈異常，被動彈性特征改變，而這些改變取決于缺血的程度和時間。（三）肥厚型心肌病肥厚型心肌病可以認為是舒張性心衰的原型。左室肥厚和最大舒張充盈間關系密切，其他因素，如心腔的幾何形狀（如室壁厚度／直徑比增加）、缺血和纖維化也可導致舒張期充盈異常。心肌增厚和細胞排列異常及間質纖維化增加引起的結構改變將引起的嚴重的心肌被動彈性特征改變。多因素回歸分析發現，肥厚性心肌病患者心肌細胞排列異常較向心性肥厚或離心性肥厚更為嚴重，是導致舒張性心功能不全最為重要的因素。心肌和室腔的僵硬度增加可以使壓力-容量曲線向左、向上移動，因而左室容量的任何增加，都會引起舒張壓的顯著升高，并超過正常反應水平。同樣，充盈壓的很小降低會引起心搏出量的顯著下降。因而，肥厚型心肌病患者通常對利尿劑引起的容量改變非常敏感，當心房顫動發生時，心房收縮功能的喪失會使患者的心搏出量顯著下降，患者產生明顯的癥狀。由早期壓力階差和收縮負荷所致的去激動（inactivation）受損是影響左室舒張的第二個主要因素。已有研究顯示，肥厚性梗阻性心肌病患者原發性Ca++超負荷，這可能與內質網Ca++通道調節和Ca++處理功能異常受損有關。另外，在嚴重肥厚性梗阻性心肌病患者，心肌缺血也可引起Ca++超負荷。第三個影響舒張壓的主要因素是心肌負荷和舒張在空間上分布不均勻、在時間上不協調。在輕度和中度的肥厚性心肌病患者往往可以見到這種現象。（四）瓣膜病長期壓力或容量負荷過重會導致心肌呈向心性或離心性肥厚，引起舒張功能不全。長期容量負荷過重，如二尖瓣返流和主動脈瓣返流會引起舒張末室壁張力增加，左心室呈離心性肥厚；長期嚴重的壓力負荷過重，如主動脈瓣狹窄，會引起收縮末壓力升高，產生向心性心肌肥厚。兩種類型的心肌肥厚，均伴有舒張功能受損，而心室僵硬度增加僅在向心性肥厚時增加，在離心性肥厚時下降。研究發現約50%的主動脈瓣返流患者和約90%的主動脈瓣狹窄患者即使收縮功能正常，也會有左室舒張異常，表現為舒張時間延長、心肌僵硬度增加。因而，舒張功能異常的出現早于收縮功能異常，是充血性心衰的早期階段。瓣膜性心臟病的最早癥狀，如勞力性呼吸困難和最大氧耗降低通常是由舒張功能異常引起的。同樣也有研究發現，換瓣術后，即使左室心肌重量、左室射血分數恢復正常，舒張功能異常也會持續數年之久［22］。（五）其他各種病因引起的心肌肥厚，限制性心肌疾病，如淀粉樣變、心內膜下彈力纖維增生、糖尿病心肌病變等都可致舒張性心衰。心房顫動，尤其是心室率增快時，心時充盈時間明顯縮短也可表現為舒張性心衰。六、診斷舒張性心衰的診斷較為困難，因為僅僅依靠病史，體格檢查，心電圖和胸片很難做出舒張性心衰的診斷，而且很難和收縮性心衰相鑒別。目前診斷舒張性心衰尚無統一的標準，臨床較多采用的是1998年歐洲心臟學會心衰研究組提出的建議［19］。該建議認為，診斷舒張性心衰需要同時滿足三個必須條件：1.有充血性心衰的癥狀或體征；2.左室收縮功能正常或輕度異常；3.左室舒張、充盈、舒張期擴張、僵硬度不正常。然而，該診斷標準也存在一些不足［1］：首先，"必須存在充血性心衰的癥狀或體征"，而類似心衰的癥狀，如氣急和乏力等，并不特異，它們的存在也不一定表示存在充血性心衰。其次，”收縮功能正常或輕度異常”，歐洲心衰研究組將收縮功能正常定義為LVEF〉45%，而EF并不直接反應收縮性，它與心室的充盈量也有一定的關系。再次，"必須存在心室舒張功能的異常"，而心室的舒張、充盈和順應性與患者的年齡、心率和心室的充盈量有關。因而臨床測定心室的舒張功能常有很大的差異，如何進行評價也存在很大的困難。這些因素從一定程度上限制了該診斷標準在臨床上的應用。最近，Vasan和Levy［23］對該診斷標準進行了改良，他們將舒張性心衰的診斷分為肯定、擬似和可能舒張性心衰三個類別。推薦標準如下：（1）肯定診斷：首先要有充血性心力衰竭的臨床表現，實驗室檢查（胸片，BNP>100pg/mL）支持心衰，利尿劑反應好；其次,有左室收縮功能正常的客觀指標，心衰發生72小時內測LVEFN50%；第三，心導管檢查有客觀的左室舒張功能異常的指標。（2）擬似診斷：如無肯定診斷中的第三條，可作出該診斷。（3）可能診斷：如果有心衰表現，而LVEFN50%不是在心衰發生72小時內測定的，則可做出該診斷。但是即使將這一改良標準應用于臨床實踐也不容易，一方面是由于它們比較復雜，另一方面是由于它們也是經驗性的。于是又有學者進行了研究，如Gandi等［24］對”心衰發生72小時內測LVEF>50%"這一必須條件進行了研究，發現大多數患者的LVEF在心衰發生72小時后測定也沒有顯著改變。Zile等［25］對”獲得舒張功能異常的客觀指標”的必要性進行了研究，認為左室舒張功能的測定可用于確定心衰的診斷，而不能用于建立舒張性心衰的診斷。因此他們認為，如果滿足以下兩個條件：1.充血性心衰的癥狀和體征（Framingham標準），2.LVEF>50%，可以不用測定舒張功能指標而做出舒張性心衰的診斷。可見，舒張性心衰的診斷標準尚有待于進一步的完善。2001年美國心臟病學會［26］認為，”DHF的精確診斷很難”，可謂對這一問題的總結。七、治療目前，對舒張性心衰的治療尚沒有隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心臨床研究資料。因而，對無癥狀性舒張性心衰是否應該給予處理，或處理是否有益目前尚無定論。對有癥狀的舒張性心衰的處理，僅僅建立在對舒張性心衰的病理生理理解、臨床經驗和小規模臨床觀察的資料上。其科學性尚有待于進一步的研究論證。對舒張性心衰的治療，可概括為三個方面：1.對癥治療：主要是降低運動和靜息時的肺靜脈壓力。可通過減少左室容積，保持心房同步收縮功能，減慢心室率以增加心室舒張時間來實現。左室舒張末期容積減小可使左室舒張末期壓力減低，表現在左室舒張末期容積-壓力曲線上，就是從曲線頂部的陡峭部分移至曲線左側底部的平滑部分。2.基礎疾病治療：治療冠心病，高血壓性心臟病和主動脈狹窄，如降低血壓，減輕心肌肥厚，主動脈瓣換瓣術治療，增加冠狀動脈供血、減少心肌氧耗以改善心肌缺血，以及心率市場、糖尿病的治療等。3.針對病理生理機制進行治療。從具體措施上，可分為非藥物治療和藥物治療兩部分。（一）非藥物治療限鹽和限水，可使血容量減少，左室舒張末壓下降。進行適當有氧運動，可以增加運動耐力，并使患者的基礎心率減慢以改善心肌的舒張，增加骨骼肌的張力，改善患者乏力癥狀。（二）藥物治療1．利尿劑：可用噻嗪類和螺內酯類和袢利尿劑。利尿劑可通過減少循環血量、降低右房血容量而使左室的壓力-容量曲線下移、左室腔僵硬度改善，從而有效減少肺靜脈淤血。此外，循環血量和右房血容量的減小可減少心包對心肌舒張的限制，間接改善心室的舒張功能。但應注意到，在舒張性心衰患者左室舒張末壓的較小改變常引起左室搏出量的很大變化［27］，因此，臨床應用利尿劑時，應從小劑量開始，根據病情需要逐漸增加劑量，并注意避免出現低血壓和乏力加重的癥狀。這可能和利尿及應用于收縮性心衰的治療不同，因為在后者利尿劑可以從較大的劑量開始應用。2?硝酸鹽類藥物：可擴張靜脈，減少中心血容量，減少左室舒張末壓。也應從小劑量開始，根據需要逐漸增加劑量。卜受體阻滯劑：近20年來，有關卜受體阻滯劑對舒張功能的影響已進行了深入的研究。現在認為，它對舒張功能的作用主要來自它對心率的減慢，和舒張期延長，而不是它對等容舒張的改善。它降低高血壓、減輕心肌肥厚的作用也對舒張功能改善有重要作用。這些藥物可用于舒張性心衰的治療，特別是在高血壓，冠心病和房性或室性心律失常時。但是應注意，這和卜受體阻滯劑用于治療收縮性心衰有明顯的不同［2］。在后者，卜受體阻滯劑的機制是長期應用后卜受體能上調，心肌重塑改善；劑量應從小開始，劑量調整常需要2?4周。而在舒張性心衰，通常無此必要。應用卜受體阻滯劑預防過快的心率，一般將基礎心率維持在60?70次/分。近來結束的SWEDIC試驗（SWedishEvaluationofDiastolicDysfunctionTreatmentwithCarvedilol）提示應用卡維地洛可明顯增加患者的E/A比值。?鈣通道拮抗劑：已證明可減少細胞漿內Ca++的濃度，改善心肌的舒張和舒張期充盈，并能減少后負荷，減輕心肌肥厚。這些作用針對舒張功能異常的病理生理機制。盡管有一定程度的負性肌力作用，維拉帕米和地爾硫卓可通過減慢心率而改善心肌的舒張功能。臨床可應用鈣通道拮抗劑治療舒張性心衰［2,28］，這也和收縮性心衰的治療不同，因為在后者，鈣通道拮抗劑沒有地位。應用鈣通道拮抗劑預防過快的心率，通常將基礎心率維持在60?70次/分。?腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAS）拮抗劑：包括ACE阻滯劑、血管緊張素II受體拮抗劑和醛固酮拮抗劑。基礎研究和臨床研究證實，心肌肥厚、充血性心力衰竭伴隨有神經內分泌系統、特別是RAS的激活，它們不但引起水鈉潴留，而且還有細胞和細胞外的直接作用，如影響纖維蛋白原的活性，導致間質纖維化、細胞內Ca++釋放異常，和心肌僵硬度增加等。RAS拮抗劑，不但可降低血壓，而且對心肌局部的RAS也有直接的作用，因而可使左室肥厚減輕，心肌彈性改善。有研究表明，在血壓降低同等程度下，ACE阻滯劑和血管緊張素II受體拮抗劑減輕心肌肥厚的程度優于其它抗高血壓藥物。