神經病理性疼痛治療藥物神經病理性疼痛治療藥物1疼痛的定義1994年國際疼痛研究協會(IASP)定義：疼痛是伴有實質性或潛在性組織損傷而引起的一種不愉快感覺或精神體驗MerskeyH,BogdukN.(Eds)In:ClassificationofChronicPain:DescriptionsofChronicPainSyndromesandDefinitionsofPainTerms.1994:209-212.是患者個人體驗，看不見，摸不著，易誤診，可應用量表評估疼痛的定義1994年國際疼痛研究協會(IASP)定義：Me2疼痛的分類急性疼痛慢性疼痛疼痛持續時間傷害感受性疼痛神經病理性疼痛病理生理學角度疼痛的分類急性疼痛慢性疼痛疼痛持續時間傷害感受性疼痛神經病理3神經病理性疼痛來自外周或中樞神經系統的損傷或病變所引起的疼痛周圍性神經病理性疼痛周圍神經系統的損傷或病變導致的疼痛中樞性神經病理性疼痛中樞神經系統的損傷或病變導致的疼痛MerskeyH,BogdukN.(Eds)In:ClassificationofChronicPain:DescriptionsofChronicPainSyndromesandDefinitionsofPainTerms.1994:209-212.IASP定義:神經病理性疼痛神經病理性疼痛周圍性神經病理性疼痛中樞性神經病理性疼痛Mer4PfizerInternalUse5如：周圍性帶狀皰疹后神經痛三叉神經痛糖尿病周圍神經痛術后神經病變創傷后神經病變中樞性卒中后神經痛疼痛的描述2灼燒感麻刺感對針刺覺或溫度覺的超敏反應如：腰背神經根病所致疼痛頸神經根病癌痛腕管綜合征神經系統的原發性損傷或功能障礙所致的疼痛1(中樞和外周神經系統)神經病理性疼痛和傷害感受性疼痛并存組織損傷所致的疼痛

(肌肉骨骼,皮膚或內臟)2神經病理性疼痛傷害感受性疼痛混合性疼痛如：炎性疼痛骨折后肢體疼痛骨關節炎的關節痛術后內臟痛疼痛的描述2銳痛搏動樣跳痛InternationalAssociationfortheStudyofPain.IASPPainTerminology.RajaSN,etal.inWallPD,MelzackR(Eds).Textbookofpain.4thEd.1999.;11-57疼痛表現形式復雜多樣PfizerInternalUse5如：如：神經系統的原5神經病理性疼痛表現多樣，危害大…resultinginmoderatetoseverepainfulsensations.神經病理性疼痛表現多樣，危害大…resultinginm6NeP患者連很難享受到正常生活NeP患者連很難享受到正常生活7Meyer-RosbergK,etal.EurJPain2001(5)4:391-403患者生活質量遠低于一般人群軀體功能生理職能軀體疼痛健康狀況活力社會功能情緒職能心理SF36*-平均評分一般人群(n=8930)研究人群(n=136)*SF-36健康調查量表：評估8種健康狀況，分數越高狀態越好Meyer-RosbergK,etal.EurJ8BergerA,etal.JPain2004(5)3:143-149高昂的醫療費用$17,355$5,715****P<0.01vs.未患神經病理性疼痛患有神經病理性疼痛未患有神經病理性疼痛平均費用(美元/年)疼痛相關藥物治療其他藥物治療門診治療住院治療統計分析了2000年就診于美國醫療保健機構的55000多名周圍性神經病理性疼痛患者使用的相關藥物及其他醫療保健的支出BergerA,etal.JPain2004(59工作效率的降低80%在職神經病理性疼痛患者(n=109)表示他們的工作效率因為疾病而有所下降McDermottAM,etal.EurJPain2006(10)2:127-135沒有影響20%很少時間27%一直存在17%大部分時間6%較多時間7%有時候23%工作效率的降低80%在職神經病理性疼痛患者(n=109)表示10神經病理性疼痛無公認的最佳治療方案IMSglobalRxdata4Q2003(n=14.3億處方藥)抗癲癇藥13%抗抑郁藥/情緒穩定劑4%阿片類藥物4%NSAIDs(包括選擇性COX-2抑制劑)非麻醉類鎮痛藥21%安神藥9%局部鎮痛藥6%其他2%41%目前神經病理性疼痛治療用藥方案多樣化，治療很大程度上都是經驗性治療，某些臨床試驗證明抗抑郁藥物及抗癲癇藥物治療神經病理性疼痛有顯著效果，但只有很小一部分患者應用這兩種藥物治療神經病理性疼痛無公認的最佳治療方案IMSglobalRx11目前使用藥物并未有效緩解神經病理性疼痛Dataonfile,PfizerIncPHN患者(n=196)應用處方藥輕度/無:0-3;中度:4-6;重度:7-10服用處方藥PHN患者在過去一周內的平均疼痛程度>70%的患者仍存在中重度痛26.5%26.5%46%1%中度重度不清楚輕度選取385位PHN老年患者進行問卷調查32項內容包括患者的疼痛治療，疼痛對日常活動的影響，健康相關的生命質量，調查患者對處方藥、非處方藥的使用情況以及治療的滿意程度等內容患者自己記錄其在過去數個星期內的平均日常疼痛程度在使用處方藥期間，99%的患者仍有疼痛感受；72%患者在過去一周內平均為中重度痛結果表明PHN患者并未得到有效治療目前使用藥物并未有效緩解神經病理性疼痛Dataonfil12臨床實踐、循證研究和眾多指南一致證明，傳統鎮痛藥由于機理不同，并非NeP治療的理想選擇阿片類藥物非甾體抗炎藥(NSAIDs)神經病理性疼痛患者對阿片類藥物只有部分敏感1；阿片類藥物可引發呼吸抑制、瘙癢癥、惡心嘔吐、尿潴留、過度嗜睡等不良反應2；阿片類藥物永遠無法替代抗驚厥藥成為神經病理性疼痛一線用藥3。神經病理性疼痛患者對NSAIDs只有部分敏感；眾多國際權威神經病理性疼痛指南未提及NSAIDs類藥物；目前沒有充分證據證實其對神經病理性疼痛的明顯療效1.4。徐建國，《醫師報》.2009(20)WheelerM,etal.JPain.2002Jun;3(3):159-80StephenC.Allen.Oncology2008(74)76–82MBBS,DA(Lon),etal.MalaysianGuidelineManagementOfNeuropathicPainFirstEdition.2004臨床實踐、循證研究和眾多指南一致證明，傳統鎮痛藥由于機理不同13WoolfCJ,MannionRJ.Lancet1999;353(9168):1959-1964.病因學病理生理學癥狀綜合征外周或中樞神經系統病變或功能紊亂相關機制神經病理性疼痛自發性疼痛刺激誘發性疼痛代謝外傷中毒缺血遺傳壓迫性感染免疫相關神經損傷神經病理性疼痛機制WoolfCJ,MannionRJ.Lancet114DworkinRH.ClinJPain2002;18(6):343-349RajaSN,etal.inWallPD,MelzackR(Eds).Textbookofpain.4thEd.1999;11-57與神經病理性疼痛相關的神經纖維DworkinRH.ClinJPain2002;115神經病理性疼痛的潛在機制AttalN,BouhassiraD.ActaNeurolScandSuppl1999;173:12-24WoolfCJ,MannionRJ.Lancet1999;353(9168):1959-1964Roberts,etal.InCaseyKL(Ed).Painandcentralnervoussystemdisease.1991中樞機制細胞膜興奮性增高異位放電外周敏化細胞膜興奮性增高異位放電上揚現象(Windup)中樞敏化去神經超敏現象正常抑制作用缺失外周機制神經病理性疼痛的潛在機制AttalN,Bouhassir16NICEclinicalguideline96.DevelopbythecenterclinicalpracticeatNICEAttalN,etal.EurJNeurol.2010(17)9:1113-e88DworkinRH,etal.MayoClinProc.2010(85)3:S3-14MoulinDel,elat.PainResManag.2007(12)1:13-21指南推薦的神經病理性疼痛一線用藥NICEclinicalguideline96.Dev17普瑞巴林的理化性質具有氨基的酸類化合物與天然神經遞質類似容易透過血腦屏障，到達脊髓與大腦靶點不激活GABA受體右側鏈與靶點結合發揮藥理作用普瑞巴林S-(+)-3-異丁基GABADataonfile,PfizerIncSilvermanRB,etal.JMedChem1991;34(7):2295-2298H3N+O(S)O普瑞巴林的理化性質具有氨基的酸類化合物普瑞巴林Datao18GeeNS,etal.JBiolChem1996(271)10:5768-5776FinkK,etal.Neuropharmacology2002(42)2:229-236FehrenbacherJC,etal.Pain2003(105)1-2:133-141DooleyDJ,etal.Synapse2002(45)3:171-190ManeufYP,etal.Pain2001(93)2:191-196BialerM,etal.EpilepsyRes1999(34)1:1-41WeltyD,etal.Epilepsia1997(38)8:35普瑞巴林的藥理活性與電壓門控鈣通道的

2-亞單位結合減少興奮性異常的神經元突觸前膜鈣內流與

2-結合后，使興奮性神經遞質的釋放減少如谷氨酸、P物質、去甲腎上腺素等

有止痛、抗焦慮、抗驚厥的作用GeeNS,etal.JBiolChem19919普瑞巴林的藥理作用TaylorCP.In:LevyRH,etal(Eds).AntiepilepticDrugs.4thEd.1995;829-841Vartanianetal.SocNeurosciAbstr2003;31:603.3BialerM,etal.EpilepsyRes1999;34(1):1-41Dataonfile,PfizerInc,NewYork,NY,USA激活GABAA或GABAB受體會代謝成GABA是GABA激動劑或拮抗劑影響GABA的再攝取和降解影響GABA在腦內的濃度阻斷鈣通道或影響心血管功能與其他38個受體位點結合或在其它止痛藥、抗焦慮藥或抗驚厥藥的作用位點上影響其功能普瑞巴林不不普瑞巴林的藥理作用TaylorCP.In:LevyR20普瑞巴林可影響谷氨酸釋放ManeufYP,etal.Pain2001(93)2:191-196.*050100150200[3H]谷氨酸釋放(%基態)對照物P物質普瑞巴林+P物質*P<0.05vs基態普瑞巴林(30mM)可減少P物質存在的情況下谷氨酸的釋放量，但P物質不存在時，普瑞巴林對谷氨酸的釋放沒有影響普瑞巴林可影響谷氨酸釋放ManeufYP,etal.21普瑞巴林可影響P物質釋放普瑞巴林減少辣椒堿誘導的P物質釋放此過程需要激酶的激活作用或處于炎性狀態0246810121416P物質(%總體/分)0.000.250.500.75同側CFA注射10M普瑞巴林0.000.250.500.750246810121416FehrenbacherJC,etal.Pain2003(105)1-2:133-141辣椒堿辣椒堿+普瑞巴林時間(分)時間(分)P物質(%總體/分)普瑞巴林可影響P物質釋放普瑞巴林減少辣椒堿誘導的P物質釋放22普瑞巴林藥物活性基礎在位置217(R217A)上精氨酸突變為丙氨酸能改變a2-d亞基的構象R217A突變小鼠其他方面無異常R217A突變小鼠:普瑞巴林與a2-d亞基結合親和力降低普瑞巴林在突變小鼠的藥理活性顯著減弱或消失結論:與a2-d亞基結合是普瑞巴林發揮藥理活性的基礎FieldMJ,etal.ProcNatlAcadSciUSA2006;103(46):17537-17542.普瑞巴林藥物活性基礎在位置217(R217A)上精氨酸突變為23a2-d蛋白的生理功能電壓門控鈣通道的附屬亞基增強通道功能調整通道(增強滅活)其它未知功能Arikkath,JCampbellKP.CurrOpinNeurobiol2003(13)3:298-307細胞外細胞內δα2γβa2-d蛋白的生理功能電壓門控鈣通道的附屬亞基Arikkat24普瑞巴林與電壓門控鈣通道

2-

亞基結合ArikkathJ,CampbellKP.CurrOpinNeurobiol2003(13)3:298-307普瑞巴林結合位點細胞外細胞內脂質雙分子層δα2γβ普瑞巴林與電壓門控鈣通道2-亞基結合ArikkathJ25VGCC被傳送到背角的神經末梢IncreasednumbersofVGCCIncreasedCalciuminfluxIncreasedNeuronalExcitability

INCREASEDPAINSENSITIVITY普瑞巴林和a-2-d

結合，抑制VGCC的傳送XXBaueretalPosterPW304presentedattheWorldCongressonPain2008神經病理性疼痛中a-2-d和鈣離子的關聯神經損傷損傷導致VGCC增多

VGCC被傳送到背角的神經末梢IncreasedIncre26普瑞巴林與a2-d亞基結合后發揮作用興奮性增高使普瑞巴林的各效應增強止痛、抗焦慮、抗驚厥作用調控電壓門控鈣離子通道調節興奮性神經遞質的釋放普瑞巴林與a2-d亞基結合后發揮作用興奮性增高使普瑞巴林的各27普瑞巴林作用機理普瑞巴林可能通過調節過度興奮神經元上a-2-d，減少鈣離子的過度內流，從而減少某些致痛神經遞質的釋放。普瑞巴林可能也通過調節去甲腎上腺素和5-羥色胺下行通路的相互作用而達到改善神經病理性疼痛的作用雙管齊下，抑制神經痛LyricaLPDNeuropharmacology53(2007)842-853普瑞巴林作用機理普瑞巴林可能通過調節過度興奮神經元上a-2-28GeeNS,etal.JBiolChem1996;271(10):5768-5776FinkK,etal.Neuropharmacology2002;42(2):229-236DooleyDJ,etal.NeurosciLett2000:280(2):107-110ManeufYP,etal.

Pain2001;93(2):191-196BialerM,etal.EpilepsyRes1999;34(1):1-41WeltyD,etal.Epilepsia1997;38(suppl8):35普瑞巴林作用機制小結普瑞巴林是

2

配體與電壓門控鈣離子通道相關的輔助蛋白減少神經末梢的鈣離子內流減少去甲腎上腺素、谷氨酸、P物質釋放止痛、抗焦慮、抗驚厥作用普瑞巴林不激活GABAA或GABAB受體不會代謝成GABA非GABA激動劑或拮抗劑不影響GABA的再攝取和降解GeeNS,etal.JBiolChem19929BuschJA,etal.PharmSci1999(1)4:20331210864200150mg/d300mg/d450mg/d600mg/d普瑞巴林劑量Cmax(μg/mL)給予健康志愿者多重劑量治療普瑞巴林的吸收呈劑量依賴性隨著普瑞巴林劑量增加，藥物血漿濃度也呈線性增加，表明普瑞巴林在劑量范圍內其吸收和分布速率恒定；個體間差異較小，其藥動學在人群中可預測BuschJA,etal.PharmSci19930普瑞巴林藥物動力學特征BlommelML,BlommelAL.AmJHealthSystPharm

2007(64)14:1475-1482BockbraderHN,etal.ECE2002普瑞巴林藥物動力學特征BlommelML,Blommel31可預測的線性藥代動力學KuglerAR,etal.SouthernNeurologicalClinicalMeeting2001.血漿濃度(ug/mL)服藥后時間(h)600mg/d(n=70)300mg/d(n=80)150mg/d(n=82)50mg/d(n=79)普瑞巴林吸收快速，呈線性相關性；其清除亦呈線性相關性；服藥后12小時藥物血漿濃度是剛服藥時的一半，證明一天兩次給藥即可可預測的線性藥代動力學KuglerAR,etal.S32與普瑞巴林無相互作用的藥物BockbaderHN,etal.

Epilepsia2001(42)7:86BockbaderH,etal.Epilepsia2005(46)8:170Dataonfile,PfizerInc與普瑞巴林無相互作用的藥物BockbaderHN,et33普瑞巴林治療外周神經病理性疼痛的研究所有研究為固定劑量?為保證同等暴露，樂瑞卡治療組患者（根據肌酐清除率）治療劑量為300或600mg/日。PBO=安慰劑（placebo)普瑞巴林治療外周神經病理性疼痛的研究所有研究為固定劑量34普瑞巴林治療中樞神經病理性疼痛的研究1.Kim,JS,etal.Pain2011:1–6.2.SiddallPJ,etal.Neurology.2006Nov28;67(10):1792-8003.J.H.Vranken,etal.Pain.2008:136:150–157.普瑞巴林治療中樞神經病理性疼痛的研究1.Kim,JS,e35普瑞巴林治療混合痛的研究1.CarloLucaRomano,etal.JOrthopaedTraumatol.2009;10:185–1912.PontariMA,etal.NEnglJMed.2008;359(25):2663-73.3.O.Mathiesenetal.BritishJournalofAnaesthesia2008;101