2023胃黏膜癌前狀態(tài)及癌前病變的內(nèi)鏡下隨訪策略【提要】癌前狀態(tài)或癌前病變是癌癥的危險因素，對檢出此異常的高危人群進行規(guī)律、高質(zhì)量的內(nèi)鏡隨訪將對胃癌篩查和預防大有裨益。而不規(guī)律的隨訪或失訪，將導致患者錯過早期干預的時機，有可能導致不可挽回的結(jié)局。本文對各個國家地區(qū)針對癌前狀態(tài)及癌前病變的隨訪策略進行匯總，并作一綜述。胃癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，嚴重威脅人類生命健康。據(jù)國際癌癥研究機構(gòu)和美國癌癥協(xié)會權(quán)威發(fā)布的2020年全球癌癥負擔數(shù)據(jù)，在世界范圍內(nèi)，胃癌死亡率列癌癥相關(guān)死亡率的第4位［1］,且其發(fā)病率在不同國家、地區(qū)的差異十分顯著，其中東亞地區(qū)發(fā)病率最高。2020年，我國胃癌發(fā)病率和死亡率居所有惡性腫瘤的第3位，新發(fā)胃癌48萬例，因胃癌死亡人數(shù)接近37萬例［2L胃癌于早期多無特殊癥狀,60%~80%的患者確診胃癌時已屬中晚期,治療效果差，五年生存率低于20%。而經(jīng)早期發(fā)現(xiàn)及治療者，五年生存率可高于90%［3d］因此，胃癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療是提高患者生存率的主要策略。近年來，消化內(nèi)鏡技術(shù)成為現(xiàn)時檢出消化道早期腫瘤及癌前病變公認的最直觀、最常用方法，已經(jīng)在全國各級診療機構(gòu)普遍開展［5］胃黏膜癌前狀態(tài)和癌前病變是胃癌發(fā)生發(fā)展的危險因素。癌前狀態(tài)屬疾病概念，癌前病變屬于病理學概念，部分癌前狀態(tài)有可能發(fā)生癌前病變轉(zhuǎn)化,從而在病理學維度上更具異型性，具有更高的癌癥發(fā)生潛力。本文就各類胃癌前狀態(tài)及癌前病變的定義、進展風險及各個國家地區(qū)的隨訪策略進行了綜述。各國所側(cè)重研究的疾病類型和隨訪策略不盡相同，可能是胃癌流行病學的地區(qū)差異所致，例如在胃癌發(fā)病的中高風險地區(qū)，對于癌前狀態(tài)或病變進行隨訪和監(jiān)測，可能相較于低風險地區(qū)更具社會經(jīng)濟效益[7L癌前狀態(tài)具有嚴重度分級，輕中度級別變化對應的胃癌發(fā)病率于各類報道來看不高，但綜合各國專家共識指南及對應研究證據(jù)，與癌前病變一致，對其進行規(guī)律的隨訪或必要時采取相應的診療手段也是需要明確貫徹執(zhí)行的。參考文獻SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.Globalcancerstatistics2020:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countriesfJ].CACancerJClin,2021,71(3):209-249.DOI:103322/caac.21660.InternationalAgencyforResearchonCancer.IARCglobalcancerobservatory.GLOBOCAN2020[DB/OL].[2021-11-20]..diPietroM,CantoMI,FitzgeraldRC.Endoscopicmanagementofearlyadenocarcinomaandsquamouscellcarcinomaoftheesophagus:screening,diagnosis,andtherapy[J].Gastroenterology,2018,154(2):421-436.DOI:10.1053/j.gastro.2017.07.041.KataiH,IshikawaT,AkazawaK,etal.Five-yearsurvivalanalysisofsurgicallyresectedgastriccancercasesinJapan:aretrospectiveanalysisofmorethan100,000patientsfromthenationwideregistryoftheJapaneseGastricCancerAssociation(2001-2007)[J].GastricCancer,2018,21(1):144-154.DOI:10.1007/sl0120-017-0716-7.ZhangX,LiM,ChenS,etal.EndoscopicscreeninginAsianCountriesisassociatedwithreducedgastriccancermortality:ameta-analysisandsystematicreview[J].Gastroenterology,2018,155(2):347-354.e9.DOI:10.1053/j.gastro.2018.04.026.[6]國家消化系疾病臨床醫(yī)學研究中心(上海)，國家消化道早癌防治中心聯(lián)盟(GECA),中華醫(yī)學會消化病學分會幽門螺桿菌學組，等.中國胃黏膜癌前狀態(tài)及病變的處理策略專家共識(2020)口.中華消化內(nèi)演雜志,2020,37(11):769-780.DOI:103760/321463-20200916-00776.YehJM,HurC,KuntzKM,etal.Cost-effectivenessoftreatmentandendoscopicsurveillanceofprecancerouslesionstopreventgastriccancer[J].Cancer,2010,116(12):2941-2953.DOI:1O.1OO2/cncr.25O3O.MorsonBC,SobinLH,GrundmannE,etal.Precancerousconditionsandepithelialdysplasiainthestomach(J).JClinPathol,1980,33(8):711-721.DOI:10.1136/jcp.33.8.711.LageJ,UedoN,Dinis-RibeiroM,etal.Surveillanceofpatientswithgastricprecancerousconditions[J].BestPractResClinGastroenterol,2016,30(6):913-922.DOI:10.1016/j.bpg.2O16.09.004.Dinis-RibeiroM,AreiaM,deVriesAC,etal.Managementofprecancerousconditionsandlesionsinthestomach(MAPS):guidelinefromtheEuropeanSocietyofGastrointestinalEndoscopy(ESGE),EuropeanHelicobacterStudyGroup(EHSG),EuropeanSocietyofPathology(ESP),andtheSociedadePortuguesadeEndoscopiaDigestiva(SPED)[J].VirchowsArch,2012,460(1):19-46.DOI:10.1007/s00428-011-1177-8.Pimentel-NunesRLibanioD,Marcos-PintoR,etal.Managementofepithelialprecancerousconditionsandlesionsinthestomach(MAPSII):EuropeanSocietyofGastrointestinalEndoscopy(ESGE),EuropeanHelicobacterandMicrobiotaStudyGroup(EHMSG),EuropeanSocietyofPathology(ESP),andSociedadePortuguesadeEndoscopiaDigestiva(SPED)guidelineupdate2019[J],Endoscopy,2019,51(4):365-388.DOI:10.1055/a-0859-1883.CorreaP.Gastriccancer:overviewfJ].GastroenterolClinNorthAm,2013,42(2):211-217.DOI:10.1016/j.gtc.2O13.01.002.KapadiaCR.Gastricatrophy,metaplasia,anddysplasia:aclinicalperspective(J).JClinGastroenterol,2003,36(5Suppl):S29-36.DOI:10.1097/00004836-200305001-00006.NomuraS,IdaK,TeraoS,etal.Endoscopicdiagnosisofgastricmucosalatrophy:multicenterprospectivestudy[J].DigEndosc,2014,26(6):709-719.DOI:10.1111/den.12286.ChapelleN,PeronM,QueneherveL,etal.Long-termfollow-upofgastricprecancerouslesionsinalowGCincidenceArea(J).ClinTranslGastroenterol,2020,11(12):e00237.DOI:10.14309/ctg.0000000000000237.GonzalezCA,Sanz-AnquelaJM,Companion!O,etal.Incompletetypeofintestinalmetaplasiahasthehighestrisktoprogresstogastriccancer:resultsoftheSpanishfollow-upmulticenterstudy(J].JGastroenterolHepatol,2016,31(5):953-958.DOI:10.1111/jgh.13249.denHoedCM,HolsterIL,CapelieLG,etal.Follow-upofpremalignantlesionsinpatientsatriskforprogressiontogastriccancer(J).Endoscopy,2013,45(4):249-256.DOI:10.1055/SRuggeM,GentaRM,FassanM,etal.OLGAgastritisstagingforthepredictionofgastriccancerrisk:along-termfollow-upstudyof7436patients[J].AmJGastroenterol,2018,113(11):1621-1628.DOI:10.1038/S41395-018-03S3-8.ShichijoS,HirataYNiikuraR,etal.HistologicintestinalmetaplasiaandendoscopicatrophyarepredictorsofgastriccancerdevelopmentafterHelicobacterpylorieradication(J].GastrointestEndosc,2016,84⑷:618-624.DOI:10.1016〃.gie.2016.03.791.GoddardAF,BadreldinR,PritchardDM,etal.Themanagementofgastricpolyps[J].Gut,2010,59(9):1270-1276.DOI:10.1136/gut.2009.182089.GentaRM,SchulerCM,RobiouCI,etal.Noassociationbetweengastricfundicglandpolypsandgastrointestinalneoplasiainastudyofover100,000patients[J].ClinGastroenterolHepatol,2009,7(8):849-854.DOI:10.1016/j.cgh.2009.05.015.ShaibYH,RuggeM,GrahamDYetal.Managementofgastricpolyps:anendoscopy-basedapproach[J].ClinGastroenterolHepatol,2013,11(11):1374-1384.DOI:10.1016/j.cgh.2O13.03.019.StolteM,StichtT,EidtS,etal.Frequency,location,andageandsexdistributionofvarioustypesofgastricpolyplJ].Endoscopy,1994,26(8):659-665.DOI:10.1055/S-2007-1009061.CristalliniEG,AscaniS,BolisGB.Associationbetweenhistologictypeofpolypandcarcinomainthestomach[J].GastrointestEndosc,1992,38(4):481-484.DOI:10.1016/s0016-5107(92)70481-7.GinsbergGG,Al-KawasFH,FleischerDE,etal.Gastricpolyps:relationshipofsizeandhistologytocancerrisk[J].AmJGastroenterol,1996,91(4):714-717.deVriesAC,vanGriekenNC,LoomanCW,etal.Gastriccancerriskinpatientswithpremalignantgastriclesions:anationwidecohortstudyintheNetherlands^].Gastroenterology,2008,134(4):945-952.DOI:10.1053/j.gastro.2008.01.071.[27]吳禧，令狐恩強，楊杰，等.胃黏膜低級別上皮內(nèi)瘤變的臨床病理及轉(zhuǎn)歸[J].軍醫(yī)進修學院學報,2011,32(6):598-600.[28]付玉萍，吳小翎，周智骯等.胃黏膜低級別上皮內(nèi)瘤變的臨床轉(zhuǎn)歸及其進展的相關(guān)因素分析臨床消化病雜志,2019,31(6):343-348.DOI:10.3870/lcxh.j.issn.1005-541X.2019.06.01.LiD,BautistaMC,JiangSF,etal.Risksandpredictorsofgastricadenocarcinomainpatientswithgastricintestinalmetaplasiaanddysplasia:apopulation-basedstudy(J].AmJGastroenterol,2016,111(8):1104-1113.DOI:10.1038/ajg.2016.188.BanksM,GrahamD,JansenM,etal.Britishsocietyofgastroenterologyguidelinesonthediagnosisandmanagementofpatientsatriskofgastricadenocarcinoma[J].Gut,2019,68(9):1545-1575.DOI:10.1136/gutjnl-2018-318126.GuptaS,LiD,ElSeragHB,etal.AGAclinicalpracticeguidelinesonmanagementofgastricintestinalmet叩lasia[J].Gastroenterology,2020,158(3):693-702.DOI:10.1053/j.gastro.2019.12.003.ShahSC,PiazueloMB,KuipersEJ,etal.AGAclinicalpracticeupdateonthediagnosisandmanagementofatrophicgastritis:expertreviewfJ].Gastroenterology,2021,161(4):1325-1332.e7.DOI:10.1053/j.gastro.2021.06.078.CastroR,Pimentel-NunesBDinis-RibeiroM.Evaluationandmanagementofgastricepithelialpolyps[J].BestPractResClinGastroenterol,2017,31(4):381-387.DOI:10.1016/j.bpg.2O17.06.001.癌前狀態(tài)或癌前病變被認為是癌癥的危險因素，有概率發(fā)展為癌癥，對檢出此異常的高危人群進行規(guī)律、高質(zhì)量的內(nèi)鏡隨訪是胃癌篩查和預防的重要環(huán)節(jié)[6L不規(guī)律的隨訪或失訪，將導致患者病情加重，錯過早期干預的時機,導致不可挽回的結(jié)局。目前對于胃癌前狀態(tài)及癌前病變的內(nèi)鏡下隨訪策略，各國指南及共識均提出不同建議。因此，本文對各個國家地區(qū)針對癌前狀態(tài)及癌前病變的隨訪策略作一綜述。一、定義及發(fā)病情況國際上對于癌前疾病和癌前病變的概念區(qū)分和術(shù)語使用并不明確，在已發(fā)表的多篇論著當中，其術(shù)語及概念同國內(nèi)通用高等教育教材及專家共識有所差異。例如，有國外學者將異型增生、腸上皮化生(以下簡稱：腸化\萎縮統(tǒng)稱為胃癌前病變(GPC);有其他學者將〃胃癌前情況和癌前病變(precancerousconditionsandlesions)[7]”作為統(tǒng)一概念，將萎縮、腸化、潰瘍、惡性貧血、胃息肉、殘胃、M6n爸trier病均歸類為這一概念之下[8];亦有學者認為萎縮、腸化屬于癌前狀態(tài)或癌前病變(precancerousconditionsorlesions)[9L在歐洲胃腸病學會(ESGE)分別于2012年、2019年發(fā)表的胃黏膜癌前情況及癌前病變管理指南中，專家組對萎縮、腸化和異型增生三種異常進行了詳盡討論,并規(guī)定萎縮、腸化屬于癌前情況(precancerousconditions)，異型增生屬于癌前病變(precancerouslesion)[10-111目前國內(nèi)亦廣泛采用上述定義，以癌前變化來代指兩大類與胃癌發(fā)生發(fā)展相關(guān)的疾病。一類為癌前狀態(tài)，也稱為癌前疾病，為臨床定義的胃良性疾病，其與胃癌發(fā)生具有相關(guān)性，包括萎縮、腸化、胃息肉、殘胃、惡性貧血及M省n&rier病等；另一類即為癌前病變,為病理定義的異常變化，主要包括異型增生。本綜述中針對更為廣泛討論的萎縮、腸化、異型增生進行歸納總結(jié)，也納入了臨床中更為常見的胃息肉作疾病隨訪策略的討論。(-)胃黏膜癌前狀態(tài).萎縮與腸化：非賁門型腸型胃癌是臨床中最為常見的胃癌亞型，其發(fā)生發(fā)展基本遵循如下規(guī)律:正常黏膜一非萎縮性胃炎一萎縮性胃炎一腸化一胃腺癌［12L幽門螺桿菌感染是非賁門型腸型胃癌發(fā)生發(fā)展的重要危險因素，而與幽門螺桿菌感染相伴的則多是萎縮、腸化黏膜改變的發(fā)生與發(fā)展［13］萎縮和腸化黏膜均是胃腺癌發(fā)生發(fā)展的發(fā)源地［111萎縮及腸化在內(nèi)鏡下具有較為明確的表現(xiàn)，結(jié)合內(nèi)鏡下活檢，可依靠病理明確診斷。內(nèi)鏡下萎縮的標志是胃黏膜和黏膜下層血管的可見性，其診斷胃黏膜萎縮的靈敏度在80%左右［141腸化是異型增生前的疾病發(fā)展特征，此型黏膜多在萎縮的基礎(chǔ)上發(fā)生，在白光內(nèi)鏡下表現(xiàn)為因杯狀細胞生發(fā)而顯現(xiàn)的灰白色扁平隆起。腸化具有一定的疾病進展風險。一項納入507例診斷為萎縮、腸化及異型增生的患者的長期隨訪研究中在17?99個月不等的間隔期觀察到14%的患者病情出現(xiàn)進展，其中以不完全腸化患者的進展風險最高(風險比為11.5)[151一項長達12年的納入了649例患者的研究亦得出相同結(jié)論[161另一項納入了140例明確診斷有萎縮、腸化或低級別上皮內(nèi)瘤變的患者的隨訪研究證明，有6%的患者出現(xiàn)癌前狀態(tài)或癌前病變進展，其中57%患者的胃體腸化出現(xiàn)進展[171萎縮及腸化的嚴重程度和胃癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。一項大規(guī)模隨訪研究納入7436例連續(xù)患者,研究者在研究初期使用慢性萎縮性胃炎OLGA(operativelinkforgastritisassessment)分級對患者進行劃分，經(jīng)過隨訪和監(jiān)測后，發(fā)現(xiàn)初期分級的不同與胃腫瘤性病變的發(fā)生發(fā)展顯著相關(guān)[181日本東京大學研究者亦于2016年報道一項隨訪研究，納入748例患者進入隨訪隊列，并將患者依腸化及萎縮性胃炎程度分層，結(jié)果顯示,相對于無/輕微萎縮組，嚴重萎縮組發(fā)生胃癌的危險比為9.3,且腸化、萎縮的嚴重程度均與胃癌發(fā)展顯著相關(guān)[19L因此，對于檢出胃黏膜腸化及萎縮狀態(tài)的患者，有必要進行定期內(nèi)鏡下監(jiān)測，掌握疾病進展程度，以阻止胃腫瘤性病變的發(fā)生發(fā)展。.胃息肉：胃息肉是胃癌前疾病的一種,通常無癥狀,故超過90%的胃息肉在檢查時意外發(fā)現(xiàn)。息肉大多體積較小，而較大息肉可能導致患者伴有消化道不適癥狀。胃息肉依據(jù)病理類型可分為最常見的胃底腺息肉、增生性息肉和腺瘤性息肉三大類，以及其他類別息肉（如錯構(gòu)瘤性息肉）和息肉病［20］本綜述僅針對常見三類息肉作歸納分析。胃底腺息肉在臨床上最為常見，與胃癌發(fā)生發(fā)展幾乎不存在相關(guān)性。一項納入了超過10萬例接受了胃鏡檢查患者的研究證明：在檢出胃底腺息肉的6081例患者當中,檢出幽門螺桿菌感染的患者比例小于0.3%,而在非胃底腺息肉患者中比例反而更高；胃底腺息肉與活動性胃炎、胃腫瘤性病變呈負相關(guān)關(guān)系［21L增生性息肉本質(zhì)是胃中心凹細胞的炎癥性增生，也被稱為炎性息肉。增生性息肉多位于胃竇，直徑多在0.5?1.5cm,較大的增生性息肉可能引起慢性消化道出血導致缺鐵性貧血，并且可能具有瘤性改變的潛能［22；腺瘤性息肉此類亞型在臨床中較為少見，常常與萎縮性胃炎和腸化相關(guān)，且其惡性潛能與息肉大小有相關(guān)性［23L一項納入5年內(nèi)2634例患者的研究中，分析了不同類型息肉檢出腫瘤成分的比例，發(fā)現(xiàn)在74例增生性息肉患者當中有10例（13.5%）檢出腫瘤性組織在24例腺瘤性息肉患者當中有20例83.3%臉出腫瘤性組紈241其他研究也證實了腺瘤性息肉較增生性息肉及胃底腺息肉惡性潛能更高［25L因此，對于鏡下發(fā)現(xiàn)的息肉，應當進行病理分型及隨訪觀察。（—）胃黏膜癌前病變胃上皮內(nèi)瘤變?yōu)椴±韺W診斷，胃低級別上皮內(nèi)瘤變?yōu)槲赴┑陌┣安∽儭Ｉ掀?nèi)瘤變在既往也被稱為不典型增生或異型增生，后這一概念為上皮內(nèi)瘤變代替，輕度和中度異型增生即低級別上皮內(nèi)瘤變，重度異型增生即高級別上皮內(nèi)瘤變。胃低級別上皮內(nèi)瘤變具有一定的疾病進展及癌變風險。荷蘭一項國家范圍內(nèi)的隊列研究探索了診斷為癌前狀態(tài)或癌前病變的患者的患癌風險，結(jié)果顯示在距初次明確診斷5年后，輕中度異型增生、重度異型增生的年胃癌發(fā)生率分別約為0.6%和6%[26L國內(nèi)一項包含346例胃低級別上皮內(nèi)瘤變患者的長期隨訪研究顯示，輕度、輕中度、中度低級別上皮內(nèi)瘤變的消失率在78.7%~51.0%,癌變率在0.45%~14.3%[27；在另一項包含335例低級別上皮內(nèi)瘤變患者的隨訪研究中，有47例(14.02%)進展為高級別上皮內(nèi)瘤變或胃癌[28L2016年美國一項包含4331例胃腸化和141例低級別上皮內(nèi)瘤變患者的隨訪研究顯示，在內(nèi)鏡檢查后1年，分別有17例和6例患者進展為胃癌,腸化的年胃癌發(fā)生率為0.72/1000,而低級別上皮內(nèi)瘤變患者的年胃癌發(fā)生率約7.7/1000[29L因此，對于胃癌前病變進行定期內(nèi)鏡下監(jiān)測與隨訪可有效預防胃癌的發(fā)生發(fā)展。二、胃黏膜癌前狀態(tài)的隨訪(-)胃黏膜癌前狀態(tài)的內(nèi)鏡監(jiān)測與隨訪1.萎縮與腸化：歐洲消化內(nèi)鏡學會分別于2012年及2019年推出針對胃癌前狀態(tài)及癌前病變的管理指南，就2019年指南為準，對于伴有輕中度萎縮且局限于胃竇、不伴有腸化的患者，不必行內(nèi)鏡隨訪；對于僅伴有胃竇或胃體腸化的患者，若不具有胃癌家族史、不完整腸化、自身免疫性胃炎或持續(xù)幽門螺桿菌感染，則不必行內(nèi)鏡隨訪，若伴有前述因素，則建議每3年進行一次內(nèi)鏡隨訪；對于胃妻和胃體均伴有萎縮或腸化的患者，根據(jù)是否具有一級胃癌家族史，內(nèi)鏡隨訪頻率分為每1?2年或每3年一次［111英國胃腸病學會于2019年發(fā)布對于胃癌風險人群診斷和管理的行業(yè)指南，提出：白光內(nèi)鏡下懷疑有慢性萎縮性胃炎的患者，先根除幽門螺桿菌感染后再進行內(nèi)鏡下評估；對于低風險萎縮（局限于胃竇、胃角）患者，無需監(jiān)測；對于高風險萎縮（萎縮進展至胃體）患者，每3年進行一次內(nèi)鏡監(jiān)測［30L2020年美國胃腸病學會提出針對胃腸化的管理指南，認為目前指導腸化的監(jiān)測隨訪的具體時間間隔的有效價值不足，結(jié)合腸化與胃癌發(fā)生發(fā)展的非直接證據(jù)，建議偶發(fā)的胃腸化患者每3?5年進行一次內(nèi)鏡隨訪，伴有胃癌一級家族史的患者可在1年內(nèi)再次行內(nèi)鏡檢查以進行風險分層［31L2020年，中國國家消化系疾病臨床醫(yī)學研究中心等共同制定了中國第一版包含胃癌前狀態(tài)及癌前病變處理策略專家共識，提出：對于伴有重度萎縮性胃炎（萎縮累及全胃）的患者，每1?2年應進行一次內(nèi)鏡檢查；局限于某一個部位的腸化，伴有胃癌家族史或持續(xù)存在幽門螺桿菌感染的患者,建議3年內(nèi)復查胃鏡；輕中度、局限于胃竇萎縮的患者每3年復查一次；伴有腸化的輕中度萎縮患者每2?3年復查一次［612021年美國胃腸病學會專家組提出針對萎縮性胃炎的管理指南，認為萎縮患者的最佳隨訪問隔尚不確定，