STOPASCVD：

從大數據看他汀安全性“大數據時代”正在變革醫(yī)藥衛(wèi)生在醫(yī)藥衛(wèi)生領域，采樣一直有一個被我們廣泛承認卻又總有意避開的缺陷，現在這個缺陷越來越難以忽視了。采樣忽視了細節(jié)考察。雖然我們別無選擇，只能利用采樣分析法來進行考察然而，從收集部分數據到收集盡可能多的數據的轉變已經發(fā)生了。如果可能的話，我們會收集所有的數據，即“樣本=總體”“大數據時代”正在變革醫(yī)藥衛(wèi)生我們從嚴謹設計的隨機對照研究到更廣闊的真實世界——維克托·邁爾-舍恩伯格“大數據商業(yè)應用第一人”讓我們聚焦在全球處方量最大的藥物類別之一

——他汀類阿托伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀洛伐他汀普伐他汀氟伐他汀122,377,000次數105,289,000次數35,505,000次數26,345,000次數27,843,000次數3,238,000次數從2005年7月1日到2011年3月31日根據IMS數據顯示他汀全球處方量：PLoSONE7(8):e42866.ESC2013:EugeneBraunwald教授

總結心臟病學領域十大歷史事件1、心電圖2、心導管插入術3、冠狀動脈造影4、心血管手術5、介入心臟病學6、冠心病監(jiān)護病房（CCU）7、心血管藥物：1972年英國的JamesBlack研發(fā)了β受體阻滯劑。20世紀70年代，美國的Cushman與Ondetti分離出了第一個ACEI類藥物。1976年三共制藥的AkiraEndo分離出了首個他汀類藥物。這些心血管藥物的研發(fā)延長了數千萬心血管疾病患者的壽命。8、預防心臟病學9、超聲心動圖10、起搏器與植入式除顫儀他汀治療獲益毋庸置疑，

但也需全面了解安全性FDA關于他汀類藥物風險的增加意見他汀預防心血管事件的價值是明確的他汀治療的獲益毋庸置疑，但我們需要關心和了解不良反應的相關知識/讓我們從大數據看他汀安全性大數據來源：

FDA藥物不良事件反應報告系統(tǒng)FDA藥物不良事件反應報告系統(tǒng)（FDAAdverseEventReportingSystem）的原始數據庫每季度報告最新數據/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Surveillance/AdverseDrugEffects/ucm082193.htmFDA藥物不良事件反應報告系統(tǒng)數據

從七方面描述每例報告人口統(tǒng)計學資料患者的年齡、性別等基本信息以及報告上報的時間、形式等藥物相關資料藥物的名稱、用法用量以及與不良事件的關系不良事件資料藥物I相關的不良事件（MedDRA中編碼的不良事件）不良事件結局患者在不良事件中的結局報告來源資料報告的信息來源藥物治療資料藥物治療的起始和結束日期藥物適應癥報告中藥物的適應癥以下7個資料包，分別從7個不同方面描述每例不良事件反應報告每例不良事件反應報告在7個資料包中統(tǒng)一用獨特的編碼識別/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Surveillance/AdverseDrugEffects/ucm082193.htm根據藥物與不良事件的關系將報告分為四類PS藥物為不良反應事件的主要懷疑藥物（PrimarySuspectDrug）SS藥物為不良反應事件的次要懷疑藥物（SecondarySuspectDrug）C藥物與不良反應相伴隨（

Concomitant

）I藥物相互作用（

Interacting

）主要報告/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Surveillance/AdverseDrugEffects/ucm082193.htm2013美國阿托伐他汀用藥盒數

約是瑞舒伐他汀的一倍/stats/atorvastatin/stats/crestor——Sales：銷售額(千美元)

——Units：用量(千盒)3,656K7,012KFDA數據庫是真實世界的報告數量，因此藥物的使用量越大，報告的絕對數量會越高阿托伐他汀瑞舒伐他汀*阿托伐他汀包括仿制品；瑞舒伐他汀商品名可定/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Surveillance/AdverseDrugEffects/ucm082193.htm2013年前三季度6種他汀不良事件

反應報告總例數和PS報告總例數藥物不良反應事件報告總數PS報告總例數阿托伐他汀125923514瑞舒伐他汀66241351辛伐他汀115711464普伐他汀3402163洛伐他汀105235氟伐他汀23120注：下面的分析主要針對PS報告前三種他汀用量較大，而阿托伐他汀用量最大。由于是真實世界的報告，因此只提供了報告數量需重點關注他汀治療的五類安全性問題他汀相關主要安全性問題肝臟安全性腎臟安全性肌肉安全性新發(fā)糖尿病抑郁、血小板減少癥等2013年前三季度6種他汀不同類別

不良事件PS報告例數藥物PS報告總例數肝損傷例數腎損傷例數肌肉損傷例數新發(fā)糖尿病例數抑郁例數血小板減少癥例數阿托伐他汀35147987514238333瑞舒伐他汀1351126135396154192辛伐他汀1464539148113480普伐他汀1634830111洛伐他汀35107110氟伐他汀20307000瑞舒伐他汀在基礎用量小于阿托伐他汀的情況下，肝腎損傷報告的絕對數量已經是5種他汀中最高/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Surveillance/AdverseDrugEffects/ucm082193.htm以下為每類不良事件在報告中的檢索詞肝損傷：liverdisorder；liverfunctiontestabnormal;liverinjury;jaundice;hepaticfailure;hepatitis腎臟損傷：proteinuria;renalfailure;hematuresis;renaldisorder;renalimpairment肌肉損傷：rhabdomyolysis；myalgia；myopathy；myositis；muscleweakness；muscleinjury糖尿病：diabetes;抑郁：depression;血小板減少癥：thrombocytopenia阿托伐他汀6類不良事件反應報告例數

及在其PS報告中的比例藥物PS報告總例數肝損傷例數(百分比)腎損傷例數(百分比)肌肉損傷例數(百分比)新發(fā)糖尿病例數(百分比)抑郁例數(百分比)血小板減少癥例數(百分比)阿托伐他汀351479(2.3%)87(2.5%)514(14.6%)238(6.8%)33(0.9%)3(0%)其他不良反應包括除了上述的六種重點研究的不良反應之外的所有不良反應，由于不良反應種類數目較多，以2013Q3阿托伐他汀為例，不良反應的種類約500多種，所以統(tǒng)一歸類到其他中，不再細分不良反應事件所占比例每類不良反應事件例數PS報告總例數/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Surveillance/AdverseDrugEffects/ucm082193.htm注：在六類重點研究的不良反應中，比例前三位的用紅色字體標出瑞舒伐他汀6類不良事件反應報告例數

及在其PS報告中的比例藥物PS報告總例數肝損傷例數(百分比)腎損傷例數(百分比)肌肉損傷例數(百分比)新發(fā)糖尿病例數(百分比)抑郁例數(百分比)血小板減少癥例數(百分比)瑞舒伐他汀1351126(9.3%)135(10.0%)396(29.3%)154(11.4%)19(1.4%)2(0.1%)/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Surveillance/AdverseDrugEffects/ucm082193.htm辛伐他汀6類不良事件反應報告例數

及在其PS報告中的比例藥物PS報告總例數肝損傷例數(百分比)腎損傷例數(百分比)肌肉損傷例數(百分比)新發(fā)糖尿病例數(百分比)抑郁例數(百分比)血小板減少癥例數(百分比)辛伐他汀146453(3.6%)91(6.2%)481(32.9%)13(0.9%)48(3.3%)0(0%)/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Surveillance/AdverseDrugEffects/ucm082193.htm普伐他汀6類不良事件反應報告例數

及在其PS報告中的比例藥物PS報告總例數肝損傷例數(百分比)腎損傷例數(百分比)肌肉損傷例數(百分比)新發(fā)糖尿病例數(百分比)抑郁例數(百分比)血小板減少癥例數(百分比)普伐他汀1634(2.5%)8(4.9%)30(18.4%)1(0.6%)1(0.6%)1(0.6%)/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Surveillance/AdverseDrugEffects/ucm082193.htm洛伐他汀6類不良事件反應報告例數

及在其PS報告中的比例藥物PS報告總例數肝損傷例數(百分比)腎損傷例數(百分比)肌肉損傷例數(百分比)新發(fā)糖尿病例數(百分比)抑郁例數(百分比)血小板減少癥例數(百分比)洛伐他汀351(2.9%)0(0%)7(20.0%)1(2.9%)1(2.9%)0(0%)/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Surveillance/AdverseDrugEffects/ucm082193.htm氟伐他汀6類不良事件反應報告例數

及在其PS報告中的比例藥物PS報告總例數肝損傷例數(百分比)腎損傷例數(百分比)肌肉損傷例數(百分比)新發(fā)糖尿病例數(百分比)抑郁例數(百分比)血小板減少癥例數(百分比)氟伐他汀203(15%)0(0%)7(35.0%)0(0%)0(0%)0(0%)/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Surveillance/AdverseDrugEffects/ucm082193.htm阿托伐他汀不同劑量組

不良事件反應報告例數藥物有劑量標注的PS報告例數肝損傷例數腎損傷例數肌肉損傷例數新發(fā)糖尿病例數抑郁例數血小板減少癥例數阿托伐≤10mg4859(1.86%)11(2.27%)108(22.27%)15(3.09%)5(1.03%)0(0%)阿托伐20mg56614(2.47%)14(2.47%)86(15.19%)20(3.53%)6(1.06%)0(0%)阿托伐40mg48817(3.48%)8(1.64%)58(11.89%)25(5.12%)5(1.02%)0(0%)阿托伐80mg2381(0.42%)14(5.88%)35(14.71%)8(3.36%)4(1.68%)3(1.26%)注：在阿托伐他汀3514例PS報告中，僅有1777例有劑量標注，以上統(tǒng)計是在此1777例中進行的從以上數據來看，不同劑量的阿托伐他汀在大多數不良反應的報告率較低，總體安全性較好/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Surveillance/AdverseDrugEffects/ucm082193.htm瑞舒伐他汀不同劑量組

不良事件反應報告例數藥物有劑量標注的PS報告例數肝損傷例數腎損傷例數肌肉損傷例數新發(fā)糖尿病例數抑郁例數血小板減少癥例數瑞舒伐≤10mg51027(5.29%)14(2.75%)85(16.67%)19(3.73%)8(1.57%)1(0.20%)瑞舒伐20mg1521(0.66%)3(1.97%)23(15.13%)3(1.97%)4(2.63%)1(0.66%)瑞舒伐40mg764(5.26%)9(11.84%)25(32.89%)5(6.58%)2(2.63%)0(0%)注：在瑞舒伐他汀1351例PS報告中，僅有738例有劑量標注，以上統(tǒng)計是在此738例中進行的瑞舒伐他汀的10mg和20mg不良反應的報告百分比近似但40mg的肌肉損傷、腎損傷、新發(fā)糖尿病比例大幅度增加/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Surveillance/AdverseDrugEffects/ucm082193.htm瑞舒伐他汀隨著劑量的增加

不良事件的種類更為復雜藥物有劑量標注的PS報告例數不良反應的種類數阿托伐≤10mg485713阿托伐20mg566763阿托伐40mg488646阿托伐80mg238359瑞舒伐≤10mg510925瑞舒伐20mg152414瑞舒伐40mg76260瑞舒伐他汀隨著劑量的增加，不良事件的種類增加明顯，平均到每位患者的不良事件種類數量高于阿托伐他汀平均每位患者的不良事件種類/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Surveillance/AdverseDrugEffects/ucm082193.htm注：平均每位患者的不良事件種類=有劑量標注的PS報告例數不良反應的種類數統(tǒng)計結果小結一阿托伐他汀與其他他汀相似，肌肉不良反應（14.6%）和新發(fā)糖尿病（6.8%）在其總不良事件中所占相對比例居于前2位肝損傷（2.3%）和腎損傷（2.5%）所占自身比例相對較低不同劑量組的阿托伐他汀在大多數不良反應的報告率相似，總體安全性良好以上數據分析是在未知2013年前三季度每種他汀基礎處方量的情況下進行的數據分析是基于FDA不良事件反應報告系統(tǒng)，描述了每類他汀的不良事件報告例數及每類不良事件在其自身報告中的比例特征統(tǒng)計結果小結二瑞舒伐他汀肌肉不良反應事件所占自身報告比例達29.3%腎損傷（10%）和新發(fā)糖尿病（11.4%）所占自身比例較高高劑量組的肌肉損傷、腎損傷、新發(fā)糖尿病比例較低劑量組有所增加隨著劑量增加，不良事件種類有所增加辛伐他汀肌肉損傷占全部不良反應的32.9%，比例較高普伐他汀、洛伐他汀和氟伐他汀因處方量相對較少，主要的不良反應事件報告也相對較少，在此不做進一步分析基于以上大數據，回顧FDA對他汀的安全性公告2012年2月，FDA公告最新修改調脂藥說明書：

他汀的肝臟安全性臨床無需過多顧慮包括全部上市調脂藥:Productsinclude:Lipitor(atorvastatin),Lescol(fluvastatin),Mevacor(lovastatin),Altoprev(lovastatinextended-release),Livalo(pitavastatin),Pravachol(pravastatin),Crestor(rosuvastatin),andZocor(simvastatin).Combinationproductsinclude:Advicor(lovastatin/niacinextended-release),Simcor(simvastatin/niacinextended-release),andVytorin(simvastatin/ezetimibe).1,取消定期檢查肝功規(guī)定,改為開始用藥前和有肝功不良癥狀時;2,強調用藥期間關注可能發(fā)生記憶力下降/健忘/思維混亂/智力障礙等,應咨詢醫(yī)師;3,關注可能升高血糖水平而誤診為2型糖尿病(RR1.09~1.13);4,禁止與CYP3A4抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、大環(huán)內酯類抗菌劑、抗真菌藥等與洛伐他汀并用。否則發(fā)生橫紋肌溶解的風險增加20倍;/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm2010FDA安全公告：

高劑量辛伐他汀增加肌肉損傷風險FDA2010年3月19日公告：基于既往大型臨床研究數據和其他數據來源，FDA警告公眾：服用大劑量辛伐他汀（80mg）顯著增加肌肉損傷風險/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm2011年12月,京都大學SakaedaT教授等發(fā)布了一項數據挖掘分析研究報告，對2004-2009年間的FDA不良反應事件報告系統(tǒng)數據庫（AERS）進行分析，評估了4種常用他汀的肌肉和腎臟安全性，并嘗試確定相關性的級別;其評價指標包括比例報告比（PRR）、報告比值比（ROR）、信息成分（IC）和經驗貝葉斯幾何平均值（EBGM），可較敏感地挖掘和識別出龐大的藥品ADR自發(fā)報告原始數據庫中,報告頻率較高的不良事件或安全信號;PLoSONE2011;6(12):e28124.Proportionalreportingratio(PRR)Reportingoddsratio(ROR)Informationcomponent(IC)EmpiricalBayesgeometricmean(EBGM)2011FDA不良事件報告系統(tǒng)數據：客觀看待他汀間肌肉和腎臟安全性差異2011FDA不良事件報告數據分析：

發(fā)現不同他汀肌肉安全性存在差異.PLoSONE2011;6(12):e28124.瑞舒伐他汀的肌痛、橫紋肌溶解和肌酸磷酸激酶（CPK）升高的定量監(jiān)測信號較阿托伐他汀和普伐他汀更強統(tǒng)計指數表明，辛伐他汀和瑞舒伐他汀與橫紋肌溶解及CPK升高強相關Proportionalreportingratio(PRR)注：Proportionalreportingratio(PRR)：比例報告比，一種廣泛應用的算法提取規(guī)則2011FDA不良事件報告數據分析：

不同他汀腎臟安全性存在差異四類他汀都檢測到急性腎衰的信號，但阿托伐他汀的這種關聯(lián)性是臨界的未檢測到阿托伐他汀的非急性腎衰和血肌酐水平升高信號Proportionalreportingratio(PRR)未檢測到未檢測到.PLoSONE2011;6(12):e28124.2012FDA不良事件報告系統(tǒng)數據分析：

進一步佐證不同他汀肌肉安全性的差異調查分析是在大型、異質“真實世界”患者人群中進行的，分析自2005年7月1日至2011年3月31日七年的不良事件病例報告。在不良事件的不同類別中，以最高風險的他汀作為風險等級的參考值為100，其他他汀均與這個參考值進行比較調查收集了與所有他汀相關的每年的“主要懷疑”病例報告總數：①橫紋肌溶解，②肌痛肌病肌炎的復合事件，③非肌肉相關的不良事件，惡心癥狀相對風險PLoSONE2012;7(8):e428662012年瑞舒伐他汀提交FDA說明書：

應充分考慮瑞舒伐他汀的人種差異在亞洲人群，由于血漿濃度的增加，建議使用瑞舒伐他汀5mg/d為起始劑量。用20mg/d治療亞裔人群仍沒有足夠控制血脂時，應該考慮系統(tǒng)暴露增加的風險藥代動力學研究表明，瑞舒伐他汀在亞洲人群中的血藥濃度對比白種人約增加2倍/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Label_ApprovalHistory#apphist基于以上大數據，回顧他汀安全性相關RCT研究和META分析薈萃分析：阿托伐他汀肝臟和腎臟

安全性良好0%0.06%10mg80mg阿托伐他汀組持續(xù)CK大于10ULN的發(fā)生率0.11%0.6%10mg80mg阿托伐他汀組持續(xù)ALT/AST大于3ULN的發(fā)生率對49項阿托伐他汀高質量研究的回顧性分析，n=14236，使用阿托伐他汀治療2周到32個月，對比阿托伐他汀10mg、80mg和安慰劑的安全性AmJCardiol2006;97:61–67PLANET研究：

比較瑞舒伐他汀和阿托伐他汀對腎臟影響的差異高膽固醇血癥+中度蛋白尿無糖尿病(N=237)空腹LDL-C≥90mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治療>3月瑞舒伐他汀20mg阿托伐他汀40mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀40mg阿托伐他汀80mg周次0452階段1階段2主要終點：自基線到52周的尿蛋白/肌酐比值改變次要終點：自基線到26、52周的腎功能和血脂變化的關系評估自基線到26周和52周的GFR改變高膽固醇血癥+中度蛋白尿合并糖尿病(N=353)1型或2型糖尿病空腹LDL-C≥90mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治療>3月PLANET研究基金來自于阿斯利康公司1./ct2/show/NCT00296374?term=PLANET&rank=72./ct2/show/NCT00296400?term=PLANET&rank=6PLANETⅠ1PLANETⅡ2在伴有中度蛋白尿的ASCVD#高危患者中，

阿托伐他汀被證實腎臟安全性良好-30-20-10010阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg<5%<5%24.6%<10%<10%P=0.003PLANETI：DM+高膽固醇血癥合并中度蛋白尿1PLANETII：無DM+高膽固醇血癥合并中度蛋白尿2尿蛋白/肌酐的改變(%)P=NSP=NS12.6%P=0.0331./ct2/show/NCT00296374?term=PLANET&rank=72./ct2/show/NCT00296400?term=PLANET&rank=6#ASCVD:atheroscleroticcardiovasculardisease動脈粥樣硬化性心血管疾病eGFR改變(mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1.2P=NSP0.03-2.71-3.30-1.74P=NSP=NS阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg在伴有中度蛋白尿的ASCVD高危患者中阿托伐他汀被證實腎臟安全性良好PLANETI：DM+高膽固醇血癥合并中度