IDSA2021指南解讀-ICU專家組成員添加文本PeterG.Pappas,CarolA.KauffmanDavidR.AndesCorneliusJ.Clancy

KierenA.MarrLuisOstrosky-ZeichnerAnnetteC.ReboliMindyG.SchusterJoseA.VazquezThomasJ.WalshTheoklisE.ZaoutisJackD.Sobel注：12位專家〔11位成人方面+1位小兒方面〕，藍色標記為2021版IDSA指南新專家組成員3引用文獻自2021年IDSA指南發表以來，確診及疑診侵襲性念珠菌病診斷、預防和治療均有新的數據發表560344295-179篇發表于2021年之后2021版指南GradingofRecommendationsAssessmentDevelopmentandEvaluationmethodology強推薦，高級別證據弱推薦，極低級別證據高低證據分級標準〔新指南〕注：新指南總共146條推薦，其中StrongRecommendation120，WeakRecommendation26Outline5Background-流行病學6ClinicalInfectiousDiseases2004;39:309–17；ClinicalInfectiousDiseases2003;37:1172–7；DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease74(2021)323–331；DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease73(2021)45–48；InternationalJournalofAntimicrobialAgents38(2021)65–69ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Feb.2021,p.561–566多篇研究顯示侵襲性念珠菌病中，非白念珠菌的比例占到50%7Background-流行病學念珠菌病的流行病學具有地區性、中心性、甚至是專科特異性，因此當地的流行病學數據對于治療決策具有重要的意義。念珠菌血癥發病率侵襲性念珠菌病相關死亡率仍然較高，到達47%，特別是膿毒癥休克患者預后更差。IC死亡率8Background-診斷技術ClinicalInfectiousDiseases2021;56(9):1284–92念珠菌血培養的不敏感性制約著侵襲性念珠菌病的早期干預。可靠的非培養技術的開展為侵襲性念珠菌病的早期干預和更有針對性的抗真菌治療提供了時機。9Background-治療雖然有大量針對念珠菌血癥和侵襲新念珠菌病治療效果的臨床研究，但沒有一篇研究能夠證實一種抗真菌藥物療效優于另一種。棘白菌素類被認為是大多數念珠菌血癥和侵襲性念珠菌病的首選藥物〔除外CNS、眼及尿路真菌感染〕，主要基于：強有力的平安數據、用藥便利、早期殺菌活性、臨床研究由于對照藥物的趨勢、唑類耐藥菌株的出現。少見念珠菌病的管理缺少數據。Outline1011IDSA2021ICU相關的問題非粒缺念珠菌血癥患者如何治療經驗治療對于ICU非粒缺患者可疑IC的作用ICU是否應該采取IC的預防治療呼吸道別離出念珠菌是否需要治療其他12IDSA2021ICU相關的問題

非粒缺念珠菌血癥患者如何治療

13起始治療20212021棘白菌素(A-Ⅰ)氟康唑〔A-Ⅰ〕棘白菌素〔強推薦；高級別證據〕卡泊芬凈〔負荷劑量70mg，50mg/d維持〕米卡芬凈〔100mg/d〕阿尼芬凈〔負荷劑量200mg，100mg/d維持〕起始治療替代選擇氟康唑；AmB脂質劑型〔強推薦；高級別證據〕氟康唑〔負荷劑量800mg，或12mg/kg；400mg/d維持或6mg/kg〕AmB脂質劑型〔3-5mg/kg/d〕AmB-DAmB脂質劑型14

非粒缺念珠菌血癥患者如何治療

起始治療替代藥物適應癥15

非粒缺念珠菌血癥患者如何治療

20212021臨床穩定、氟康唑敏感棘白菌素/AmB氟康唑氟康唑或伏立康唑臨床改善，血培養轉陰氟康唑或伏立康唑序貫治療時機藥物選擇臨床穩定、重復血培養陰性、氟康唑/伏立康唑敏感通常起始治療5-7天氟康唑或伏立康唑〔強推薦，中級別證據〕伏立康唑負荷劑量400mgq12h〔6mg/kg)，200mgq12h維持(3mg/kg〕16

非粒缺念珠菌血癥患者如何治療

20212021治療療程

無轉移病灶念珠菌血癥初次血培養轉陰+感染的病癥體征消失后再治療14天初次血培養轉陰+感染的病癥體征消失后再治療14天有轉移病灶念珠菌血癥參照具體部位念珠菌感染治療方案參照具體部位念珠菌感染治療方案〔A-Ⅲ〕〔強推薦；中級別證據〕17

非粒缺念珠菌血癥患者如何治療

其他治療建議〔2021〕眼科檢查CVC拔除血培養所有念珠菌血癥患者；開始治療的第一周進行眼底鏡檢查〔強推薦；第級別證據〕考慮感染為中心靜脈導管來源及導管可以被平安拔除時盡早拔除，但需個體化〔強推薦；中級別證據〕每日或隔日，直至血培養念珠菌去除〔強推薦；低級別證據〕18

非粒缺念珠菌血癥患者如何治療

血培養及藥敏培養唑類藥敏對所有血流或其它明顯念珠菌病獲得的真菌病原體〔強推薦，低級別證據〕棘白菌素類藥敏之前用過棘白菌素類，可能為光滑、近平滑念珠菌感染者〔強推薦，低級別證據〕唑類與棘白菌素類耐藥選用兩性霉素B脂質制劑進行治療〔強推薦，低級別證據〕19

非粒缺念珠菌血癥患者如何治療

IDSA2021起始治療棘白菌素備選：氟康唑；AmB脂質劑型臨床穩定、重復血培養陰性、氟康唑/伏立康唑敏感通常起始治療5-7天血培養每日或隔日進行氟康唑；伏立康唑眼科檢查CVC是否拔除無轉移病灶：初次血培養轉陰+感染的病癥體征消失后再治療14天有轉移病灶：參照具體感染部位治療方案序貫治療20非粒缺疑似侵襲性念珠菌病的

經驗性治療

侵襲性念珠菌病的高危因素及不明原因發熱〔強推薦；中級別證據〕侵襲性念珠菌病的高危因素及感染性休克〔強推薦；中級別證據〕高危因素：念珠菌定植；危重疾病；廣譜抗生素使用；近期手術，尤其腸道手術；壞死性胰腺炎；透析；胃腸外營養；糖皮質激素；CVC留置。經驗性治療人群據臨床危險因素和IC的標志物和/或無菌部位培養結果評估非粒缺疑似侵襲性念珠菌病的

經驗性治療

21起始治療20212021棘白菌素〔強推薦；中等級別證據〕氟康唑〔B-Ⅲ〕棘白菌素〔B-Ⅲ〕AmB單體及脂質劑型〔B-Ⅲ〕起始治療替代選擇氟康唑〔強推薦；中級別證據〕AmB脂質劑型〔強推薦；低級別證據〕藥物用法用量同念珠菌血癥。新指南不再推薦兩性霉素脫氧膽酸鹽的使用。對其他抗真菌藥物不耐受無唑類暴露史及無唑類耐藥的念珠菌定植22非粒缺疑似侵襲性念珠菌病的

經驗性治療

起始治療替代藥物適應癥氟康唑AmB脂質劑型23非粒缺疑似侵襲性念珠菌病的

經驗性治療

2021治療療程治療有改善的患者推薦治療時間2周，同念珠菌血癥〔弱推薦；低級別證據〕停藥：1、經驗性治療4-5天無臨床應答，2、無侵襲性念珠菌感染證據3、有非依賴培養的高度陰性預測價值的診斷檢測陰性〔強推薦；低級別證據〕IDSA2021經驗性治療療程未提及24ICU侵襲性念珠菌病是否需要預防需要預防的ICU住院患者20212021具有侵襲性念珠菌病高危因素的成人患者侵襲性念珠菌病高發〔＞5%〕的成人ICU的高危患者假設ICU侵襲性念珠菌病發病率＞5%，對于具有高危因素的患者進行預防是被允許的。高危因素：念珠菌定植；危重疾病；廣譜抗生素使用；近期手術，尤其腸道手術；壞死性胰腺炎；透析；胃腸外營養；糖皮質激素；CVC留置。25ICU侵襲性念珠菌病是否需要預防20212021預防用藥選擇氟康唑〔B-Ⅰ〕氟康唑〔弱推薦；中級別證據〕替代選擇：棘白菌素〔弱推薦；低級別證據〕洗必泰洗浴〔弱推薦；中級別證據〕氟康唑800mg(12mg/kg);然后400mg/d〔6mg/kg).卡泊芬凈〔負荷劑量70mg，50mg/d維持〕米卡芬凈〔100mg/d〕阿尼芬凈〔負荷劑量200mg，100mg/d維持〕26ICU侵襲性念珠菌病是否需要預防不同的研究，預防療程不盡相同。腸道手術患者，預防治療直至腹部病癥緩解。感染性休克患者，休克期間都需要進行抗真菌預防，也有其他研究指出，對于ICU有侵襲性念珠菌病的高危患者，在ICU住院期間都需要進行抗真菌預防。療程-無明確定論27呼吸道別離出念珠菌是否需要治療氣道念珠菌定植與臨床預后及死亡率相關ICU患者氣道分泌物發現有念珠菌定植死亡率21.1%，中位住院天數14.1天。21.1%13.9%14.1天11.6天死亡率中位住院天數JournalofCriticalCare(2021)23,11–1728呼吸道別離出念珠菌是否需要治療20212021很少會引起侵襲性念珠菌病，不需要進行抗真菌治療〔A-Ⅲ〕通常為定植菌，很少需要抗真菌治療〔強推薦；中級別證據〕29呼吸道別離出念珠菌是否需要治療20212021誤吸；血行播散誤吸；嚴重免疫抑制患者的血行播散發生念珠菌肺炎的主要形式對于嚴重免疫抑制的患者呼吸道別離出念珠菌，需要進一步尋找念珠菌肺炎的證據。30呼吸道別離出念珠菌是否需要治療BALfluid陽性的意義BALF念珠菌培養陽性不能單獨作為開始進行抗真菌治療的唯一依據，需要考慮是否存在以下情況：長期應用廣譜抗生素、糖皮質激素、免疫抑制劑；接受化療、放療患者出現肺部感染；原有肺部細菌感染經足量抗生素治療無效，病情持續惡化或好轉后又惡化；胸片、CT檢查肺部出現新的病變或兩中下肺野呈彌漫性斑片影或圓形塊狀影，不能用細菌性、病毒性肺炎解釋者31IDSA2021ICU相關的問題32藥物推薦級別改變的依據

-耐藥菌的變遷光滑念珠菌的唑類交叉耐藥JClinMicrobiol2021;50:1199–203J.Antimicrob.Chemother.-2021-Oxman-1460-5念珠菌氟康唑敏感性的下降棘白菌素類藥物可以改善生存率相關因素OR治療因素棘白菌素類藥物0.65（0.45-0.94）CVC的移除0.50（0.35-0.72）微生物因素熱帶念珠菌1.64（1.11-2.39）宿主因素高齡1.01（1.00-1.02）APACHII評分1.11（1.08-1.14）免疫抑制劑的使用1.69（1.18-2.44）念珠菌病治療相關7篇RCT研究的定量匯總分析，探討侵襲性念珠菌病患者30天死亡率的相關因素ClinicalInfectiousDiseases2021;54(8):1110–22RCT優于對照藥物趨勢評價卡泊芬凈〔114例〕與兩性霉素B〔125例〕相比一線治療確診侵襲性念珠菌病〔80%念珠菌血癥，20%以腹腔感染為代表的深部組織念珠菌病〕的成人患者的療效和平安性NEnglJMed2002;347:2021–2029.MITT人群，差異12.7%〔-0.7%-26%〕PP人群，差異15.4%〔1.1%-29.7%〕35RCT非劣效于對照藥物評價米卡芬凈〔202例〕與兩性霉素B〔190例〕相比一線治療確診侵襲性念珠菌病〔85%念珠菌血癥，15%以腹腔感染為代表的深部組織念珠菌病〕的成人患者的療效和平安性74.10%69.60%89.60%89.50%MITT人群，差異4.9%(–3.0-12.8〕PP人群，差異0.7%(–5.3to6.7)Lancet20073691519–27伏立康唑推薦級別的分析多中心，隨機對照，非劣效非盲伏立康唑vs兩性霉素B/序貫氟康唑主要研究終點為治療結束后第12周療效，41%vs41%〔ITT〕平安性評估：伏立康唑因不良反響中斷治療比例稍高〔15%vs7%〕，但嚴重腎毒性少于對照組〔8%vs21%〕Lancet2005;366:1435–42文章發表后柳葉刀雜志的編輯對該研究提出了較為中肯的評價意見編輯認為本研究是一項高質量的RCT研究，但是并未能答復臨床中十分關切的問題，如伏立康唑與棘白菌素類藥物在念珠菌病治療方面的優劣，此外12周療效評估的研究終點存在一定的問題，這也是導致為何整體療效僅有41%的原因之一。最后編輯指出本研究證明伏立康唑是非粒缺患者念珠菌血癥治療的有益補充，但并不能作為一線治療的推薦證據。Lancet2005;366:1413–1414兩性霉素單體及脂質劑型不良反響的發生率：腎臟不良反響與輸液反響脂質體兩性霉素B在中樞神經系統侵襲性念珠菌病的療效及平安性兩性霉素單體及脂質劑型-腎臟不良反響CurrentPharmaceuticalDesign,2021,19,3629-3647兩性霉素單體及脂質劑型-輸液反響EurJClinMicrobiolInfectDis(2005)24:119–130兩性霉素單體及脂質劑型

脂質體兩性霉素B與顱內感染14例接受脂質體兩性霉素B預防的兒科患者，顯示腦脊液濃度僅為血清濃度的0.13%JAntimicrobChemother2021;69:2522–2526棘白菌素類藥物抗真菌治療療效優于L-AmB，而不良反響較少，且能夠改善生存率。L-AmB由于不良反響較多，常作為不能耐受其它抗真菌藥物或者對其它抗真菌藥物耐藥的替代治療。伏立康唑是非粒缺患者念珠菌血癥治療的有益補充。42Outline4344

粒缺念珠菌血癥患者如何治療

IDSA2021起始治療棘白菌素備選：氟康唑；AmB脂質劑型；伏立康唑臨床穩定、重復血培養陰性、氟康唑/伏立康唑敏感氟康唑；伏立康唑眼科檢查在中性粒細胞恢復后的一周內進行CVC是否拔除依據患者個體差異而定無轉移病灶：初次血培養轉陰+感染的病癥體征消失后再治療14天有轉移病灶：參照具體感染部位治療方案序貫治療粒細胞集落刺激因子〔弱推薦；低級別證據〕腹腔念珠菌感染45腹腔感染臨床證據+念珠菌感染高危因素患者選擇高危因素：最近的腹部手術，吻合口漏或壞死性胰腺炎經驗性抗真菌治療〔強推薦；中級別證據〕源頭控制、適當的引流和/或清創〔強推薦；中級別證據〕治療46腹腔念珠菌感染棘白菌素〔強推薦；中級別證據〕氟康唑；AmB脂質劑型〔強推薦；中級別證據〕藥物選擇治療療程取決于源頭控制的充分性和臨床治療反響〔強推薦；低級別證據〕47慢性播散性〔肝脾〕念珠菌病起始治療棘白菌素或AmB脂質劑型(強推薦；低級別證據〕通常幾個星期序貫治療氟康唑〔強推薦；低級別證據〕主要用于不可能氟康唑耐藥的患者持續到影像學病變吸收，通常幾個月〔強推薦；低級別證據〕化療或造血干細胞移植患者在高風險期持續應用，預防復發〔強推薦；低級別證據〕衰弱并持續發燒患者可考慮短期〔1-2周〕使用非甾體類抗炎藥或糖皮質激素〔弱推薦；低級別證據〕48念珠菌心內膜炎念珠菌心內膜炎自體瓣膜心內膜炎起始治療：LAMB/ABLC+/-FC；棘白菌素〔強推薦；低級別證據〕序貫治療：氟康唑〔強推薦；低級別證據〕伏立康唑/泊沙康唑〔弱推薦；非常低級別證據〕強烈推薦進行瓣膜置換手術；如果無法進行手術，假設對氟康唑敏感那么需要長期服用氟康唑人工瓣膜心內膜炎參照自體瓣膜心內膜炎抗真菌方案〔強推薦；低級別證據〕推薦氟康唑預防〔強推薦；低級別證據〕心內植入物相關感染移除植入裝置〔強推薦；中級別證據〕參照自體瓣膜心內膜炎抗真菌方案〔強推薦；低級別證據〕直至裝置去除前，都應當給予長期抑制真菌治療如果感染侵及導線，推薦在去除導線之后的至少6周時間內給予抗真菌治療49念珠菌化膿性血栓性靜脈炎推薦級別如果可行的話，推薦去除導管，切開引流或切除病變段靜脈強推薦，低級別證據棘白菌素類，或氟康唑，或兩性霉素B脂質劑型進行治療，療程應當至少為血中念珠菌被清除后的2周強推薦，低級別證據對于最初對兩性霉素B或棘白菌素類治療有反應，病情臨床平穩，菌株敏感，可以降階梯為氟康唑強推薦，低級別證據在臨床以及培養結果支持的條件下，血栓的清除可以作為停止抗真菌治療的依據強推薦，低級別證據兩性霉素B脂質制劑3-5mg/kgqd；氟康唑400-800mg〔6-12mg/kg〕qd棘白菌素類用量同心內膜炎方案；氟康唑劑量為400-800mg〔6-12mg/kg〕qd新指南不再推薦兩性霉素B單體50念珠菌導致的尿路感染無病癥性念珠菌尿推薦級別除非患者有播散性感染的高危因素存在，否則不推薦抗真菌治療強推薦，低級別證據如果可以的話，建議去除誘發因素強推薦，低級別證據粒缺患者，極低出生體重嬰兒應當按照念珠菌血癥患者同樣的抗真菌方案進行治療強推薦，低級別證據此類患者應當在接受泌尿外科操作前后的數日內，接受口服氟康唑，或是兩性霉素B的治療強推薦，低級別證據新指南定義高危因素為：粒缺患者，低出生體重嬰兒〔<1500g〕，或是將要接受泌尿外科操作者51有癥狀念珠菌尿疑似播散性念珠菌感染/膀胱念珠菌炎氟康唑敏感：氟康唑治療2周(強推薦；中級別證據);光滑念珠菌：AMB-D治療1-7天，或口服氟胞嘧啶治療7-10天(強推薦；低級別證據);

克柔念珠菌：AMB-D治療1-7天(強推薦；低級別證據)3.氟康唑耐藥：AMB-d膀胱沖洗；(弱推薦；低級別證據)4.如果可以，移除導尿管(強推薦；低級別證據)腎盂腎炎氟康唑敏感：氟康唑治療2周光滑念珠菌：AMB-D治療1-7天，聯合或不聯合口服氟胞嘧啶治療(弱推薦；低級別證據);

克柔念珠菌：AMB-D治療1-7天(強推薦；低級別證據)3.消除尿路梗阻（強推薦；低級別證據)4.考慮移除或替換內置導管或支架(若推薦；低級別證據)真菌球外科手術清除(強推薦；低級別證據)真菌治療和膀胱炎、腎盂腎炎相同(強推薦；低級別證據）AMB-d沖洗腎造瘺管(強推薦；低級別證據)念珠菌導致的尿路感染骨關節念珠菌感染52骨髓炎首選：棘白菌素治療至少2周，序貫氟康唑，治療6-12月〔強推薦；低級別證據〕替代方案：:LFAMB治療至少2周，隨后氟康唑序貫6-12月(弱推薦；低級別證據)局部病例推薦手術清創〔強推薦；低級別證據〕卡泊芬凈50-70mg,米卡芬凈100mg,阿尼芬凈100mg氟康唑400mg/d或6mg/kg/d膿毒性關節炎首選：棘白菌素治療至少2周，序貫氟康唑，至少4周〔強推薦；低級別證據〕替代方案：:LFAMB治療至少2周，序貫氟康唑序貫至少4周(弱推薦；低級別證據)所有化膿性關節炎推薦外科引流〔強推薦；