抗菌藥物概論南京醫科大學藥理學系王芳lwangfang@

抗菌藥物概論南京醫科大學藥理學系王芳1化學治療概念：對所有病原體，包括微生物、寄生蟲、甚至腫瘤細胞所致疾病的藥物治療統稱為化學治療（chemotherapy）化學治療概念：2各種致病菌微生物和寄生蟲各種致病菌微生物和寄生蟲3化療藥物的分類抗微生物藥（antimicrobialdrug）

抗寄生蟲藥（antiparasiticagents）抗腫瘤藥（antineoplasticagents）化療藥物的分類抗微生物藥（antimicrobialdru4機體、抗菌藥物及細菌的相互作用關系機體抗菌藥物細菌抗菌作用耐藥性防治作用與不良反應體內過程抗病能力致病作用機體、抗菌藥物及細菌的相互作用關系機體抗菌藥物細菌抗菌作用耐5理想的抗菌藥物應具備的特點對細菌有高度選擇性對人體無毒或毒性很低細菌不易對其產生耐藥性具有很好的藥代動力學特點強效、速效和長效的藥物使用方便價格低廉理想的抗菌藥物應具備的特點對細菌有高度選擇性6常用術語抗菌藥（antibacterialdrugs）：能夠抑制或殺滅細菌的藥物，用于預防和治療細菌性感染的藥物，包括抗生素和人工合成抗菌藥抗生素（antibiotics）：是微生物的代謝產物，分子量較低，低濃度時能夠殺滅或抑制其他病原微生物，包括天然抗生素和人工半合成抗生素常用術語抗菌藥（antibacterialdrugs）：能7常用術語抗菌譜（antibacterialspetrum）

是指藥物的抗菌范圍

常用術語抗菌譜（antibacterialspetrum）8SpectrumofActivityNarrow-SpectrumAntimicrobialWide-SpectrumAntimicrobialSpectrumofActivityNarrow-Spe9常用術語抑菌藥（bactiriostaticdrugs）是指僅具有抑制細菌生長繁殖而無殺滅細菌作用的抗菌藥物殺菌藥（bactiricidaldrugs）是指具有殺滅細菌作用的抗菌藥物常用術語抑菌藥（bactiriostaticdrugs）10常用術語最低抑菌與殺菌濃度

最低抑菌濃度（MIC）是指體外培養細菌18-24小時后能抑制培養基內細菌生長的最低濃度最低殺菌濃度（MBC）是指能殺滅培養基內細菌或使細菌數減少99.9%的最低藥物濃度常用術語11常用術語化療指數

是評價化療藥物的有效性與安全性的指標，常以化療藥物的半數致死量LD50與治療感染動物的半數有效量ED50之比來表示（LD50/ED50）或LD5/ED95之比來表示。常用術語化療指數12常用術語抗菌后效應（post-antibioticeffect，PAE）

指細菌與抗生素短暫接觸，抗生素濃度下降，低于MIC或消失后，細菌生長仍受到持續抑制的效應。常用術語抗菌后效應（post-antibioticeffe13常用術語首次接觸效應（firstexposeeffect）

是指抗菌藥物在初次接觸細菌時有強大的抗菌效應，再度接觸或連續與細菌接觸，并不明顯地增強或再次出現這種明顯的效應，需要間隔相當時間（數小時）以后，才會再起作用。常用術語首次接觸效應（firstexposeeffect141.革蘭氏陽性菌(需氧):球菌，桿菌等

2.革蘭氏陰性菌(需氧):球菌，桿菌等需氧菌厭氧菌細菌細菌15CocciBacilliSpiral SpirillumCoccobacilliSpirocheteFig.4.1aFig.4.2a&dFig.4.4b&cCocci16革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌：

鑒別細菌時，用龍膽紫初染，加碘液處理，再以酒精脫色，最后用稀復紅復染。

凡染色后菌體呈紫色的，稱“革蘭氏陽性菌”，包括葡萄球菌、鏈球菌、破傷風梭菌等；

凡染色后菌體呈紅色或土黃色的，稱“革蘭氏陰性菌”，包括大腸桿菌、痢疾桿菌、傷寒桿菌、腦膜炎雙球菌等。

這一鑒別方法最初為丹麥醫師革蘭所采用。革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌：

鑒別細菌時，用17ExotoxinsEndotoxinFigure15.4b=LipidAExotoxinsE181.G＋球菌(需氧)2.G＋桿菌(需氧)3.G－球菌(需氧)4.G－桿菌(需氧)5.厭氧菌:6.衣原體、支原體、立克次體、螺旋體7.其他:如分支桿菌Bacteria臨床微生物學分類:1.G＋球菌(需氧)Bacteria臨床微生物學分19細菌的結構細菌的結構20抗菌藥作用機制抑制細菌細胞壁合成增加胞漿膜的通透性影響胞漿內生命物質的合成核酸蛋白質抗葉酸代謝抑制核酸合成抗菌藥作用機制抑制細菌細胞壁合成增加胞漿膜的通透性影響胞漿內21抑制細胞壁和合成β－內酰胺類萬古霉素類桿菌肽類抑制DNA合成喹諾酮類影響胞漿膜的通透性多粘菌素類兩性霉素B制霉菌素干擾葉酸代謝TMP磺胺類抑制30s亞基四環素類氨基糖苷類抑制50s亞基氯霉素類林可霉素類大環內酯類影響RNA合成（利福霉素類）抑制細胞壁和合成抑制DNA合成影響胞漿膜的通透性干擾葉酸代謝22細菌細胞壁細菌細胞壁23細菌細胞壁合成細菌細胞壁的聚糖骨架均相同，主要由肽聚糖構成革蘭陽性菌細胞壁厚，肽聚糖含量高；革蘭陰性菌細胞壁薄，肽聚糖含量少保持菌體內高滲壓，使其不受外界環境變化的影響

β-內酰胺類藥物能與細菌胞漿膜上的青霉素結合蛋白(PBPs)結合，使轉肽酶失活，阻止肽聚糖形成,造成細胞壁缺損?？咕鷻C制細菌細胞壁合成細菌細胞壁的聚糖骨架均相同，主要由肽聚糖構成抗24抑制細菌細胞壁的合成青霉素類抑制細胞壁粘肽交叉連結→細胞壁缺損→水分內滲→細菌膨脹變形→細菌破裂、溶解。抑制細菌細胞壁的合成青霉素類抑制細胞壁粘肽交叉連結→細胞壁缺252.增加細胞膜通透性胞壁內側，緊包著胞漿，由類脂雙分子和鑲嵌其中的蛋白質分子組成具有物質轉運、生物合成、分泌和呼吸等功能

影響通透性的主要有多粘霉素類和多烯類抗真菌藥細菌內的蛋白質、氨基酸、核苷酸等外漏，造成細菌死亡抗菌機制2.增加細胞膜通透性胞壁內側，緊包著胞漿，由類脂雙分子和鑲嵌26Polymyxins

interactwithphospholipidsandcauseleakage,particularlyingram-negativebacteriaAmphotericinBandnystatin

formcomplexeswithsterolsonfungalmembraneswhichcausesleakage.Polymyxinsinteractwithphosp27細菌核糖體為70S，由30S亞基和50S亞基組成；而哺乳動物細胞核糖體為80S,由40S和60S亞基組成。某些抗生素對細菌核糖體具有高度選擇性，抑制蛋白質合成，產生抑菌或殺菌作用。

氨基苷類蛋白質合成全程抑制藥四環素類30S亞基抑制藥氯霉素林可霉素類50S亞基抑制藥大環內酯類

3.抑制蛋白的合成抗菌機制3.抑制蛋白的合成抗菌機制28抗菌機制鏈霉素四環素紅霉素氯霉素抗菌機制鏈霉素四環素紅霉素氯霉素29

①抑制葉酸的合成谷氨酸二氫蝶酸合酶二氫葉酸還原酶二氫蝶啶二氫葉酸四氫葉酸對氨基苯甲酸(PABA)②抑制DNA、RNA的合成如：喹諾酮類—（-）DNA回旋酶

4.影響葉酸及核酸代謝磺胺（-）甲氧芐啶（-）抗菌機制4.影響葉酸及核酸代謝磺胺（-）甲氧芐啶（-）抗菌機30細菌的耐藥性概念：

又稱抗藥性，是細菌產生對抗生素不敏感的現象。細菌的耐藥性概念：31耐藥性的種類固有耐藥獲得性耐藥：由于細菌與抗生素接觸后，由質粒介導、通過改變自身的代謝途徑，使其不被抗生素殺滅耐藥性的種類固有耐藥32耐藥性產生的機制降低外膜的通透性產生滅活酶細菌體內靶位結構改變加強主動流出系統改變代謝途徑耐藥性產生的機制降低外膜的通透性33細菌細胞壁外膜通透性↓：細菌細胞膜存在特異通道與非特異通道，當通道的機制通透性↓→耐藥（1）細菌孔道蛋白質組成、數目、功能改變：如G－桿菌對氨基糖苷類耐藥（2）產生新的蛋白質堵塞孔道：如細菌對四環素耐藥細菌細胞壁外膜通透性↓：細菌細胞膜存在特異通道與非特異通34產生滅活酶（1）水解酶：β-內酰胺酶水解青霉素或頭孢菌素的β-內酰胺環（2）鈍化酶：催化某些基團結合到抗生素的-OH、-NH2上

，使之失去抗菌活性，如G－桿菌對氨基糖苷類耐藥產生滅活酶（1）水解酶：β-內酰胺酶水解青霉素或頭孢菌素的β35靶位改變：藥物與靶位親和力↓：如β-內酰胺類與PBPS結合↓靶位結構改變：a)耐甲氧西林的金葡菌產生PBP2（MRSA）b)鏈霉素：P10蛋白改變c)利福平：RNA多聚酶β’亞基的改變靶位改變：藥物與靶位親和力↓：如β-內酰胺類與PBPS結合↓36加強主動流出系統

使藥物的排出速度大于藥物的內流速度，降低藥物在菌體內的濃度

如大腸埃西菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、銅綠假單胞菌等的耐藥加強主動流出系統使藥物的排出速度大于藥物的內流速度，降37細菌代謝途徑的改變代謝拮抗物↑：如對磺胺類耐藥的細菌產生大量的PABA細菌代謝途徑的改變代謝拮抗物↑：如對磺胺類耐藥的細菌產生38耐藥基因的轉移方式突變轉導轉化接合耐藥基因的轉移方式突變39耐藥性產生的原因濫用局部用用量不足單獨用長期用耐藥性產生的原因濫用40對策應用抗菌藥要有嚴格指征足量用藥、療程要適當