臨床藥理學臨床藥理學第5版主編李俊第一章緒論3目錄臨床藥理學的概念、發展概況、研究內容和職能臨床試驗Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的主要內容臨床藥理試驗設計的主要原理及方法臨床試驗的倫理學要求4藥理學科的分支，研究藥物在人體內作用規律和人體與藥物間相互作用過程的交叉學科。以藥理學與臨床醫學為基礎,闡述藥物代謝動力學（藥動學）、藥物效應動力學（藥效學）、毒副反應及藥物相互作用的性質、機制及規律。臨床藥理學(clinicalpharmacology)5

促進醫藥結合基礎與臨床結合指導臨床合理用藥推動醫學與藥理學發展目標6對新藥的有效性與安全性做出科學評價通過治療藥物監測，調整給藥方案，安全有效地使用藥物監測上市后藥品不良反應，保障用藥安全臨床合理使用藥物，改善治療主要任務7藥物效應動力學（藥效學）藥物代謝動力學（藥動學）作用、作用機制吸收、分布代謝、排泄藥物機體8靶點結合藥物機體生理、生化功能或形態的變化效應藥理作用(action)

作用機制(actionmechanism)

興奮(exicitation)抑制(inhibition)9國內外發展概況現代醫學模式對臨床藥理學的影響循證醫學轉化醫學第1節臨床藥理學發展概況1020世紀30年代，提出臨床藥理學概念1947年，美國首次授予臨床藥理學代表人物HarryCold教授為院士1954年，JohnHopkins大學建立第一個臨床藥理室1972年，瑞典卡羅林斯卡(Karolinska)醫學院附屬霍定(Huddings)醫院建立的臨床藥理室接納各國學者進修國外臨床藥理學的發展簡介111967年，意大利于在歐洲第一個成立了全國臨床藥理學會1971年，美國也正式成立了臨床藥理學會國際藥理聯合會(IUPHAR)為了促進臨床藥理學的發展建立了臨床藥理專業組機構建設及國際會議121980年在英國倫敦召開了第一屆國際臨床藥理學與治療學會議1983年和1986年分別在美國華盛頓和瑞典斯德哥爾摩召開了第二屆和第三屆國際臨床藥理學與治療學會議以后大約3年召開一次國際臨床藥理學與治療學會議13建立研究機構建立學術機構、出版專著、開展學術交流活動建立藥物臨床研究基地我國臨床藥理學的發展簡介141980年,衛生部在北京醫學院成立臨床藥理研究所1984年,衛生部相繼建立臨床藥理培訓中心1980年以來，在北京、上海、安徽、江蘇等先后建立了臨床藥理研究或教學機構1.建立研究機構151982年，在北京成立了“中國藥學會藥理學會臨床藥理專業委員會”，現已成為中國藥理學會二級分會，即中國藥理學會臨床藥理專業委員會2.建立學術機構、出版專著、開展學術交流活動16出版著作：《臨床藥理學》(徐叔云等主編)《臨床藥理學》(李家泰主編)衛生部高等醫藥院校選修教材《臨床藥理學》(徐叔云主編)2.建立學術機構、出版專著、開展學術交流活動171985年，經國家科委批準《中國臨床藥理學雜志》創刊1979年以來，先后舉行了十多次全國性的臨床藥理學術研討會2.建立學術機構、出版專著、開展學術交流活動18衛生部自1983年以來先后組建了多個衛生部臨床藥理基地國家藥品監督管理局組建后，逐步修訂完善原衛生部藥政局建立的法規與技術指導原則，組建了藥品審評專家庫3.建立藥物臨床研究基地19國家藥物臨床研究基地的建立，匯集了藥理學、臨床醫學、藥學、化學、生物統計等相關學科的專業人員到臨床藥理的研究中來，形成了一支相當活躍的專業隊伍3.建立藥物臨床研究基地20

循證醫學（evidence-basedmedicine）轉化醫學（translationalmedicine）現代醫學模式對臨床藥理學的影響21以往評價藥物的治療效果多以經驗和推論為基礎，即根據某一藥物對某些臨床指標的作用來推斷其對疾病的療效。

循證醫學（evidence-basedmedicine）22例如硝苯地平，過去經臨床觀察能有效降低血壓，又無明顯的肝腎毒性，大多數患者也能耐受，因而被認為是一種安全有效的降壓藥，從而被廣泛用于臨床，甚至被推廣用于治療不穩定性心絞痛和急性心肌梗死等。但近年經過循證醫學的對照研究表明，該藥可能增加心肌梗死和死亡的危險，而且用藥劑量越大，其危險也越大。因而一種廣泛應用了20多年的藥物，最終被發現可能存在安全問題。23循證醫學是遵循科學證據的醫學“慎重、準確而明智地使用目前所能獲得的最佳證據，同時結合臨床醫生的個人專業技能和臨床經驗，考慮患者的價值和愿望，將三者統一起來，制定出患者的治療方案。”24循證醫學（evidence-basedmedicine）循證醫學主要方法之一是對隨機對照試驗（RCT）的結果進行系統評價，經過薈萃分析（meta-analysis），將安全、有效和適用的方法篩選出來。25循證醫學（evidence-basedmedicine）循證醫學是評價臨床藥物療效科學、公正的方法。通過循證醫學研究，可使得臨床醫生對患者進行藥物治療時堅持科學態度，有證可循，從而充分保證臨床用藥方案更加高效、安全、經濟、合理。26循證醫學（evidence-basedmedicine）長期以來，醫學研究中存在基礎研究和臨床研究嚴重脫節的現象。例如，在美國從1971年到現在用于腫瘤防治方面的研究經費已達2000多億美元，但癌癥死亡率幾乎沒有降低。盡管各國政府每年批撥大量經費用于醫學研究，但居民的健康和疾病防治仍然不盡如人意。原因之一是很多基礎研究脫離臨床實際，其成果在短期內很難在臨床應用。轉化醫學（translationalmedicine）

27國際醫學界近年興起一種嶄新的醫學研究模式。是循證醫學的延伸，在基礎和臨床研究之間架起橋梁，極大地促進了醫學的發展。轉化醫學（translationalmedicine）

28目的：促進基礎醫學研究的成果向臨床實際應用的轉化，同時根據臨床醫學的要求提出前瞻性的應用基礎研究方向，其基本特征是多學科交叉合作。轉化醫學（translationalmedicine）

29轉化醫學理念的提出為臨床藥理學的發展提供了新的契機，能夠打破傳統藥理學研究中基礎研究和臨床應用之間的鴻溝，為新藥研發及研究新的藥物治療方法開辟新途徑。轉化醫學（translationalmedicine）30一方面，我們需要將藥理學基礎研究獲得的知識和成果轉化為臨床上的治療新方法，即實現“從實驗臺到病床（benchtobedside）”的轉化；另一方面，再從藥物在臨床應用中發現新問題，回到實驗室，為基礎研究提供新的研究思路。轉化醫學（translationalmedicine）31第2節臨床藥理學研究的內容藥效學研究藥動學研究毒理學研究臨床試驗藥物相互作用研究32定義：研究藥物對人體生理與生化功能的影響和臨床效應，以及藥物的作用機制。簡言之，即研究藥物對機體的影響。1.藥效學(pharmacodynamics)研究33確定人體的治療劑量，在每個病人身上能得到最大的療效和最少的副作用。研究劑量、療程、不同給藥途徑與療效之間的關系，指導臨床合理用藥。藥效學研究目的34

lowhightoxicterminationdurationonsetTherapeuticresponseSignsoftoxicityNoidentifiableresponseDrugconcentrationatbloodplasma時量（效）曲線：藥物的血漿濃度（或藥效）隨時間的推移而發生變化的曲線。time35最高安全濃度最小有效濃度血藥濃度時間0369121518212436藥動學：研究藥物在正常人與患者體內吸收、分布、代謝和排泄的規律性。簡言之，即研究機體對藥物的處理。通常應用數學模型定量描述。2.藥動學(pharmacokinetics)研究3738用藥代動力學原理來研究和評價藥物吸收進入血液循環的速度與程度，是評價一種制劑的有效性的常用指標。藥物生物利用度常受藥物的劑型與患者對藥物的吸收和肝臟首關效應的影響。生物利用度39分類：絕對生物利用度：被試口服制劑與其靜脈注射劑的曲線下面積之比相對生物利用度：被試藥制劑與其參比制劑口服后的曲線下面積之比生物利用度4041定義：在研究藥物療效時應同時觀察藥物可能發生的副作用、中毒反應、過敏反應和繼發性反應等。在用藥過程中應詳細記錄受試者的各項主、客觀癥狀，并進行生化檢查，出現反應時，應分析其發生原因，提出可能的防治措施。3.毒理學(toxicology)研究42評價新藥的療效和毒性，均必須通過臨床試驗做出最后判斷我國1999年5月1日實施《藥品審批辦法》將我國新藥的臨床試驗分為四期4.臨床試驗(clinicaltrial)4344新藥研發流程圖44Ⅰ期臨床試驗：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學，為制定給藥方案提供依據；Ⅱ期臨床試驗：隨機盲法對照臨床試驗。對新藥有效性及安全性做出初步評價，推薦臨床給藥劑量；45Ⅲ期臨床試驗：擴大的多中心臨床試驗。應遵循隨機對照原則，進一步評價有效性、安全性；Ⅳ期臨床試驗：新藥上市后監測。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(注意罕見不良反應)。46定義：指兩種或兩種以上的藥物合并或先后序貫使用時，所引起的藥物作用和效應的變化。藥物相互作用可以是藥物作用的增強或減弱，作用時間延長或縮短，從而導致有益的治療作用，或者是產生有害的不良反應。5.藥物相互作用(druginteraction)研究47注意：一般所謂的藥物相互作用是指兩藥在人體內相遇而產生的不良反應。5.藥物相互作用(druginteraction)研究48強力結合藥被置換藥結果長效磺胺藥、水楊酸類、香豆素類磺酰脲類血糖過低保泰松、水楊酸類香豆素類凝血時間延長、出血乙胺嘧啶奎寧奎寧霉素性增強速效磺胺類、水楊酸類甲氨喋呤甲氨喋呤毒性增強臨床上常見藥物相互作用49影響藥物吸收的相互作用pH胃排空、腸運動復合物形成較快或較慢不完全或更完全吸收機制結果DrugBDrugADrugB+DrugA50聯合用藥種類數量和藥物不良反應發生率聯合用藥數(種)不良反應發生率(%)2～546～101011～152816～205451新藥的臨床研究與評價市場藥物的再評價藥物不良反應監測承擔臨床藥理教學與培訓工作開展臨床藥理服務第3節臨床藥理學的職能52歷史發展20世紀80年代以來，西方發達國家先后制定“藥物臨床試驗質量管理規范”(goodclinicalpractice，GCP)1991年以來，美國、歐盟和日本就如何統一各國規范問題，每隔2年舉行一次國際協調會議(internationalconferenceofharmonization，ICH)1993年WHO公布藥物臨床試驗管理規范1.新藥的臨床研究與評價53我國1992年開始起草GCP，經7次修訂，1998年3月由衛生部批準頒布試行1999年國家藥品監督管理局組織專家進行修定，同年5月1日發布實施。54《藥品注冊管理審評辦法》將新藥臨床試驗分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期必須獲得國家藥品監督管理局批準，由研制單位在已確定的藥物臨床研究基地中選擇臨床研究負責單位和承擔單位新藥的臨床研究與評價是臨床藥理學研究的重點55新藥的臨床研究必須遵循赫爾辛基宣言原則必須符合中國GCP的要求注意：最基本的要求是安全、有效及各項數據的可靠性，并應正確地應用合適的統計方法。新藥的臨床研究與評價是臨床藥理學研究的重點56Applytoallphases5758評價已上市的藥品在社會人群中的不良反應、療效、用藥方案、穩定性及費用是否符合安全、有效、經濟的合理用藥原則藥物再評價的結果也是遴選國家基本藥物和非處方藥物的重要依據2.市場藥物的再評價59根據上市藥物已存在的問題，設計臨床研究方案進行對比研究是進行流行病學調查研究，對再評價品種的安全有效性進行評價市場藥物的再評價工作分類60要合理、安全、有效地用藥，首先必須對藥物可能發生的不良反應(adversedrugreactions，ADRs)譜有明確的認識由于新藥臨床前各種因素的制約，對其ADRs譜的認識非常局限，必須通過藥物的上市后監察，完成對一個新藥的全面評價3.藥物不良反應監測6120世紀60年代西方國家發生沙利度胺事件澳大利亞、意大利、英國、美國等西方國家率先建立了醫藥人員自愿報告藥物不良反應制度全球形成藥物不良反應監察的國際網絡，該中心不僅收集各成員國的ADRs報告，還定期通報藥物安全信息藥物不良反應監測歷史發展62近六十年發生的藥物毒性的嚴重事件年代藥品中毒事件1935—1937用二硝基酚減肥，引發白內障、骨髓抑制，死亡177人（美）1937磺胺醑劑（二甘醇）口服死170人（美）1937—1939用孕激素保胎，治先兆流產，女嬰600多例生殖器官男性化（美）1954—1956有機錫(Stalinon)制劑治療瘡，死亡100人(法)1959—1961反應停(Thalidomide)災難，畸胎出生2000～10000人，（德、西歐）1966—1972氯碘喹啉治阿米巴病，出現嚴重數千例至萬余例的亞急性髓鞘—視神經病變(日本)其他甘汞(應用百年)，氨基比林(應用47年)發現骨髓抑制，阿司匹林(應用39-50)確證可致胃出血，氯霉素應用多年發現髓抑制。63我國自1989年成立衛生部藥品不良反應監測中心，試點進行藥物不良反應監察，取得了豐富的經驗1997年10月正式加入該組織，承擔起藥物安全性監測的國際義務64在醫學生臨床教學階段，接受正規的臨床藥理學系統教育，掌握理論與研究方法。加強臨床醫生的臨床藥理學培訓。4.承擔臨床藥理教學與培訓工作65安徽醫科大學經過多年的努力，在全國率先開設了臨床藥理本科專業，已有臨床藥理專業的學士、碩士、博士畢業。對臨床醫生、藥理教師和藥學研究人員進行臨床藥理學培訓，促進了我國臨床藥理學水平的提高。66承擔新藥的臨床藥理研究任務開展治療藥物監測協助臨床研究人員制訂藥物治療的研究計劃臨床藥理會診，指導臨床合理用藥5.開展臨床藥理服務67概念第4節新藥的臨床藥理學評價新藥指我國未生產過的藥品。已生產的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應證或制成新的復方制劑，亦按新藥管理。68新藥臨床前研究包括制備工藝（中藥制劑包括原藥材的來源、加工及炮制）、理化性質、純度、檢驗方法、處方篩選、劑型、穩定性、質量標準、藥理、毒理、動物藥動學等研究新藥研究的內容包括臨床前研究和臨床研究69新藥研究的內容包括臨床前研究和臨床研究新藥臨床研究指臨床前一系列規定的研究內容完成后，向衛生行政部門申請并獲得批準的以人（病人或健康志愿者）作為受試對象，在一定條件的控制下，科學考察和評價新藥對特定疾病的治療或預防、診斷的有效性及安全性進行評價的過程，它和臨床前的基礎研究及上市常規應用后的監測一起構成了新藥研發的全過程。70只有通過臨床藥理研究階段，才能確定新藥是否安全有效發現新藥或老藥新用途和某些罕見不良反應是藥政管理部門批準新藥的最終依據臨床藥理研究階段是新藥研究的關鍵階段71Ⅰ期臨床試驗人體進行新藥研究的起始期目的是研究人對新藥的耐受程度，了解新藥在人體內的藥代動力學過程，提出新藥安全有效的給藥方案我國的新藥臨床試驗分四期72我國的新藥臨床試驗分四期Ⅱ期臨床試驗隨機盲法對照臨床試驗，由藥物臨床基地組織有條件的醫院進行臨床試驗目的是確定藥物的療效適應證，了解藥物的毒副反應，對該藥的有效性安全性作出初步評價73Ⅲ期臨床試驗Ⅱ期臨床試驗的延續目的是在較大范圍內進行新藥療效和安全性評價要求在Ⅱ期臨床試驗的基礎上除增加臨床試驗的病例數之外，還應擴大臨床試驗單位多中心臨床試驗單位應在臨床藥理基地中選擇，一般不少于3個。每個中心的病例數據不得少于20例各項要求與Ⅱ期基本相似，但一般不要求雙盲法74Ⅳ期臨床試驗也稱上市后監察(postmarketingsuneillance)目的在于進一步考查新藥的安全有效性，即在新藥上市后，臨床廣泛使用的最初階段，對新藥的療效、適應證、不良反應、治療方案可進一步擴大臨床試驗，以期對新藥的臨床應用價值做出進一步評價，進一步了解的療效、適應證與不良反應情況，指導臨床合理用藥。75擴大臨床試驗特殊對象臨床試驗：針對特殊人群（小兒、孕婦、哺乳期婦女、老人及肝腎功能不全的患者）的不同情況，設計臨床試驗方案補充臨床試驗：重點是適應證的有效性觀察或不良反應考察Ⅳ期臨床試驗的內容76

志愿書簽署合格的研究人員道德委員會批準

臨床問題統計學設計有效解決按計劃草案執行藥物質量檢驗證明

不良反應報告質量保證資料收集與核實

準確的總結

可靠的統計分析研究草案開發計劃上市銷售申請試驗監督I-Ⅲ期試驗記錄準確研究報告書7778發現I期II期III期IV期政府審批臨床前研究臨床試驗平均約15年79

投資高周期長風險高利潤高競爭激烈新藥研發特點80

新藥（化合物）的開發過程產品監督臨床試驗（人體）臨床前試驗(動物)合成檢驗與篩選研究階段產品介紹注冊年12-55-1010-20化合物10,000–30,000化合物1211109876543210Source:PMAⅡ期Ⅲ期Ⅳ期I期81臨床試驗中影響試驗結果的因素疾病本身的變異性同時患有其他疾病或應用其他藥物病人和研究者的偏因，即主觀性因此，臨床藥理學試驗中必須遵循Fisher提出的“重復、隨機、對照”三項基本原則。臨床試驗方法學82設置對照是為受試新藥提供可以比較的參比值對照組必須做到與受試藥組同時、同地和同條件1.對照83疾病的自愈傾向--感冒、哮喘等對照的必要性--沒有比較就沒有鑒別100名感冒患者體溫、鼻塞流涕情況1周后觀察：體溫下降和鼻塞流涕緩解狀況服用感冒藥A結論：該藥能有效治療感冒，改善鼻塞流涕狀況？84感冒的例子200名感冒患者服用藥物A1W后體溫下降，癥狀緩解不服用藥物A1W后體溫下降，癥狀緩解隨機服藥組100人不服藥組100人治療前癥狀差別無統計學意義治療1天時體溫差別有統計學意義1天后體溫降至正常3天后體溫降至正常分析：設計：結論：85安慰劑:沒有藥理活性的物質（如乳糖、淀粉等）制成與試驗藥劑型、大小、顏色、重量、氣味及口味相同的制劑，作為臨床對照試驗中的陰性對照物。安慰劑(placebocontrol)86安慰劑對照作用:（1）最大限度地減少受試者和研究者由于心理因素所形成的偏倚，控制安慰作用；（2）消除疾病自然進展的影響，分離出由于試驗藥物所引起的真正的不良反應，從而直接量度在試驗藥和安慰劑之間的差別。安慰劑(placebocontrol)87注意：（1）如果已有有效藥物能給受試者帶來益處，這時再用安慰劑對照就存在倫理問題，一般不宜采用。（2）不能用于危、重、急性病人；不能因為使用安慰劑對照而延誤病情。8889陽性藥物對照：指采用已知的有效藥物作為試驗藥的對照。陽性對照藥應選已知的對所研究的適應癥最為有效安全的藥物。陽性藥物對照(activecontrol)90陽性藥物試驗應該是隨機雙盲的。陽性對照藥物使用的劑量和給藥方案必須是該藥的最優劑量和最優方案，否則可能導致錯誤的結論。陽性藥物對照(activecontrol)91劑量-反應對照:試驗藥設計為幾個劑量，將受試者隨機分入一個劑量組。臨床試驗Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的主要內容臨床試驗Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的主要內容。劑量反應對照(dose-responsecontrol)92劑量反應對照也可以包括安慰劑對照（即零劑量）或一個/多個劑量組的陽性對照藥對照。劑量-反應對照能為最優劑量提供信息，也比安慰劑對照更符合倫理性。劑量反應對照(dose-responsecontrol)93空白對照:臨床試驗中選定的對照組未加以任何對照藥物稱為空白對照。其作用及優缺點和安慰劑對照很近似，但不同在于空白對照并未給予任何藥物，因此是不盲的，從而可能影響試驗結果的正確評價。空白對照(no-treatmentcontrol)94適于：（1）試驗藥的不良反應非常特殊，以至于無法使研究者處于盲態。（2）處理手段特殊，安慰劑盲法試驗執行困難，如實驗組為放射治療或外科手術燈。空白對照(no-treatmentcontrol)95外部對照：也稱為歷史對照（historicalcontrol），是使用研究者本人或他人過去的研究結果與試驗藥進行對照比較。適用：當所研究的疾病是嚴重的或特別稀有的，目前還沒有滿意的治療藥物。缺點：可比性差，應用有限。外部對照(externalcontrol)96目的：將患者均勻地分配到各組而不受試驗者主觀意志或客觀條件的影響。注意：隨機并非隨意，但有時絕對隨機并非能滿足設計需要。2.隨機97最簡便的隨機法是擲幣法或投骰子法。隨機數字表法也是常用的單純隨機化方法。其使用方法是預先規定各組數碼，將病人按出現的數碼順序分配到各組。單純隨機抽樣

98又稱分層隨機。其原則是先將易控且對實驗影響大的因素人為地使各組達到均衡一致。而對那些難控且對實驗影響小的因素隨機處理。均衡隨機99主要特點：可使主要因素得到均衡處理，次要因素隨機處理，增加了可比性，減少了主觀性。具體方法：先將可能影響試驗的一些主要因素(如病情、病程、年齡、性別等)進行均衡處理，其他次要因素(如體重、體質、職業等)僅作記錄，不作為分組依據。然后依照病人就診(入院)順序依次按均衡的層次交替進行分組。均衡順序隨機100Randomization101Stratification102盲法指：按試驗方案的規定，不讓參與研究的受試者、研究者以及其他有關工作人員知道病人所接收到是何種處理（試驗藥或對照藥）。從而避免對試驗結果的人為干。3.盲法103單盲：僅受試者不知道接受何種處理。雙盲：受試者和研究者都不知道采用何種處理，以避免受試者病人及醫務人員主觀偏因對試驗結果的影響。3.盲法1043.盲法現在一般雙盲臨床試驗泛指參與研究的所有人（受試者、研究者、監查員、數據管理人員、統計分析人員）均不知道病人采用了何種處理。

臨床試驗中以雙盲法作為優先選擇的方法。105盲法在雙盲臨床試驗中要自始至終貫穿試驗。從病人入組、研究者對療效的觀察及評價、記錄病例報告表、監查員的檢查，數據的計算機輸入及管理，直至統計分析都需保持盲態。在統計分析結束后才能在監視下揭盲。3.盲法106雙盲試驗需要嚴格遵守操作規范，防止盲底編碼的擴散。試驗過程中，一旦破盲，試驗將被視為無效，需重新實施新的試驗。3.盲法107第5節臨床試驗的倫理學要求確保試驗資料的科學性和可靠性能。必須對受試者的個人權益給予充分保障。108《紐倫堡法典》：國際上關于人體試驗第一份正式文件。《赫爾辛基宣言》：1964年芬蘭赫爾辛基第十八屆世界醫學大會通過，指導人體試驗的權威性、綱領性的國際醫德規范。109《赫爾辛基宣言》強調指出:“開始每一項在人體中進行的生物醫學研究之前，均須仔細評估受試者可能預期的風險和利益。對受試者利益的關注應高于出自科學與社會意義的考慮”。110我國SFDA頒布的GCP規定所有以人為對象的研究必須符合《赫爾辛基宣言》，即公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害。111根據宣言原則，臨床研究人員必須做到：堅持符合醫學目的的科學研究保護受試者的權益知情同意的原則貫穿整個臨床試驗發揮倫理委員會的重要作用提高臨床試驗人員的數字112正確診斷理想療效合理方案113本章幻燈作者：李俊黃曉暉(安徽醫科大學藥學院)臨床藥理學臨床藥理學第5版主編李俊第二章臨床藥物代謝動力學117目錄第1節概述第2節藥物的體內過程第3節藥動學的基本原理118臨床藥物代謝動力學的概念

(clinicalpharmacokinetics)

應用動力學原理與數學模型，定量地描述藥物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(elimination)過程隨時間變化的動態規律，研究體內藥物的存在位置、數量與時間之間的關系。第1節概述119臨床藥物代謝動力學應用動力學原理和數學模型闡明藥物的體內過程及體內藥物濃度隨時間變化的動態規律。吸收、分布、代謝、排泄以數學模型與公式定量描述120第2節藥物的體內過程

一、吸收吸收的概念藥物由給藥部位進入血液循環的過程稱為吸收(absorption)。不同給藥途徑吸收快慢依次為：氣霧吸入>腹腔注射>吸入給藥>舌下給藥>肌內注射>皮下注射>口服>直腸給藥>皮膚給藥。121

（一）消化道內吸收

口服給藥(peros，po)

影響藥物經胃腸道吸收的因素藥物方面：藥物的理化性質(脂溶性、解離度等)、劑型(包括藥物粒徑的大小、賦形劑種類等)機體方面胃腸內pH胃排空速度和腸蠕動胃腸內容物首關效應122首關效應（first-passeffect）概念：指某些藥物首次通過腸壁或經門靜脈進入肝臟時被其中的酶代謝，致使進入體循環的藥物量減少的現象。首關效應的特點：首關效應主要決定于腸黏膜及肝臟的酶活性，所以這種現象是劑量依賴性的。降低首關效應的方法：改變給藥途徑（如舌下、直腸給藥）CinCout代謝硝酸甘油、氯丙嗪、乙酰水楊酸、哌醋甲酯、噴他佐辛、哌替啶、異丙腎上腺素、普萘洛爾、可樂定、利多卡因等都有明顯的首過效應123舌下給藥(sublingual)直腸給藥(perrectum)直腸給藥與首關效應的關系部分藥物可避開肝臟的首關效應124（二）消化道外吸收從皮膚黏膜吸收從注射部位吸收從鼻黏膜、支氣管或肺泡吸收125二、分布分布(distribution)指藥物吸收后隨血液循環到各組織器官的過程。血漿蛋白結合率126藥物與血漿蛋白結合的特點1.結合機制為范德華力、氫鍵或離子鍵結合，結合為疏松、可逆的，結合率因藥而異。

2.游離型(free)藥物和結合型(bound)藥物處于動態平衡4.只有游離型藥物才有藥理學活性

3.只有游離型藥物才能透過細胞膜5.有飽和現象6.有競爭性抑制現象（藥物相互作用）平衡透析法127藥物與血漿蛋白結合的臨床意義競爭血漿蛋白結合位點置換作用置換作用僅對蛋白結合率高的藥物有臨床意義：華法令蛋白結合率為97％，游離型3％；用蛋白結合率99.8％的藥物置換華法令，若置換出3％華法令的抗凝作用，則加倍置換作用對蛋白結合率低的藥物臨床意義不大。128

與藥物結合的血漿蛋白種類白蛋白（albumin)特點1.主要與酸性藥物結合2.占血漿蛋白的55%3.分子量69000a1酸性糖蛋白（a1acidglycoprotein,AGP）主要與堿性藥物結合，分子量44100脂蛋白（lipoprotein)主要與脂溶性藥物結合129體液pH值和解離度器官血流量與膜的通透性器官血流量膜的通透性與藥物的分布速度成正比130藥物與組織的親和力藥物在組織中分布的選擇性取決于藥物對組織細胞中某成分的親合力細胞膜屏障血腦屏障(blood-brainbarrier)BBB的作用：防護功能，阻止大分子、水溶性或解離型藥物通過胎盤屏障(placentalbarrier)血-眼屏障(blood-eye-barrier)131藥物轉運體奎尼丁和咯哌丁胺合用引起呼吸抑制(A)及咯哌丁胺血藥濃度升高(B)132

三、代謝

代謝（metabolism）是指藥物在體內發生的化學結構的改變，也被稱為生物轉化(biotransformation)。133生物轉化的方式與步驟I相II相氧化還原水解結合羥化，脫硫氧化，環氧化等硝基還原，偶氮化合物還原酯鍵，酰胺鍵水解，蛋白酶水解特點：1.需要能量2.體內提供結合物質3.結合后一般極性增高意義：1.解毒2.易于排泄結合物：葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷氨酰胺、谷胱甘肽等134生物轉化的部位及其催化酶肝內代謝催化酶專一性酶特點：專一性強，選擇性高AChE，單胺氧化酶（MAO）非專一性酶肝細胞的微粒體混合功能氧化酶系統（肝藥酶）135細胞色素P450（cytochromeP450,CYP)代謝酶性質：血紅素鐵蛋白質，分子量約50000還原型與一氧化碳結合形成黃色復合體，在450nm有最大吸收峰在肝微粒體內含量豐富遺傳多態性（polymorphism）自然界中同種生物群體某些特征存在兩種以上不同類型的現象136基因超家族細胞色素P450的表示法根據基因編碼的蛋白質氨基酸序列的相似程度分類

CYP3A4基因家族亞家族酶個體（基因號碼）人肝臟中常見細胞色素P450的比例CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6137（1）遺傳因素（2）環境因素

①酶的誘導

②酶的抑制概念:促進或抑制肝藥酶的活性，促進或減慢自身或其他藥物的代謝速率2.有種屬差異性1.有一定的特異性特點:藥物誘導原形藥代謝物藥物抑制原形藥代謝物藥效增強藥效減弱藥效增強

影響生物轉化的因素138（3）生理因素與營養狀態

遺傳因素（種屬、種族、個體差異）異煙肼的慢乙酰化表型美國人50%，亞洲人5%～10%環境因素晝夜節律性夜間肝藥酶活性高，白天肝藥酶活性低139（3）生理因素與營養狀態食物與營養狀態藥物因素光學異構體、給藥量等年齡與性別新生兒，老年人肝藥酶活性低,對藥物反應敏感140（4）病理因素疾病狀態能影響藥酶活性。如肝炎患者的葡萄糖醛酸結合反應和硫酸結合反應受阻，有研究發現肝炎患者對乙酰氨基酚的半衰期比正常患者長33％。

141肝外代謝胃腸道小腸上皮細胞的CYP3A4含量是肝臟CYP3A4的50%腎臟在腎臟可進行I，II相生物轉化肺臟腦腦內CYP含量是肝臟CYP的3%～10%皮膚142生物轉化的意義滅活(inactivation):轉化為活性低或無活性代謝產物活化(activation):轉化為有活性代謝產物毒性:轉化為有毒性代謝產物轉向:將活性藥物轉化為其他活性物質多數脂溶性藥物經生物轉化后其產物極性增大，水溶性增強，易排泄143四、排泄（excretion)概念：藥物及其代謝物通過排泄器官被排出體外的過程稱排泄。藥物消除（Elimination)：排泄+生物轉化腎排泄144

腎小球濾過

人腎血流量：1700～1800L，占心輸出量的24%

每日腎小球濾過量：1700～1800L的30%=510～540L

游離型藥物或代謝物才能從腎小球濾過

影響藥物從腎小球濾過的因素

1.腎小球濾過率

2.藥物與血漿蛋白結合程度

3.分子量

分子量69000的白蛋白不能從腎小球濾過

腎小球濾過率

僅從腎小球濾過，不與血漿蛋白結合，分子量小的inulin可用來測腎小球濾過率145腎小管分泌

腎小管分泌的特點

1）主要在近端腎小管進行

2）是主動轉運過程。

載體（+），飽和現象（+）

轉運體介導的分泌

丙磺舒競爭性地抑制青霉素經腎小管有機陰離子轉運體（OAT）的分泌，使青霉素分泌減少，血中濃度升高、療效增強。146腎小管再吸收

影響藥物從腎小管再吸收的因素

1）藥物的理化性質

（1）極性水溶性藥物再吸收少，易排泄

（2）解離度解離型藥物不容易通過生物膜，再吸收少

（3）分子量分子量大藥物不容易通過生物膜，再吸收少

2）機體生理學的改變

（1）尿量尿量

（2）尿pH決定藥物的解離度

梯度再吸收排泄

147弱酸性藥物弱堿性藥物非解離型酸化尿液堿化尿液pHpH非解離型?再吸收?排泄?非解離型?再吸收?排泄?非解離型?再吸收?排泄?非解離型?再吸收?排泄?148

膽汁排泄149影響藥物從膽汁排泄的因素藥物的分子量人：>500；大鼠：>325；狗：>350；猴：>500

藥物的極性極性藥物易從膽汁排泄150膽汁排泄與肝腸循環肝腸循環（hepato-enteralcirculation）藥物入血肝臟膽汁十二指腸小腸糞排泄肝腸循環的臨床意義延長藥物的作用時間前提：藥物從膽汁的排出量多151問題：1.肝腸循環明顯的藥物，口服后其血藥濃度曲線特征？

2.如何設計一個實驗證實某藥有肝腸循環？152乳汁排泄（pH7.0）153其他途徑排泄腸道排泄唾液排泄糞便排泄肺排泄汗腺排泄淚液排泄排泄途徑尿液膽汁糞便肺臟汗腺乳汁154藥物的體內過程155第3節藥動學的基本原理

一、藥動學房室模型開放性一室模型X1V1tLogCk藥物K/2.303積分后logCt=logC0-ke2.303t取對數C0K：消除速率常數t156

開放性二室模型中央室Ke(k10)藥物周邊室k12k21中央室血液、細胞外液、血流豐富的心、肝、肺，脾、腎周邊室血流貧乏的肌肉、脂肪、皮膚等假定：藥物僅從中央室消除157藥動學的房室模型158概念：藥物轉運速度與藥物量或濃度的關系概念：藥物在某房室或某部位的轉運速度與該部位藥物量或濃度的1次方成正比LogC算術多數藥物屬一級動力學過程，因多數藥物按被動轉運的簡單擴散進行轉運ttK/2.303積分后二、消除速率過程

線性動力學一級動力學過程（線性動力學過程）(定比轉運）159概念：藥物轉運速度與藥物量或濃度的關系一級動力學過程的特點1.單位時間內轉運率不變，藥物轉運呈指數衰減。2.清除率，速率常數，分布容積，半衰期恒定，不因劑量而改變。3.AUC與所給劑量成正比。LogCt二、消除速率過程

線性動力學一級動力學過程（線性動力學過程）(定比轉運）160零級動力學過程（zero-orderkineticsprocess）（定量轉運過程）概念：單位時間內體內藥物按恒定的量消除，藥物自某房室或某部位的轉運速率與該房室或該部位藥量或濃度的零次方成正比。LogC算術tt非線性動力學161零級動力學過程的特點1.轉運速度與劑量或濃度無關，藥物按恒量轉運。2.清除率，速率常數，分布容積，半衰期不恒定，因劑量而改變。3.AUC與所給劑量不成正比。原因：代謝酶，轉運載體，蛋白結合等飽和過程零級動力學過程的代表藥物酒精，阿斯匹林，苯妥英鈉等非線性動力學162

算術縱座標對數縱座標按一級和零級動力學過程消除藥物的血漿藥物濃度曲線163米-曼氏速率過程（Michaelis-Mentenrateprocess）特點：混合型動力學過程（1級+0級）藥物消除速率米-曼氏速率常數Vmax：最大速率常數低濃度時：一級過程，C<<Km

高濃度時：0級過程，C>>Km

積分后Ct=C0-e（）t積分后164米-曼氏速率過程與血漿藥物濃度變化165低濃度(<10mg/L)：一級高濃度(>10mg/L)：零級混合速率動力學苯妥英鈉劑量苯妥英鈉血清濃度166藥物代謝動力學的主要參數獲得過程給藥采生物樣品測定藥物濃度藥時曲線動力學參數房室模型消除速率類型三、主要的藥動學參數及其臨床意義167半衰期(half-life，t1/2）概念:藥物在體內分布達到平衡狀態后血漿藥物濃度降低一半所需的時間意義:表述藥物在體內消除快慢的速度k:消除速率常數給藥后5個半衰期，幾乎血漿中全部藥物(96.875％）被消除臨床意義:1.有助于設計最佳給藥間隔2.預計停藥后藥物從體內消除的時間3.預計連續給藥后達到穩態血藥濃度的時間零級消除動力學:t1/2=0.5

C0/k168表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution,Vd)概念：是指體內藥物總量按血漿藥物濃度推算時所需的體液總容積。為假想的容積，并不代表真正的生理性容積。

Vd=投與藥物量靜注后的初濃度tCC0=X/C0X單位C0mg/kgmg/LVdL/kg舉例：血漿濃度＝0.1mg/ml甲狀腺濃度＝100mg/g（ml）與血漿濃度相等時甲狀腺要有1000ml容積169血藥濃度-時間曲線下的面積

areaundertheconcentration-timecurve，AUCtimeCpAUC的意義與吸收后進入體循環的藥量成正比，反映進入體循環藥物的相對量2.AUC=1.梯形法計算計算方法0Cdt∞170生物利用度(bioavailability,F）概念:藥物活性成分從制劑釋放吸收進入體循環的

程度和速度意義:評價藥物制劑質量的重要指標。Ｆ（％）＝ＡＵＣｅｖＡＵＣｉｖ×100絕對生物利用度Ｆ（％）＝ＡＵＣ受試制劑ＡＵＣ標準制劑×

100相對生物利用度吸收相對數量用ＡＵＣ來計算吸收速度用達峰時間來計算tcCmaxtmax171藥物生物利用度計算的模式圖

172總體清除率(totalbodyclearance,TBCL)概念：單位時間內有多少毫升血中所含的藥物被機體清除。意義：表示機體清除藥物的速率。CLtot＝Vd

×ke

=DAUCVd:表觀分布容積(L/kg)Ke：消除速率常數(min-1)D：給藥劑量（體內藥物量）CLtot:L/min/kg(Totalclearance,CLtot),(Plasmaclearance,CLp)

總體清除率＝體內諸消除器官在單位時間內清除藥物的血漿容積173穩態血藥濃度(steady-stateplasmaconcentration,Css)與平均穩態血藥濃度坪值(plateau)靶濃度（targetconcentration）Peaklevel峰濃度Troughlevel谷濃度平均穩態血藥濃度174負荷量（loadingdose）血藥濃度100200300802460002468100200300時間（半衰期）10020030002460ABC8MTCMEC三種不同給藥方案對穩態濃度的影響A.縮短給藥時間B.增加給藥劑量C.負荷量給藥縮短給藥時間和增加給藥劑量都不能加速到達穩態的時間給藥方式與到達穩態濃度時間的關系175四、生理藥動學模型生理藥動學模型（Q表示血流速率）生理藥動學模型（physiologicallybasedpharmacokineticmodel），是建立在機體的生理、生化、解剖和藥物熱力學性質基礎上的一種整體模型。生理藥動學模型概述176利用生理學藥物代謝動力學模型，藥物的肝清除率用下式表示：

CLH＝Q×fu×CLint/(Q+fu×CLint)

（式1）Q為肝血流量、fu是血漿游離藥物濃度與總藥物濃度的比例分數、CLint為內在清除率（intrinsicclearance）CLint反映了肝臟藥物代謝、排泄的能力。

定義為藥物在消除臟器中的消除速度與從該臟器流出血液中游離藥物濃度的比值

當fu×CLint>>Q時，根據式1，

CLH＝Q

即藥物的肝清除率與肝血流速度相等。符合這種條件的藥物被稱為肝血流限速藥物（flow－limiteddrug）

當fu×CLint<<Q時，根據式1，CLH＝fu×CLint

符合這種條件的藥物被稱為肝代謝能力限速藥物（capacity－limiteddrug）

利用生理藥動學模型計算肝清除率177肝血流速度、藥物的肝攝取比與藥物肝清除率的關系

178生理藥動學模型的臨床意義肝血流對肝清除率的影響（實線代表正常時，虛線代表肝血流速度減少時。條件：假設肝內在清除率不變。）利多卡因華法林179五、統計矩理論統計矩的概念統計矩(statisticalmoment)屬于概率統計范疇，

系以矩(moment)來表示隨機變量的某種分布特征。非室分析(non-compartmentanalysis)非室分析與前述室分析比較具有以下優點：①不依賴房室模型，克服了室分析時判斷模型的隨意性，只要藥物在體內的過程符合線性過程即可；②計算簡單，不需要大型計算機計算。180統計矩參數及其在藥動學中的意義零階矩將血藥濃度-時間曲線下時間從零到無窮大的面積（AUC∞）定義為零階矩S0。

S0＝與室分析中AUC的概念相同，S0是反映藥物進入體內量的函數。181一階矩藥物體內平均駐留時間（MeanResidenceTime，MRT）為統計矩中的一階矩。

AUMC（areaunderthemomentcurve）為血藥濃度與時間乘積對取樣時間作圖所得的曲線下面積。藥物分子的體內停留時間長短不一，MRT反映其平均水平。與AUC不同，MRT是一個反映藥物進入體內速度的函數。182用統計矩計算藥動學參數

1.半衰期

2.表觀分布容積183藥動學的研究內容總結1841.影響口服藥物從消化道吸收的因素有哪些？試舉例說明。2.利用生理藥動學模型，分別計算肝血流限速藥物和肝代謝活性限速藥物的肝清除率。3.簡述線性速率過程和非線性速率過程，一級動力學和零級動力學各有哪些特點？4.主要的藥動學參數有哪些？試述其臨床意義。復習思考題185本章幻燈作者：劉克辛(大連醫科大學藥學院)臨床藥理學臨床藥理學第5版主編李俊第三章治療藥物監測和給藥個體化189治療藥物監測（therapeuticdrugmonitoring，TDM）是在藥動學原理的指導下，應用靈敏快速的分析技術，測定血液中或其他體液中藥物濃度，分析藥物濃度與療效及毒性間的關系，進而設計或調整給藥方案臨床上同樣的給藥方案在不同患者可能獲得不同的療效，而達到同樣療效所需要的藥物劑量在患者個體間也存在明顯的差異血藥濃度與療效的相關性遠遠高于藥物劑量與療效的相關性第1節治療藥物監測190血藥濃度與藥效的關系191在臨床上，并不是所有的藥物或在所有的情況下都需要進行TDM。血藥濃度只是藥效的間接指標。當藥物本身具有客觀而簡便的效應指標時，就不必進行血濃監測。一個良好的臨床指標總是優于血藥濃度監測。TDM的臨床指征192注意:并不是所有的情況下都要進行TDM即使那些需要TDM的藥物也沒有必要進行常規監測TDM有其臨床指征，具體的指征因藥因人而異決定是否進行TDM的原則193病人使用了適合其病癥的最佳藥物但療效不佳或出現毒副反應藥效不易于判斷血藥濃度-藥效間的關系與病情相吻合以下情況需作TDM194藥動學參數因病人內在的變異或其他干擾因素而不可預測療程較長，病人在治療期間可受益于TDM血藥濃度測定的結果可顯著改變臨床決策以下情況需作TDM195血藥濃度與藥效學關系密切者治療指數低、毒性反應強者地高辛、茶堿、抗心律失常藥、氨基苷類、抗癲癇藥、甲氨蝶呤、鋰鹽等需進行TDM的藥物196有效治療濃度明確者具非線性動力學特性者苯妥英、普萘洛爾、阿司匹林等毒性反應與疾病癥狀難區分者（如地高辛）需進行TDM的藥物197防治慢性疾病難以判斷療效者茶堿、抗癲癇藥、抗心律失常藥等治療失敗會帶來嚴重后果者患有心、肝、腎和胃腸道疾患，明顯影響藥物體內過程者必須確定用藥依從性者需進行TDM的藥物198強心苷類抗心律失常藥抗癲癇藥三環類抗抑郁藥抗燥狂藥抗哮喘藥氨基苷類抗生素等抗腫瘤藥免疫抑制劑抗風濕藥需進行TDM的藥物199提出申請取樣測定數據處理結果的解釋DMT流程200MECMTCCmax201Css-minCss-maxCss202調整前后均應在Css采血一般在穩態后給藥前（偏谷濃度）懷疑劑量偏低：Css-min采血懷疑出現毒性反應：Css-max采血t1/2長、緩釋制劑兩次給藥間隔任何時候均可采血取樣時間203光譜法費用低廉、易于推廣，但靈敏度低、專一性較差色譜法分離度好、靈敏度高、專屬性強，但樣品處理較為復雜，耗時較長；氣質聯用（GC/MS）和液質聯用(LC/MS)則兼有色譜的分離能力強和質譜靈敏度高的優勢常用血藥濃度檢測方法204免疫法靈敏度高，所需樣品量少、操作方便，但僅限于檢測具有完全抗原或半抗原性質的藥物其中放免法具有放射性污染等毛細管電泳法操作簡單、精確度高、分析速度快，可同時檢測生物樣品中多種藥物、代謝物和手性藥物的濃度205原型藥物游離藥物活性或毒性代謝產物對映體檢測內容206血藥濃度是否在安全窗范圍內與給藥方案和給藥量的關系患者生理病理狀況和疾病及用藥情況的影響結果分析207一些藥物的安全有效血清藥物濃度范圍名稱濃度范圍名稱濃度范圍洋地黃毒苷14～30μg/L普魯卡因胺4～8mg/L地高辛0.9～2μg/L普萘洛爾20～50μg/L苯妥英鈉10～20mg/L安定0.5～2.5μg/L撲米酮10～20mg/L格魯米特0.2mg/L苯巴比妥10～20mg/L甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪3～8mg/L甲喹酮5mg/L乙琥胺30～50mL/l奎尼丁2～5mg/L利多卡因1.5～4mg/L磺胺嘧啶80～150mg/L去甲替林50～140μg/L磺胺異噁唑90～100mg/L茶堿10～20mg/L水楊酸鹽150～300mg/L甲苯磺丁脲53～96mg/L丙咪嗪50～160μg/L

208借助TDM手段,通過測定體液中的藥物濃度，計算出藥動學參數，然后設計出針對患者個人的給藥方案，包括：①給藥劑量和劑型②給藥間隔③預期達到的血藥濃度④藥物過量中毒的救治方法等個體化給藥方案設計第2節給藥個體化209以治療窗作為個體化給藥的目標值和調整血藥濃度、設計給藥方案的基本依據。影響因素：患者的年齡、體重與身高合并用藥劑量、服藥時間和采血時間病史、用藥史、肝腎功能、血漿蛋白含量病人的依從性……影響血藥濃度的因素210給藥個體化的步驟治療決策處方初劑量設計調劑投藥觀察血藥濃度監測藥動學處理調整給藥方案醫師/臨床藥師醫師/臨床藥師醫師/臨床藥師藥師護師/藥師醫師/臨床藥師/護師臨床藥師/檢驗師臨床藥師/醫師醫師/臨床藥師211給藥方案應設計成維持血藥濃度在治療窗范圍內維持劑量（DM)：反復用藥體內藥物蓄積達到穩態濃度后，攝入量等于消除量，此時攝入量即為DM負荷劑量(DL)：要迅速達到治療有效濃度，必須增加初始用藥劑量，為維持劑量與給藥間隔末體內殘留量之和根據血藥濃度制定與調整給藥方案212τ的確定--根據半衰期一般按t1/2半衰期特短：τ>t1/2

峰谷差異較大，需注意毒性反應后效應（如普萘洛爾、麥角胺）與抗菌后效應半衰期特長:將總劑量分次服用，qd為宜給藥方案設計-確定給藥間隔213τ的確定--根據治療窗例如：血藥濃度范圍為10～20μg/ml，τ應≤半衰期血藥濃度范圍為2～20μg/ml，τ應≈3個半衰期給藥方案設計-確定給藥間隔214首劑加倍：大多數抗菌藥物或τ≈t1/2的藥物靜滴前靜推第一個t1/2

給藥量的1.44倍其他方法：Dl=Vd×預期血藥濃度（初次用藥）Dl=Vd×預期血藥濃度－原有血藥濃度（正在用藥）

Vd為群體表觀分布容積

給藥方案設計-設計負荷劑量215峰-谷濃度法穩態一點法重復一點法Bayesian反饋法利用血藥濃度調整給藥方案216給藥方案調整：峰-谷濃度法測定血藥濃度結果與預期達到血藥濃度比較峰濃度谷濃度建議調整方案

劑量給藥間隔預期預期不變不變高高減少或不變延長低高增加延長低低增加或不變縮短高低減少縮短高預期減少不變低預期增加不變預期高不變或增加延長預期低不變或減少縮短217以群體藥動學參數為基礎，取群體中個體病人1～4(2)點血藥濃度進行參數估計，以此設計給藥方案每個體均取較早和較晚各一個點省時、經濟、準確在樣本數足夠大時，個體參數可反饋和修改群體參數給藥方案調整:NONMEN-Bayes法

218給藥方案設計:NONMEN-Bayes法

零散數據群體數據庫NONMEN程序群體藥動學參數Bayes參數估計個體藥動學參數個體給藥方案設計219條件：血藥濃度與劑量成線性關系采血時間：達Css后，給藥前（偏谷濃度）方法：根據目標濃度與實測濃度之比，調整給藥方案

D′=D×茶堿治療哮喘，若100mg,q8h(t1/2=7.7h),兩天后測偏谷濃度為4.2μg/ml,應調整為190（200）mg,q8h給藥方案調整-穩態一點法

C′CD′校正劑量C′目標濃度220兩次給藥，每次給藥后在消除相同一時間采血一次，準確測血藥濃度，求算Ke和Vd給藥方案調整-重復一點法Ke

=lnC1C2-C1τVd=De-kτC1C：血藥濃度值D：實驗劑量τ：給藥間隔時間如：D為100mg,τ為6h,C1和C2分別為1.65和2.5μg/ml,求得Ke為0.111/h,Vd為31.14L221腎衰者藥物的Ke和t1/2增大，易蓄積中毒Ke的修正

K′＝K〔(Clcr腎衰/Clcr正常-1)×藥尿排泄分數〕Clcr(肌酐清除率）的測定收集患者24h尿測定Cockroft-Gault公式Clcr,m=(140-年齡)×體重(kg)/72×血清肌酐(mg/dl)Clcr,f＝Clcr,m×0.9或＝Clcr,m－Clcr,m×15%給藥方案調整-腎衰時的調整222血藥濃度＝游離型＋結合型弱酸性藥物與白蛋白結合，弱堿性藥物與α1-酸性糖蛋白（AGP）結合與AGP結合的常用藥物利多卡因、奎尼丁、β阻滯劑、丙吡胺、丙米嗪、紅霉素、美散痛等給藥方案調整-考慮血漿蛋白結合223應測定游離藥物濃度疾病狀態影響AGP數量，影響游離藥物濃度合用藥物競爭蛋白結合，升高游離藥物濃度用平衡透析法或超濾法分離結合型與游離型藥物給藥方案調整-考慮血漿蛋白結合224群體藥動學分析的依據群體典型值，其中群體值指藥動學參數的平均值，典型值為有代表性的、能表征群體特征（或某一亞群特征）的參數固定效應(確定性變異)，指個體的生理和病理因素)對藥物體內過程的影響隨機效應，包括個體間變異和個體自身變異

群體藥動學的方法學第3節群體藥動學225數據的收集與整理動力學數據由給藥方案數據和濃度-時間數據構成人口學數據即影響因素數據，如年齡、體重、身高、性別、種族、肝腎等主要臟器功能、疾病狀況及用藥史、合并用藥、吸煙和飲酒、生化及血液學指標等群體藥動學的方法學226模型建立基礎藥動學模型：即傳統的藥動學模型，如房室模型、非線性模型和生理模型等。固定效應模型：用于估算固定效應，在群體標準值的基礎上，將各種固定效應和固定效應參數考慮進去，對群體典型值進行擬合與量化。隨機效應模型：又稱統計學模型，用于估算隨機效應。

群體藥動學的方法學

227數據分析方法單純聚集法：將所有個體同一時間點的濃度數據先計算其平均值，然后將平均血藥濃度-時間數據擬合到適當的動力學模型，從而求得參數二階段法（兩步法）：首先根據不同個體的血藥濃度-時間數據擬合適當的動力學模型，求出相應個體的藥動學參數；再根據上述個體藥動學參數的平均值、方差和協方差，估算受試者的群體參數群體藥動學的方法學228數據分析方法非線性混合效應模型(nonlinearmixedeffectmodel，NONMEM)程序法群體藥動學的方法學

229治療藥物監測優化個體化給藥方案通過反饋修正，可快速、準確地獲得個體藥動學參數尤其適用于老年人、新生兒、兒童、孕婦和危重病情等特殊患者的給藥個體化

群體藥動學在治療藥物監測中的應用230本章幻燈作者：李慶平（南京醫科大學）臨床藥理學臨床藥理學第5版主編李俊第四章臨床藥效學234目錄第1節藥物對機體的作用第2節藥物作用“量”的規律第3節藥物特異性作用機制第4節生物標志物第5節影響藥物作用的因素第6節合理用藥的原則235興奮（excitation）

抑制（inhibition）

衰竭（failure）

選擇性（selectivity）

兩重性（dualism）：治療作用（therapeuticaction）；不良反應（untowardreaction）

第1節

藥物對機體的作用

236量效關系（dose-effectrelationship）量效曲線（dose-effectcurve）量反應（gradedresponse）質反應（quantalresponse）第2節藥物作用“量”的規律237最小有效量（minimaleffectivedose）：閾劑量（thresholddose）最大效應（maximaleffect）效能（efficacy）效價強度（potency）（一）量反應的量效曲線2381.半數有效量（medianeffectivedose，ED50）

半數中毒量（mediantoxicdose，TD50）半數致死量（medianlethaldose，LD50）2.治療指數（therapeuticindex，TI）：LD50/ED50，TI越大，越安全（二）質反應的量效曲線239時效曲線（time-effectcurve）

起效時間：潛伏期最大效應時間療效維持時間作用殘留時間二、時效關系與時效曲線

240非特異性作用特異性作用一、受體的基本性質受體（receptor）

配體（

ligand）

結合力第3節藥物特異性作用機制

241靈敏性（sensitivity）特異性（specificity）飽合性（saturability）可逆性（reversibility）多樣性（multiple-variation）（一）受體特性242離子通道受體G蛋白耦聯受體

酶活性受體

核內受體（二）受體類型243親和力（affinity）內在活性（intrinsicactivity）

1．受體激動藥（agonist）

2．受體拮抗藥（antagonist）（1）競爭性拮抗藥（competitiveantagonist）

（2）非競爭性拮抗藥（non-competitiveantagonist）

二、作用于受體的藥物2443．部分激動藥（partialagonist）

4．反向激動藥（reverseagonist）受體構型變化，引起與原來激動藥相反的效應。

245二、作用于受體的藥物儲備受體與沉默受體占領學說（occupationtheory）

儲備受體（sparereceptor）

沉默受體（silentreceptor）

受體特異