信息傳遞途徑(Signalpathway)

一、膜受體介導的信息傳遞通過第二信使介導的信號傳導G蛋白偶聯介導產生的第二信使腺苷酸環化酶系統磷脂酰肌醇系統Ca2+作為第二信使cGMP作為第二信使NO作為第二信使通過相關蛋白激酶的信號轉導酪氨酸蛋白激酶Ser/Thr蛋白激酶（TGF-β途徑）其他蛋白激酶G蛋白偶聯第二信使介導的一般信息傳遞路徑：

激素（第一信使）

受體Ｇ蛋白酶

第二信使蛋白激酶酶或其他功能蛋白

生物學效應G

GDP

G蛋白(Gprotein)：位于細胞膜上胞漿側，可與GTP/GDP結合的一種外周蛋白，它是一種轉導體，可將外來的信號轉化為傳向細胞內的信號，其活性與GTP/GDP密切相關，故而得名。分類：α、β和γ亞單位組成的異三聚體小分子G蛋白GGDPG蛋白結構特點：β、γ亞基結合緊密α亞基與βγ的結合松散作用機理兩種G蛋白的活性型和非活性型的互變激素配體與受體結合后導致受體構象改變，受體上與G蛋白結合位點暴露，受體與G蛋白形成受體-Gs復合體后，Gα亞基構象改變，排斥GDP，結合了GTP而活化，α亞基從而與βγ亞基解離α亞基激活效應器，產生下游系列生物學反應α亞基上的GTP酶活性使結合的GTP水解為GDP,亞基恢復最初構象，與效應器分離，α亞基重新與βγ亞基復合體結合。Gs（刺激型）：激活腺苷酸環化酶。

-腎上腺素能,胰高血糖素,甲狀旁腺素,黃體生成素等

Gi（抑制型）：抑制腺苷酸環化酶。類阿片,生長激素釋放抑制因子,血管緊張素II,

-腎上腺素能,乙酰膽堿等Gp（磷脂酶C型）：激活磷脂酶C

加壓素,肽類生長因子(PDGF等),促甲狀腺素釋放激素，乙酰膽堿等Go：大腦中主要的G蛋白，調節離子通道GT(傳導素)：激活視覺

G蛋白的類型1、G蛋白偶聯介導產生的第二信使（1）cAMP信息傳遞途徑（蛋白激酶A通路）PKAcAMPACGs蛋白配體膜受體生物學效應AC：腺苷環化酶PKA：蛋白激酶A

cAMP（環腺苷酸）

生成：腺苷酸環化酶催化ATP生成cAMP;

代謝：環核苷酸磷酸二酯酶水解cAMP產生5'-AMP

功能：

激活蛋白激酶A

抑制蛋白磷酸酯酶

cAMPcAMP代謝A激酶通路蛋白激酶A，又稱依賴于cAMP的蛋白激酶A(cyclic-AMPdependentproteinkinaseA)，簡寫為PKA，是一種結構最簡單、生化特性最清楚的蛋白激酶。PKA全酶分子是由四個亞基組成的四聚體,其中兩個是調節亞基(regulatorysubunit,簡稱R亞基)，另兩個是催化亞基(catalyticsubunit,簡稱C亞基)。蛋白激酶A的功能是將ATP上的磷酸基團轉移到特定蛋白質的絲氨酸或蘇氨酸殘基上進行磷酸化,被磷酸化了的蛋白質可以調節靶蛋白的活性。真核細胞內幾乎所有的cAMP的作用都是通過活化PKA,從而使其底物蛋白發生磷酸化而實現的。蛋白激酶（Proteinkinase）負責體內蛋白質的磷酸化。蛋白質的磷酸化決定蛋白質的構造和活性，影響細胞內信息傳遞過程，以對外在刺激作出適當反應。人類基因組內共含有約500個蛋白激酶基因，占真核生物基因的約2%。蛋白激酶A（PKA）激活②調控基因表達

PKA的作用：底物蛋白絲/蘇氨酸殘基磷酸化①調節代謝----化學修飾:磷酸化抑制糖原合成,促進糖原分解抑制糖原合酶激活磷酸化酶激活脂肪酶…促進脂肪分解如:腎上腺素:PKA的激活及作用舉例激素（胰高血糖素、腎上腺素等）腺苷酸環化酶（無活性）腺苷酸環化酶（有活性）ATPcAMP蛋白激酶A(PKA)（無活性）蛋白激酶A(PKA)（有活性）糖原合成酶（有活性）糖原合成酶P（無活性）磷酸化酶b激酶（無活性）磷酸化酶b激酶P（有活性）磷蛋白磷酸酶1磷蛋白磷酸酶1磷蛋白磷酸酶1磷酸化酶b（無活性）磷酸化酶aP（有活性）磷蛋白磷酸酶抑制劑（無活性）磷蛋白磷酸酶抑制劑P（有活性）++++---腎上腺素調節脂代謝CREB：CRE結合蛋白CRE：cAMP應答元件，是

DNA上的基因轉錄調控區域CREB結合在CRE上后，可以促進轉錄的進行調控基因表達Gi調節模型①α亞基與腺苷酸環化酶結合，直接抑制酶的活性②βγ亞基復合物與游離Gs的α亞基結合，阻斷Gs的α亞基對腺苷酸環化酶的活化百日咳毒素抑制Gi的活性。6、胞內效應酶：蛋白激酶A(A激酶，PKA)

使效應蛋白絲/蘇氨酸磷酸化

調節代謝或影響基因表達5、胞內第二信使：cAMP

1、胞外信息：腎上腺素、胰高血糖素等

2、膜受體的特點：蛇型受體

3、G蛋白轉導信息

4、G蛋白效應酶：腺苷酸環化酶

（AC）小結G蛋白異常與疾?。夯魜y：霍亂弧菌產生的外毒素使GTP失活，因此Gα處于不可逆激活狀態，不斷刺激AC（腺苷酸環化酶）產生cAMP，導致小腸上皮細胞膜蛋白構型改變，大量氯離子和水轉運入腸腔，引起嚴重的腹瀉。（2）磷脂酰肌醇系統（蛋白激酶C信號通路）配體膜受體Gp蛋白PLC生物學效應PIP2IP3DAGCa2+PKCPLC：磷脂酶CIP3：三磷酸肌醇——第二信使DAG：甘油二脂——第二信使PKC：蛋白激酶C

CaM：鈣調蛋白Ca2+-CaMCaM激酶蛋白激酶C通路促甲狀腺釋放激素、去甲腎上腺素和抗利尿激素等作用于靶細胞膜上特異性受體（G蛋白偶聯受體）后，通過特定的G蛋白（Gp）激活磷脂酰肌醇特異性磷脂酶C(PI-PLC)，PI-PLC則分解膜成分-磷脂酰肌醇4，5-二磷酸（PIP2）而生成DAG和IP3

。receptorhormoneβγαPGDPβγGTPαPGTPPI-PLCPIPLC+PIP2DAG+IP3PI-PLCPIPLC無活性PI-PLC有活性PI-PLCPI-PLCPIP2IP3DAGDAG生成后仍留在質膜上，在磷脂酰絲氨酸和Ca2+的配合下激活蛋白激酶C。IP3生成后，從膜上擴散到胞漿中與內質網和肌漿網上的受體結合，促進這些鈣儲庫內的Ca2+迅速釋放，使胞漿內的Ca2+濃度升高。蛋白激酶C在非活性狀態下是水溶性的，游離存在于胞質中，激活后成為膜結合的酶蛋白激酶C的激活是脂依賴性的，需要膜脂DAG的存在，同時又是Ca2+依賴性的，需要胞質中Ca2+濃度的升高。當DAG在質膜中出現時，胞質溶膠中的蛋白激酶C被結合到質膜上，然后在Ca2+的作用下被激活。蛋白激酶C屬于絲氨酸和蘇氨酸激酶，能激活細胞質中的靶酶參與生化反應的調控,同時也能作用于細胞核中的轉錄因子,參與基因表達的調控。PKC的組成:一條肽鏈C端具有激酶活性N端含DAG、Ca2+結合位點PKC的功能①對代謝的調節作用

PKC被激活后可引起一系列靶蛋白的絲氨酸和（或）蘇氨酸殘基發生磷酸化反應。靶蛋白包括質膜受體、膜蛋白和多種酶。從而啟動一系列生理、生化反應。如：PKC能催化質膜的Ca2+通道磷酸化，促進Ca2+流入胞內；PKC也能催化肌漿網的Ca2+-ATP酶磷酸化，促進鈣進入肌漿網。這樣，在胞漿內的Ca2+濃度處于動態平衡。調節基因表達早期反應：磷酸化立早基因（c-fos、AP1/c-jun等）編碼的反式作用因子，加速表達晚期反應：立早基因產物可作為第三信使，跨越核膜傳遞信息，最終活化晚期反應基因，導致細胞增生或核型變化。如：佛波酯的致癌作用2、Ca2+作為第二信使

——Ca2+-鈣調蛋白依賴性蛋白激酶途徑鈣調蛋白（CaM）為鈣結合蛋白，當胞漿的Ca2+濃度≧10-2mmol/L時，Ca2+與CaM結合，其構象改變而激活Ca2+-CaM激酶（或其他酶，如NO合酶）。Ca2+-CaM激酶的底物譜非常廣，可以磷酸化許多蛋白質的絲氨酸和（或）蘇氨酸殘基，使之激活或失活。如：Ca2+-CaM激酶既能激活腺苷酸環化酶，又能激活磷酸二酯酶，從而調節細胞內cAMP的濃度。Ca2+-CaM激酶也可以激活胰島素受體的酪氨酸蛋白激酶活性。還可以調節PKA活性。Ca2++Ca2+CaMCa2+-CaMCa2+-CaM激酶無活性Ca2+-CaM激酶有活性NO合酶無活性NO合酶有活性P精氨酸NO瓜氨酸+Ca2+-CaM的作用PKA,PKC,PKG,Ca2+-CaM激酶使底物蛋白上絲氨酸或蘇氨酸殘基的–OH基磷酸化3、cGMP作為第二信使——cGMP蛋白激酶途徑cGMP由鳥苷酸環化酶（guanylatecyclase,GC)催化GTP環化而生成，經磷酸二酯酶催化而降解。GC的激活間接地依賴Ca2+。Ca2+通過激活磷脂酶C和磷脂酶A2使膜磷脂水解生成花生四烯酸，花生四烯酸經氧化生成前列腺素而激活GC。Ca2+也可以通過Ca2+-鈣調蛋白激活NO合酶，生成NO后激活GC。cGMP能激活cGMP依賴性蛋白激酶（cGMP蛋白激酶，蛋白激酶G)，PKG催化有關蛋白質或有關酶類的絲/蘇氨酸殘基磷酸化，產生生物學效應。PKG的結構與蛋白激酶A完全不同，它為一單體酶，分子中有一個cGMP結合位點。受體本身就具有GC酶活性Ca2+磷脂酶C磷脂酶A2活化花生四烯酸氧化前列腺素激活可溶性GCCa2+-CaM活化NO合酶精氨酸NO激活鳥苷酸環化酶（GC）的激活過程GTPGCcGMP蛋白激酶G蛋白激酶GcGMP無活性有活性底物蛋白底物蛋白PPKA,PKC,PKG,Ca2+-CaM激酶使底物蛋白上絲氨酸或蘇氨酸殘基的–OH基磷酸化PKG的激活及作用4、一氧化氮(NO)作為第二信使NO合成酶催化L-精氨酸生成NO和胍氨酸NO功能：激活烏苷酸環化酶，刺激cGMP合成。NO的生理病理作用：NO作為信號分子所調節的生理功能包括血管舒張、血小板凝集，在中樞神經系統中介導興奮性神經傳導等。血管內皮細胞受化學物質如乙酰膽堿等的刺激，導致細胞膜上Ca2+通道的開放，胞內Ca2+濃度升高，通過CaM激活NOS（NO合成酶）,由精氨酸產生NO，NO穿過內皮細胞膜可擴散到周圍的血管平滑肌細胞中，NO激活鳥苷酸環化酶(GC)，產生cGMP,后者引起相應的生理學效應。生物學效應受體鳥苷酸環化酶活化心鈉素膜受體cGMPPKG效應蛋白磷酸化NO可溶性受體通過相關激酶的信號轉導1、酪氨酸蛋白激酶（proteintyrosinekinase，PTK）受體酪氨酸蛋白激酶：位于膜上，本身是受體非受體酪氨酸蛋白激酶：游離在胞漿內，被受體激活2、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶3、有絲分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）PPPPPPPPPPPP酶Adaptorprotein效應蛋白與受體的偶聯細胞內存在一些連接物蛋白（adaptorprotein)，它們具有SH2結構域。（srchomology2domain)，這些結構域與原癌基因src編碼的酪氨酸蛋白激酶區同源。SH2結構域能識別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結合。磷酸化的受體通過連接物蛋白可偶聯其他效應蛋白。這些效應蛋白本身具有酶活性，故可逐級傳遞信息并將效應級聯放大。受體型TPK的信息傳遞途徑-----受體型TPK-Ras-MAPK途徑催化型受體與配體結合后，發生自身磷酸化并磷酸化中介分子-----Grb2和SOS，使其活化，進而激活Ras蛋白。由于Ras蛋白為多種生長因子信息傳遞過程所共有，因此又稱為Ras通路。活化的Ras蛋白可進一步活化Raf蛋白。Raf蛋白具有絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性，它可激活有絲分裂原激活蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)系統，發揮生理活性。受體型TPK活化后還可通過激活腺苷酸環化酶、多種磷脂酶（如PI-PLC、磷脂酶A和鞘磷脂酶）等發揮調控基因表達的作用。Ras蛋白受體二聚體化生長因子膜受體受體的TPK活化調控基因表達MAPKKMAPKRaf蛋白受體二聚化PPPPPP細胞外信號EGF,PDGF等Grb2SOSGrb2SOSPPRasGDPRasGTPrafPrafMAPKKKMAPKKKPMAPKKMAPKKPMAPKMAPKP反式作用因子反式作用因子P激活轉錄……..Ras蛋白是由一條多肽鏈組成的單體蛋白，由原 癌基因ras編碼而得名。它的活性與其結合 GTP或GDP有關。Ras結合GDP時沒有活 性，但磷酸化的SOS可促進GDP從Ras脫 落，使ras變成GTP結合狀態而活化。Ras蛋白的分子量為21kD，故又名p21蛋白。因 其分子量小于與七個跨膜螺旋受體偶聯的G蛋 白，也被稱作為小G蛋白。Raf：一條肽鏈，N端調節區,C端催化區，與 Ras-GTP結合后其絲/蘇蛋白激酶活性被激活 可磷酸化絲/蘇氨酸殘基MAPKK(mitogenactivatedproteinkinasekinase):有絲分裂原活化蛋白激酶的激酶雙重特異性：磷酸化Tyr或Ser/ThrMAPK(mitogenactivatedproteinkinase):有絲分裂原活化蛋白激酶：磷酸化Ser/Thr胰島素信號通路MAPK系統的作用MAPK系統包括MAPK，MAPKK，MAPKKK。MAPK具有廣泛的催化活性，它除調節花生四烯酸的代謝和細胞微管形成以外，更重要的是可催化細胞核內許多反式作用因子（如轉錄因子）的Ser/Thr殘基磷酸化，導致基因轉錄或關閉。PPPPPP腺苷酸環化酶AC激活磷脂酶C激活PIP2IP3+DAGcAMPPKA活化Ca2+-CaM依賴性蛋白激酶活化PKC活化修飾轉錄因子和調節因子快速反應原癌基因激活細胞核受體型TPK激活基因表達的途徑——受體型TPK-各種酶激活途徑非受體型TPK的信息傳遞途徑-------JAKs-STAT途徑一部分生長因子、大部分細胞因子和激素等的受體分子缺乏酪氨酸蛋白激酶活性，但它們能借助細胞內的一類具有激酶結構的連接蛋白JAKs(janusKinase)完成信息轉導。JAKs家族成員包括JAK1、JAK2、TYK2和JAK3，分子內均有SH2結構域。配體與非催化型受體結合后，能活化各自的JAKs.JAKs再通過激活信號轉導