NSCLC分子靶向治療福建省立醫院腫瘤內科崔同建靶向治療三個層次器官靶向細胞靶向分子靶向分子靶向是靶向治療中特異性的最高層次，它是針對腫瘤細胞的某一個蛋白質的分子，一個核苷酸的片段，或者一個基因產物進行治療。NSCLC一線治療的新興靶點EML4-ALK融合基因CTLA4抗體ZactimaALK抑制劑治療ALK陽性的NSCLC患者Crizotinib(PF-02341066)潛在的、選擇性ATP競爭抑制

MET與ALK激酶及其癌基因變異體的口服抑制劑ALK(+)NSCLC患者的I期試驗結果ORR:57%DCRat8weeks:87%PFSprobabilityat6M:72%BangYJetal.2010ASCOplenarysession晚期NSCLC患者一線個體化治療EGFR

突變EGFR-TKI化療YesNoALK融合基因檢測ALK激酶抑制劑YesNo靶向治療新領域：CTLA4抗體2010ASCOJClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr7531)

細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(CTLA4)是免疫系統中的一個重要節點，阻斷該節點能夠防止T細胞活力的下調Ipilimumab是針對CTLA4的單克隆抗體，2010年ASCO報道了Ipi同步或序貫聯合CP方案對比單獨應用CP方案一線治療晚期NSCLC的隨機對照II期臨床研究的結果靶向治療新領域：CTLA4抗體2010ASCOJClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr7531)

安全性數據：耐受性良好，多數AE是可逆和可管理的。同步組、序貫組和單用化療組的3/4級AE發生率分別為58%、52%和42%；免疫相關的AE發生率在同步組和序貫組分別為20%和15%該研究結果支持Ipilimumab在NSCLC進行進一步的研究Ipi+CPCP(n=66)同步(n=70)序貫(n=68)免疫相關PFS(月)5.525.684.63P值0.0940.026HR(95%CI)0.775(0.53-1.13)0.686(0.47-1.01)PFS4.115.134.21P值0.2500.024HR(95%CI)0.882(0.61-1.27)0.691(0.48-1.00)OS（未成熟）11.0111.569.99P值0.4290.104HR(95%CI)0.962(0.63-1.48)0.748(0.48-1.18)Zactima(ZD6474,Vandetanib)

同時針對VEGFR和EGFR的TKIZEAL

ZactimaEfiicaywithAlimtainLungcaner

ZODIAC

ZactimaincombinationwithDocetaxelInnon-smallcelllungCancer

ZEST

ZactimaEfficacyStudyversusTaceva二線新藥臨床研究介紹MetMab:

Met單抗C-MET抑制劑:ARQ197抑制腫瘤細胞、阻斷腫瘤血液:

舒尼替尼m-tor抑制劑:

依維莫司EGFR/HER2-TKI:

AfatinibNSCLC靶向治療藥物表皮生長因子受體(EGFR)胞內段的酪氨酸

激酶抑制劑(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)血管內皮生長因子(Vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)單克隆抗體表皮生長因子受體(EGFR)的單克隆抗體Endostar:內皮生長抑素NSCLC分子靶向藥物的應用二、三線治療：一線治療：維持治療：ECOG4599CP(n=433)CPB(n=417)HRPOS(M)10.312.30.8.013PFS(M)4.86.40.65<.0001ORR(%)1535<.001Sandleretal.NEJM2006;355:2542-50CPx6(n=444)Bev(15mg/kg)every

3weeks+CPx6(n=434)PD*PD既往未化療

IIIB/IV期非鱗癌

(n=878)*無腦轉移病人貝伐珠單抗7.5mg/kg+CGAVAiL:主要終點PFS顯著延長

安慰劑

+CG貝伐珠單抗

7.5mg/kg

+CG貝伐珠單抗15mg/kg

+CGHR

(95%CI)0.75

(0.62–0.91)0.82

(0.68-0.98)pvalue0.0030.03MedianPFS(months)6.16.76.5

347 178 34 12 3 0 345 214 63 18 5 0

351 200 57 12 0 0安慰劑+CG發生事件數貝伐珠單抗15mg/kg+CG1.00.80.60.40.20時間(月)

0 6 12 18 24 30無進展生存率Recketal.JCO2009FLEX順鉑+長春瑞濱Q3weeksupto6

初治IIIBorIV期EGFR(+)byIHC(N=1442/1688[85%])

無腦轉移維持西妥昔單抗直到PD或出現不可耐受毒性RN=568N=557VP+CetuximabVPHRP總體(n=1125)RR(%)3629.010PFS(M)4.84.80.94.390OS(M)11.310.10.87.044高加索人(n=946)OS(M)10.59.10.80.003亞裔(n=121)OS(M)1.18(95%CI,0.73-1.90)鱗癌(n=347)OS(M)10.28.90.80(95%CI,0.64-1.00)腺癌(n=413)OS(M)12.010.30.94(95%CI,0.77-1.15)Prickeretal.Lancet2009;373:1525Lynchetal.JCO2010;28:911BMS099多西他賽+卡鉑Q3weeksupto6

初治IIIBorIV期(N=676)維持西妥昔單抗直到PD或出現不可耐受毒性RN=338N=338PC+CetuximabPCHRPMedianOS9.7M8.4M0.89.169MedianPFS4.4M4.2M0.90.236RR25.7%17.2%.007Nocrossoverpermitted晚期NSCLC一線EGFR-TKI對比化療的

III期試驗臨床因素NTKIChemoPrimaryendpointIPASS1217GefitinibTCPFSFirst-SIGNAL309GefitinibGPOSEGFR敏感突變NTKIChemoPrimaryendpointNEJ002G719XX19L858RL861Q198GefitinibTCPFSWJTOG3405X19L858R172GefitinibDPPFS

OPTIMALX19

L858R146ErlotinibPlatinum

+GorDPFSML20981X19

L858R152ErlotinibGCPFST:paclitaxel,C:carboplatin,G:gemcitabine,D:docetaxel,P:cisplatinSATURN:

adouble-blind,randomized,phaseIIIstudyofmaintenanceerlotinibversusplacebofollowingnon-progressionwith1st-lineplatinum-basedchemotherapy

inpatientswithadvancedNSCLCFedericoCappuzzo1,

TudorCiuleanu2,

LiliaStelmah3,SauliusCicenas4,

AleksandraSzczesna5,ErzsebetJuhasz6,EmilioEstebanGonzalez7,

OlivierMolinier8,GaelleKlingelschmitt9,GiuseppeGiaccone10,onbehalfoftheSATURNinvestigators

F.Cappuzzo.etal,JClinOncol27:7s,2009(suppl;abstr8001)SATURN:

厄洛替尼作為NSCLC一線含鉑雙藥化療后未進展患者維持治療的隨機雙盲III期臨床研究PFSinallpatients(ITT)1.00.80.60.40.20

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96Time(weeks)HR=0.71(0.62–0.82)Log-rankp<0.0001Erlotinib(n=437)Placebo(n=447)ErlotinibPlaceboPFSat12weeks(%)5340PFSat24weeks(%)3117PFSprobability