第十三章

B細胞介導的

體液免疫應答

外來抗原進入機體后誘導抗原特異性B細胞活化、增殖并最終分化為漿細胞，產生特異性抗體，存在于體液中，發揮重要的免疫效應作用，此過程稱為特異性體液免疫應答。B細胞識別的抗原包括TD-Ag和TI-Ag，B細胞對TD-Ag的應答需要Th細胞的輔助。4B細胞亞類

分為B1細胞和B2細胞

B1細胞：CD5陽性

B2細胞：CD5陰性45B-1細胞CD5+,sIgM+,sIgD-;固有免疫細胞；活化不依賴Th的幫助；B-1B細胞接受抗原刺激后48h即可產生產生IgM、IgA為主的抗體,參與抗細菌感染的黏膜免疫應答，可產生自身抗體；不發生類別轉換和記憶；易發生交叉反應；天然抗體的主要產生細胞。6CD5-,sIgM+,sIgD＋，通常所指的B細胞;占外周血淋巴細胞總數的30％；主要位于周圍免疫器官的淋巴濾泡中；參與適應性免疫應答。

B2細胞7MHCⅡmitogenreceptorB細胞介導的體液免疫應答的第一步是BCR對抗原（主要TD抗原，還有TI抗原）的特異識別及兩者的結合，啟動B細胞激活信號；并在協同刺激分子產生的第二信號的作用下誘導B細胞激活、增殖、并分化為漿細胞或記憶細胞。91212CD40/CD40LB1細胞B2細胞Th細胞TI-1抗原TD抗原

TI與TD抗原CD4第一節B細胞對TD抗原的免疫應答一、B細胞對TD抗原的識別BCR是B細胞識別特異性抗原的受體。BCR識別抗原對B細胞的激活有兩個相互關聯的作用：BCR特異性結合抗原，產生B細胞活化的第一信號；B細胞內化與其BCR結合的抗原，并進行加工處理，形成抗原肽-MHCⅡ類分子復合物，提呈給抗原特異性Th細胞識別，而活化的Th細胞通過表達的CD40L與B細胞上CD40結合，又可提供B細胞活化的第二信號。BCR識別抗原的作用：BCR特異性結合抗原，產生B細胞活化的第一信號；B細胞內化、加工處理所結合的抗原，形成抗原肽-MHCⅡ類分子復合物，提呈給抗原特異性Th細胞，活化的Th又可提供B細胞活化的第二信號。BCR識別抗原的特點：BCR不僅識別蛋白質抗原，還能識別多肽、核酸、多糖類、脂類和小分子化合物；BCR可特異性識別完整抗原的天然構象，或識別抗原降解所暴露的表位的空間構象；BCR識別的抗原無需經APC的加工和處理，也無MHC限制性。二、B細胞活化需要的信號（一）B細胞活化的第一信號1、第一活化信號經由Igα/Igβ傳導入胞內BCR被多價抗原交聯后，活化Blk、Fyn或Lyn等酪氨酸激酶后Igα/Igβ胞質區的ITAM模體中的酪氨酸磷酸化，募集并活化Syk，進而活化細胞內信號轉導的級聯反應，激活轉錄因子（NF-κB,AP-1和NFAT等），參與并調控B細胞激活、增殖相關基因的表達。161、BCR識別抗原，Igа和Igβ傳遞信號：其ITAM活化，招募Syk，活化信號轉導的級聯反應。（一）第一信號17活性封閉B細胞活化的雙信號模型沒有Th細胞的幫助IFN-γ,IL-4,IL-5第2信號ThB第1信號第1信號BBCR/抗原活化CD40/CD40L2、B細胞活化中共受體的作用CD21能識別結合于抗原的補體成分C3d；CD19向胞內傳遞信號；CD81連接CD19和CD21，穩定CD19/CD21/CD81復合物；CD19分子傳導的信號提高了B細胞對抗原刺激的敏感性。PPPBCRCD79aCD79bC3dCD21CD19CD81抗原相關激酶激活下游激酶Ｂ細胞共受體在Ｂ細胞活化中的作用加強BCR復合物轉導的信號（二）B細胞活化的第二信號B細胞的第二活化信號也是由多種黏附分子對的相互作用所提供，其中最重要的是CD40/CD40L。CD40主要表達在B細胞以及單核細胞和DC表面；CD40L主要表達在活化的CD4＋T細胞和肥大細胞的表面。CD40L與B細胞表面表達的CD40相互作用，向B細胞傳遞活化的第二信號。（二）

B細胞活化的第二信號22（三）T、B細胞相互作用與B細胞免疫應答B細胞對TD抗原的應答需要T細胞的輔助，這一協助需要T、B細胞間的相互作用來完成。一方面，B細胞可以作為APC活化T細胞；另一方面，活化的T細胞可以提供B細胞活化的第二信號，并分泌多種細胞因子協助B細胞的進一步活分化。三、B細胞的增殖和終末分化被TD抗原誘導活化的B細胞迅速進入細胞周期，大量增殖，并進一步分化，最終形成漿細胞和記憶性B細胞。在B細胞激活、增殖與終末分化過程中，均需Th細胞的輔助。活化的Th細胞能分泌多種細胞因子，作用于B細胞。不同的細胞因子在誘導B細胞的增殖、分化中發揮著不同的作用。四、B細胞在生發中心的分化成熟在外周淋巴器官的T細胞區激活的部分B細胞進入初級淋巴小結，分裂增殖，形成生發中心（抗原刺激后一周左右）。生發中心中絕大多數B細胞發生凋亡，部分B細胞在抗原刺激和T細胞輔助下繼續分化發育，在生發中心中完成Ig親合力成熟及類別轉換，最終形成漿細胞及記憶性B細胞。33生發中心漿細胞B記憶細胞暗區明區樹突細胞初級淋巴小結早期生發中心生發中心B細胞活化，淋巴小結成為生發中心。明區：較多的網狀細胞、M?、FDC；暗區：淋巴母細胞。B細胞在生發中心的分化成熟（一）體細胞高頻突變和Ig親合力成熟在抗原的誘導下，分裂中的生發中心母細胞的突變頻率增大，主要是點突變，常發生在編碼IgV區中CDR的核苷酸序列易發生突變，稱為體細胞高頻突變。即生發中心淋巴母細胞的輕鏈和重鏈V基因發生的高頻率點突變。高頻突變的結果產生多種不同親和力的BCR，只有表達高親和力BCR的B細胞，才能有效地結合抗原，被抗原選擇出來，在Th細胞的輔助下分化增殖，產生高親和力的Ig，稱之抗體親和力成熟。在B細胞擴增過程中，由于Ig基因V（D）J的高頻突變，使得宿主體內的抗原特異性抗體與抗原的親和力隨著時間推移而逐漸增高的現象。37親和力成熟的機制（1）DNA復制中，Ig基因V（D）J外顯子的超高頻點變；（2）抗原驅動的選擇：B細胞增殖依賴于抗原刺激，親和力成熟程度與抗原量成負相關；（3）具有較高親和力受體的突變克隆的擴增。（二）Ig的類別轉換Ｂ細胞在IgV區基因重排完成后，其子代細胞均表達同一個IgV區基因，但IgC區基因的表達在子代細胞受抗原刺激而成熟并增殖的過程中是可變的。在B淋巴細胞的擴增過程中，其所合成Ig的重鏈恒定區發生改變，但可變區和輕鏈不變，從而保持抗原特異性不變的現象。每個B細胞開始時一般均表達IgM，在免疫應答中首先分泌IgM，但隨后可表達IgG、IgA、或IgE，而其IgV區不發生改變，這種V區相同而Ig類別發生變化的過程稱為Ig的類別轉換或同種型轉換。機制：Ig基因二次重排。40（二）Ig的類別轉換Ig的類別轉換在抗原誘導下發生，而Th細胞分泌的多種細胞因子則直接調節Ig類別的轉換。Ig類別轉換（三）漿細胞的形成漿細胞又稱抗體形成細胞，是B細胞分化的終末細胞。漿細胞的主要特點是能夠分泌大量抗體；不能再與抗原起反應；失去了與Th細胞相互作用的能力，因漿細胞表面不再表達BCR和MHCⅡ類分子。44（三）漿細胞的形成

（四）記憶性B細胞的產生生發中心中存活下來的B細胞，或分化發育成漿細胞，或成為記憶性B細胞。大部分記憶性B細胞離開生發中心進入血液參與再循環。記憶性B細胞不產生Ig，但再次與同一抗原相遇時可迅速活化，產生大量抗原特異性的Ig。記憶性B細胞為長壽細胞。46四、記憶性B細胞的產生生發中心的B細胞絕大多數發生凋亡，存活下來的分化發育為漿細胞或Bm，Bm離開生發中心，進入血液，參與再循環。不產生Ig，再次遇到同一抗原，可迅速活化，產生大量抗原特異性Ab。Th

B7MHC-IITCR

CD4

ICAMLFA-1APCThThBCD40LCD40分泌細胞因子ThBBBTh細胞活化、增殖B細胞擴增漿細胞BCR抗原TD抗原誘導體液免疫應答的過程Bm

CD28第二節B細胞對TI抗原的免疫應答某些抗原，如細菌多糖、多聚蛋白質及脂多糖等，能激活初始B細胞，而無需Th細胞的輔助，稱為胸腺非依賴性抗原（TI-Ag）。可誘導抗體產生，而不引起T細胞應答。根據激活B細胞方式的不同，TI抗原又可分為TI-1抗原和TI-2抗原兩類。一、B細胞對TI-1抗原發生的應答TI-1抗原不僅能與BCR能結合，還能通過其絲裂原成分與B細胞上的絲裂原受體結合，引起B細胞的增殖和分化，故TI-1抗原又常被稱為B細胞絲裂原，如LPS。成熟或不成熟的B細胞均可被TI-1抗原激活，誘導產生低親和力的IgM。LPS

LPS受體多效價抗原TI-1和

TI-2抗原

TI-1抗原

TI-2抗原

信號轉導

信號轉導B細胞高濃度TI-1抗原經絲裂原受體與B細胞結合，誘導多克隆B細胞增殖和分化；低濃度TI-1抗原能激活抗原特異性B細胞。因無需Th細胞預先致敏與克隆擴增，故機體對TI-1抗原刺激所產生的應答發生較早，這在抗某些胞外病原體感染中發揮重要作用。高濃度ＴＩ－１抗原ＴＩ－１抗原誘導Ｂ細胞的激活（１）低濃度ＴＩ－１抗原ＴＩ－１抗原誘導Ｂ細胞的激活（２）二、B細胞對TI-2抗原發生的應答TI-2抗原多為細菌胞壁與莢膜多糖，具有高度重復