1第三章藥物結構與生物活性Structure-ActivityRelationshipsofDrugs1第三章藥物結構與生物活性Structure-Activ2主要內容第一節藥物的結構與活性的關系影響藥物到達作用部位的因素藥物-受體的相互作用對藥效的影響第二節定量構效關系第三節計算機輔助藥物設計CADD2主要內容第一節藥物的結構與活性的關系3藥物作用的三個重要相

給藥劑量劑型崩解藥物溶出

可被吸收的藥物藥物利用度吸收、分布、代謝、排泄可產生作用的藥物生物利用度藥物與靶點相互作用效應藥劑相藥代動力相

藥效相

3藥物作用的三個重要相給藥劑量劑型崩解藥物溶出可被吸收的4藥物分類根據分子水平上的作用方式結構非特異性藥物:藥理作用與化學結構類型的關系較少主要受藥物的理化性質的影響結構特異性藥物:活性與化學結構的關系密切作用與體內特定的受體的相互作用有關

4藥物分類根據分子水平上的作用方式5區別的本質5非結構特異性藥物—不與受體結合特異性結構藥物—與受體結合5區別的本質5非結構特異性藥物6第一節藥物的結構與活性的關系

決定藥物發揮藥效的因素：藥物在作用部位達到有效濃度藥物與受體的作用強度（親和力）影響藥物到達作用部位的因素藥物-受體間相互作用的影響6第一節藥物的結構與活性的關系決定藥物發揮藥效的因素：7一、影響藥物到達作用部位的因素藥代動力學性質會對藥物在受體部位的濃度產生直接影響。藥代動力學性質由藥物理化性質決定。對藥效影響較大的主要是溶解度分配系數解離度7一、影響藥物到達作用部位的因素藥代動力學性質會對藥物在受體81、藥物的分配系數即藥物在生物非水相中物質的量濃度Corg與在水相中物質濃度Cw之比。常用其對數lgP表示評價藥物親脂性或親水性大小的標準分配系數大,藥物的脂溶性高,容易進入通過組織和器官的膜進入到作用部位,分配系數小,水溶性高,容易被輸運.藥物的分配系數取決于它們的化學結構.81、藥物的分配系數即藥物在生物非水相中物質的量濃度Corg92、藥物的解離度很多藥物是弱有機酸和弱有機堿,這些藥物在體液中可部分解離解離形式存在[水溶性的]——易于轉運非解離形式[脂溶性的]——易于吸收藥物發揮作用應有適當的解離度藥物的解離度增加，會使藥物的離子濃度上升，未解離的分子型減少，可減少在親脂性組織中的吸收離解度過小，離子濃度下降，也不利于藥物的轉運92、藥物的解離度很多藥物是弱有機酸和弱有機堿,這些藥物在體10弱酸性藥物在酸性的胃中幾乎不解離，呈分子型，易在胃吸收（如巴比妥類和水楊酸類）。弱堿性藥物易在腸道中吸收（如奎寧、氨苯砜、地西泮和麻黃堿）堿性極弱的藥物（如咖啡因和茶堿）在胃中也易吸收。強堿性藥物胍乙啶及完全離子化的季銨鹽類和磺酸類藥物消化道吸收差。2、藥物的離解度10弱酸性藥物在酸性的胃中幾乎不解離，呈分子型，易在胃吸收（11二、藥物-受體的相互作用對藥效的影響受體：能識別和結合生物活性物質，并產生生物效應內源性活性調節物與受體的相互作用是維持機體機能的基本生理學機制外源性藥物可以作用在受體而干擾生理生化作用11二、藥物-受體的相互作用對藥效的影響受體：12二、藥物-受體的相互作用對藥效的影響受體激動劑（agonist）：藥物與內源性物質一樣，產生相似的生物作用受體拮抗劑（antagonist）：藥物與受體結合后阻礙了內源性物質與受體結合，而導致生物作用的抑制12二、藥物-受體的相互作用對藥效的影響受體激動劑（agon13二、藥物-受體的相互作用對藥效的影響1、藥物-受體間相互鍵合作用2、藥物結構中的基團3、藥物分子的電荷分布對藥效的影響4、立體因素對藥效的影響13二、藥物-受體的相互作用對藥效的影響1、藥物-受體間相互141、藥物和受體之間主要的相互鍵合作用

141、藥物和受體之間主要的相互鍵合作用

15范德華力指一個原子的原子核對另一個原子的外圍電子的吸引作用(VanderWaalsforce,VDW)15范德華力指一個原子的原子核對另一個原子的外圍電子的吸引作16疏水鍵指藥物和受體的非極性基團相互靠攏,排開各自界面上的極性液體,發生締合使總界面變小,釋放能量,這種作用就是疏水作用.

(Hydrophobicbond)16疏水鍵指藥物和受體的非極性基團相互靠攏,排開各自界面上的17氫鍵(Hydrogenbond)17氫鍵(Hydrogenbond)18離子鍵指藥物帶正電荷的正離子與受體帶負電的負離子之間，因靜電引力而產生的電性作用(ionicbond,ion-ionbond)(electrostaticinteraction)18離子鍵指藥物帶正電荷的正離子與受體帶負電的負離子之間，因19偶極-偶極作用當藥物分子中存在電負性的Ｎ、O、S等原子時，由于這些原子的誘導。是分子中的電荷分布不均勻，形成偶極。該偶極和另一個偶極產生相互靜電作用，則稱為偶極-偶極鍵。(dipole-dipoleinteraction)(electrostaticinteraction)19偶極-偶極作用當藥物分子中存在電負性的Ｎ、O、S等原子時20藥物-受體作用的化學本質共價鍵非共價鍵離子鍵范德華力疏水鍵氫鍵靜電引力

E：靜電引力D：偶極相互作用V：分子間引力20藥物-受體作用的化學本質共價鍵E：靜電引力D：偶極相21藥物-受體作用的化學本質21藥物-受體作用的化學本質222、藥物結構中的基團藥效基團（Pharmacophore）毒性基團（Toxicophore）藥動基團（Kinetophore）阿片類止痛藥的骨架型藥效基團222、藥物結構中的基團藥效基團（Pharmacophore232、藥物結構中的基團232、藥物結構中的基團243、藥物分子的電荷分布對藥效的影響受體是大分子蛋白結構，其電荷分布不均，藥物分子亦之藥物的電荷密度分布正好與特定受體相匹配，會使藥物與受體相互接近，相互作用增加，藥物與受體容易形成復合物而增加活性243、藥物分子的電荷分布對藥效的影響受體是大分子蛋白結構，25苯甲酸酯類局部麻醉藥與受體相互作用示意圖25苯甲酸酯類局部麻醉藥與受體相互作用示意圖264、立體因素對藥效的影響藥物的立體因素對藥效有較大影響,

主要包括:光學異構幾何異構構象異構

264、立體因素對藥效的影響藥物的立體因素對藥效有較大影響,27具有等同的藥理活性和強度（異丙嗪、丙胺卡因）具有等同的藥理活性但強度不同（L-抗壞血栓）一個有活性，一個沒有活性（L-左旋多巴）產生相反活性（多巴酚丁胺）產生不同類型的藥理活性（丙氧芬右旋鎮痛、左旋鎮咳）（1）光學異構對活性的影響（1）光學異構對活性的影響27具有等同的藥理活性和強度（異丙嗪、丙胺卡因）（1）光學28（2）幾何異構對活性的影響產生由雙鍵或環等剛性或半剛性系統導致分子內旋轉受到限制幾何異構體的理化性質和生理活性都有較大的差異28（2）幾何異構對活性的影響產生29（3）構象異構對活性的影響藥物和受體作用時，受體會發生構象變化，柔性藥物分子也會呈現各種構象，并以某一構象與受體部位結合。此時的藥物構象成為藥效構象構型、構象有何區別？什么是優勢構象？優勢構象=藥效構象？29（3）構象異構對活性的影響藥物和受體作用時，受體會發生構30一般的構效關系的研究(SAR)根據同類藥物的結構變化，討論活性變化的有無或趨勢定量構效關系用數學函數式表示同類藥物結構變化后活性的變化QuantitativeStructure-ActivityRelationships(QSAR)第二節定量構效關系

30一般的構效關系的研究(SAR)第二節定量構效關系31定量構效關系的建立在二十世紀六十年代Hansch和藤田確定了定量地研究構效關系的科學構思和方法“沙星”類藥物的設計研發31定量構效關系的建立在二十世紀六十年代32定量構效關系使用的參數試圖在化合物的化學結構和生物活性之間，用統計數學的方法建立定量的函數關系生物效應=f（結構性質）

32定量構效關系使用的參數試圖在化合物的化學結構和生物活性之33簡介近幾十年來，發表的定量關系式已逾千個在預測等方面均取得了一定的成績同源物的生物活性藥物選擇性藥物代謝動力學的研究及了解藥物作用機制二維定量構效關系(2DQSAR)三維定量構效關系(3DQSAR)33簡介近幾十年來，發表的定量關系式已逾千個二維定量構效關34由經典的定量構效關系發展為三維定量構效關系設計中浩繁的計算、數據的存儲和處理顯示、預測等，均由計算機來完成將藥物-受體作用可視化三、計算機輔助藥物設計CADD34由經典的定量構效關系發展為三維定量構效關系三、計算機輔助35三、計算機輔助藥物設計CADD35三、計算機輔助藥物設計CADD36主要方法

1、基于靶點結構的藥物設計—直接法２、基于配體結構的藥物設計—間接法

36主要方法1、基于靶點結構的藥物設計—直接法371、基于靶點結構的藥物設計—直接法分子對接（Docking)全新藥物設計（denovoDrugDesign）

直接藥物設計全新藥物設計模板定位法原子生長法分子碎片法動力學算法基于靶點結構的三維結構搜尋對接371、基于靶點結構的藥物設計—直接法分子對接（Dockin38例：沙奎那韋（HIV-PR抑制劑）分子對接3838例：沙奎那韋（HIV-PR抑制劑）分子對接3839基本流程基本方法全新藥物設計（denovoDrugDesign）定義活性位點產生配體分子配體分子打分合成，活性測定先導化合物

自動模板定位法(moleculartemplate-directed)生長法原子生長法(atombuild)

碎片生長法(fragmentbuild)

碎片連接法(linked-fragmentapproach)位點連接法(sitepointconnection)

連接法39全新藥物設計（denovoDrugDesign）定40２、基于配體結構的藥物設計—間接法間接藥物設計3D-QSAR假想受點點陣HASL分子形狀分析MSA比較分子場分析CoMFA藥效基團模型的建立活性類似物法藥效基團模型法

基于藥效基團模擬的三維結構搜尋距離幾何法DG40２、基于配體結構的藥物設計—間接法間接藥物設計3D-QS41２、基于配體結構的藥物設計——間接法藥效團模型法（Pharmacophoremodeling）是目前間接藥物設計最常用的傳統方法，研究思路是通過研究已有分子的三維結構信息，找出與活性有關的三維結構圖形，稱為藥效團（Pharmacophore），以藥效團為基礎設計新的化合物。軟件DISCOCATALYST41２、基于配體結構的藥物設計——間接法藥效團模型法（Pha42２、基于配體結構的藥物設計——間接法基本步驟選擇一組活性化合物，作為訓練集。構象分析。分析訓練集分子多種合理的構象，搜索最低能量構象及合理的其他構象。將訓練集分子的構象按一定規則疊合，識別出屬于同一活性級別的化合物的共同結構模式，建立分子的三維藥效團模型，計算識別藥效團的描述符。選擇一組活性化合物作為測試集，對藥效團進行必要的和合理的修正。用所得的藥效團模型搜索數據庫，得到待選化合物，并預測新化合物的活性。42２、基于配體結構的藥物設計——間接法基本步驟選擇一組活性43２、基于配體結構的藥物設計——間接法已知活性化合物三維結構分析3D-QSAR優化結構優化藥效基團虛擬受體先