乳腺癌肝轉移的特點及內科治療肝臟的生理特點

藥物代謝（在決定抗腫瘤療效及控制毒性方面具有促進及解毒等作用）肝臟是系統調節營養及激素的重要器官，與生理節律和免疫功能密切相關肝臟為多個惡性腫瘤（乳腺、肺、腸、前列腺、大腦等）遠處轉移易發生的靶器官2編輯ppt1.乳腺癌肝轉移的概況及預后

2.乳腺癌肝轉移的內科治療3編輯ppt概況--乳腺癌首發轉移特點肝轉移7.3%肺轉移22.4%骨轉移41.1%其他18.9%腦轉移7.3%7.3%AbigailT.Berman,1ArpiD.Thukral,etal.IncidenceandPatternsofDistantMetastasesforPatientsWithEarly-StageBreastCancerAfterBreastConservationTreatment.ClinicalBreastCancer,2013,13(2):88-94.4編輯ppt概況肺/胸膜骨肝淋巴結71%74%80%55%5編輯ppt概況

--特點1）年輕的乳腺癌患者（<50歲）更容易發生肝轉移，并且

常常伴隨著其他部位的復發轉移。2）手術切除原發灶的乳腺癌患者更容易發生肝轉移，其原

因可能是手術切除原發灶一定程度上促進了腫瘤的微

轉移與血管形成。3）對比乳腺癌原發灶與肝轉移灶，腫瘤細胞的表型改變。

ER與PR的改變更為明顯（下調為主）。6編輯ppt概況–

轉移途徑和臨床癥狀乳腺癌轉移至肝臟的途徑包括血行轉移和淋巴轉移，以血行轉移為主。血行轉移包括經肝動脈轉移，這種方式占血行轉移的58%-65%；經靜脈系統轉移；經淋巴道轉移的方式較少見。早期的乳腺癌肝轉移可以不表現任何臨床不適癥狀，隨著病情進展，可能會出現肝臟受損的非特異癥狀：發熱、乏力、納差、腹脹、體重下降等，繼而出現腹水、黃疸、肝大等臨床癥狀和體征。7編輯ppt預后Factorsadverselyaffectingprognosisofbreastcancerlivermetastasisinclude:jaundice[1]derangedliverfunctiontests[2]ascites,palpablehepatomegaly[3],poorperformancestatusanddiseaseconfinedtotheliver[2,3]1.HoeAL,etal,(1991)Breastlivermetastases–Incidence,diagnosisandoutcome.JRSocMed84:714–7162.ZinserJW,etal,(1987)Clinicalcourseofbreastcancerpatientswithlivermetastases.JClinOncol5:773–782.3.O’ReillySM,etal,(1990)Livermetastasesfrombreastcancer:therelationshipbetweenclinical,biochemicalandpathologicalfeaturesandsurvival.EurJCancer26:574–5778編輯pptBiochemicaltest(normalrange+units)Mediansurvivalifnormal(months)Mediansurvivalifabnormal(months)ALT<50(Upto50IU)6.0(0.16–51)n-872.6(0.16–25)*n-49Alkalinephosphatase<1000(Upto300iu)5.13(0.16–51)n-1131.1(0.16–25)*n-22Alkalinephosphatase<500(Upto300IU)6.96(0.17–51)n-891.58(0.16–31)*n-46Albumin<35(35–45gl1)7.0(0.27–51)n-822.0(0.16–27.2)*n-51Albumin<30(35–45gl1)5.86(0.16-51)n-1161.5(0.16-5.13)*n-20Bilirubin>50(o18mmoll1)4.9(0.16-51)n-1310.6(0.16-1.57)*n-6Bilirubin>20(o18mmoll1)5.1(0.16-51)n-1171.38(0.16-25)*n-18GGT>250(Upto50IU)6.0(0.16-51)n-902.67(0.16-31)*n-44CEA>1000(Upto10ngml1)4.9(0.16-51)n-1271.035(0.4-5.1)*n-8CEA>10(Upto10ngml1)5.26(0.16-32)n-704.0(0.16-51)NSn-65CA15-3>35(Upto35Uml1)6(0.4-32)n-264.2(0.16-51)NSn-110（*P<0.05)LWyld,etal,Prognosticfactorsforpatientswithhepaticmetastasesfrom

breastcancer,BritishJournalofCancer(2003)89,284–290.9編輯ppt預后—分子分型theDepartmentofOncology,UniversityHospitalofUdine,ItalyJanuary2004toJuly2013回顧性分析了544例已接受抗腫瘤治療的轉移性乳腺癌患者10編輯ppt預后—分子分型EffectOddsratio95%CIPVisceralmetastases–St.Gallen2013LuminalBvs.luminalALuminalHER2vs.luminalANonluminalHER2vs.luminalATNvs.luminalALobularvs.otherAnthracyclinesneo/adjuvantyesvs.no1.3951.8865.7512.4920.5041.7190.782–2.4900.866–4.1082.325–14.2251.122–5.5330.289–0.8801.137-2.5990.25960.11040.00020.02490.01600.0102Liver:singlevisceralsiteofmetastasis–St.Gallen2013LuminalBvs.luminalALuminalHER2vs.luminalANonluminalHER2vs.luminalATNvs.luminalAPostmenopausalyesvs.no1.2932.2773.6060.9450.5250.563–2.9710.835–6.2101.358–9.5760.301–2.9650.310–0.8890.54490.10790.01000.92330.016411編輯ppt預后—OSComparisonofsurvivalaccordingtoanatomicsiteofdistantinvolvementintermsofOSLung：58.5monthsbone：44.4monthsliver：36.7monthsCNS：7.35monthsP=0.009012編輯ppt乳腺癌肝轉移概況小結乳腺癌首次轉移部位為肝臟的發生率達7.1%，經尸解發現高達74%患者存在乳腺癌肝轉移，其中年輕患者居多。隨著病情進展乳腺癌肝轉移開始出現一系列癥狀，而部分癥狀、體征及生化指標與患者預后呈負相關性。Her-2過表達型與乳腺癌肝轉移發生率呈正相關性，通過研究提示乳腺癌分子分型可能提示乳腺癌轉移的部位與預后13編輯ppt1.乳腺癌肝轉移的概況及預后2.乳腺癌肝轉移的內科治療14編輯ppt乳腺癌肝轉移的內科治療biopsy的重要性乳腺癌肝轉移的內科治療15編輯pptChangesinbiologicalmarkers病例數ERPRHER-2Ki-67AnnOncol,20122709%22%4%10%WorldJSurgOncol.20119710.3%25.8%14.4%7.2%MedOncol.20117836%54.2%14.7%AnnOncol,200978918.4%40.3%13.6%AnticanerRes200910017.7%37.3%0Biopsyspecimenfromthemetastatisofbreastcancermustalsobeevaulatedforalterationsinthereceptorstatus.16編輯pptbiopsytheremaybediscordancebetweentheERand/orPRdeterminationbetweentheprimaryandmetastatictumors.Therefore,endocrinetherapywithitslowattendanttoxicitymaybepatientswithnon-visceralorasymptomaticvisceraltumors,especiallyinpatientswithclinicalcharacteristicspredictingforahormonereceptor-positivetumor(eg,longdisease-freeinterval,limitedsitesofrecurrence,indolentdisease,olderage).17編輯ppt治療18編輯ppt內科治療晚期乳腺癌國際共識指南中提示復發及轉移乳腺治療的選擇必須至少考慮三個因素：

HR和HER-2狀態，以前的治療和它們的毒性、無病間期、腫瘤負荷（定義為轉移部位和數量）、生理年齡、體能狀態、合并癥

（包括器官功能障礙）、絕經情況（對于ET）、對快速疾病/癥狀控制的需求、社會經濟和心理因素、患者所在國家的可用療法和患者喜好。內分泌化療靶向治療19編輯ppt內科治療--內分泌治療1.CardosoF,etal.AnnOncol2011;22(S6):vi25-vi30.2.RobertsonJFR,etal.EurJCancer2005;41:346-356.ESMO指南：在腫瘤為非臨床進展性疾病，無須得到快速緩解或腫瘤對內分泌治療是否敏感不存在疑慮時，內分泌治療是激素受體陽性轉移性乳腺癌患者的首選1晚期乳腺癌國際專家共識指南(ABC1)20編輯pptBOLERO-2：依西美坦依維莫司HortobagyiGN,etal.SABCS2011.AbstractS3-7.*每組均有>50%的患者接受≥3次治療絕經后激素受體陽性晚期乳腺癌既往非甾體類AI治療后進展*(N=724)依西美坦25mg/d+依維莫司10mg/d(n=485)依西美坦25mg/d+安慰劑(n=239)治療直至疾病進展或出現不可耐受的毒性R分層因素：既往內分泌治療的敏感程度內臟轉移與否主要終點：PFS(研究者評估)次要終點：ORR、OS、CBR、安全性2:124個國家、189個研究中心、724例患者21編輯pptBOLERO-2：有或無內臟轉移22ReprintedfromCamponeM,etal.ESMO2012.Abstract324PD.60204060ProbabilityofEvent,%ProbabilityofEvent,%80100Time,wkTime,wk06121824303642485460667278849096102108114EVE+EXEPBO+EXEPatientsatrisk27124019215712810788725238252216121175410135108664432231814118443100000002040608010006121824303642485460667278849096102108114120EVE+EXEPBO+EXEPatientsatrisk2141961741471291149786725341281912116541101048266523527211610764221110000A有內臟轉移B無內臟轉移HR=0.47(95%CI,0.37-0.60)Kaplan-MeiermediansEVE+EXE:6.83moPBO+EXE:2.76moHR=0.41(95%CI,0.31-0.55)Kaplan-MeiermediansEVE+EXE:9.86moPBO+EXE:4.21moCensoringtimesEVE+EXE(n/N=122/214)PBO+EXE(n/N=84/104)CensoringtimesEVE+EXE(n/N=188/271)PBO+EXE(n/N=116/135)CharacteristicEVE+EXE(n=485),%PBO+EXE(n=239),%MetastaticsiteLungBoneLiver30%33%77%77%30%33%22編輯ppt內科治療—化療仍然是晚期乳腺癌主要治療手段晚期乳腺癌ER和/或PR陽性ER和或PR陰性HER2陽性化療+靶向治療HER2陰性化療（+靶向？）疾病發展緩慢、無內臟轉移或無癥狀的內臟轉移伴有癥狀的內臟轉移對內分泌治療無效內分泌治療化療1.中華醫學雜志2011;91(2):73-75.2.NCCN乳腺癌指南.Ver32013.疾病進展或內分泌失敗后23編輯ppt上世紀治療藥物的發展10%14-22%29-44%70-90年代復發轉移性乳腺癌5年OS逐漸提高隨著治療水平的進步

晚期乳腺癌的生存率已經獲得提高SharonH,etal.Cancer2004;100:44–52.研究數據來源于美國排名第一的癌癥專科醫院德州大學M.D.安德森腫瘤中心研究目的是探討1974-2000年女性復發轉移性乳腺癌的生存率是否提高，n=83424編輯ppt內科治療—化療卡培他濱在體內通過三步酶聯反應被活化：羧基酯酶（Carboxylesterase)胞苷脫氨酶(Cyddeaminase)胸苷磷酸化酶（TP）MiwaM,etal.EurJCancer.

1998

Jul;34(8):1274-81.25編輯ppt小腸肝卡培他濱5'-DFCR5'-DFURCyD5'-DFCR5'-DFUR5-FU腫瘤>>正常組織卡培他濱CyDCE5'-DFCR=5’-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷;5'-DFUR=5-脫氧-5氟嘧啶;CyD=胞嘧啶脫氨酶;CE=羧酸脂酶內科治療—化療TP酶卡培他濱的作用機制特點：1.MiwaMetal.EurJCancer1998;34:1274–81.2.SchüllerJetal.CancerChemotherPharmacol2000;45:291–7.26編輯pptMiwaM,etal.EurJCancer.

1998

Jul;34(8):1274-81.正常組織腫瘤組織卡培他濱三個關鍵代謝酶在肝臟具有較高濃度其活化產物5-FU在肝臟的濃度高于其他正常組織胞苷脫氨酶胸苷磷酸化酶胸苷磷酸化酶內科治療—化療27編輯ppt內科治療—化療入組患者（n=163）乳腺癌肝轉移對于肝轉移性病灶未曾接受過放療、血管介入等局部治療XT方案（n=109）X:1000mg/m2,d1-14,q3wT:75mg/m2,d1,q3wXN方案（n=54）X:1000mg/m2,d1-14,q3wN:25mg/m2,d1%5,q3w中國醫學科學院腫瘤醫院2000-2011年數據回顧性分析岳健等，中國腫瘤臨床2013年第40卷第21期研究終點：ORR，PFS，OS，安全性卡培他濱治療乳腺癌肝轉移：中國數據28編輯ppt內科治療—化療療效XTXNPORR54.150.00.190PFS860.442LMS*26200.867MSR^31280.447*LMS：overallsurvivalafterlivermetastases,中位肝轉移后生存^MSR：pos