制藥廠潔凈室潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測各類問題匯總解答_第1頁
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制藥廠潔凈室潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測各類問題匯總解答1.問:純化水系統(tǒng)和注射用水系統(tǒng),用紫外線定期消毒等是否就可以了?若不行,應(yīng)該用什么方法?答:《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》要求企業(yè)應(yīng)對純化水、注射用水管道進(jìn)行清洗消毒,而沒有強(qiáng)制要求消毒的方式方法。紫外線消毒效果的影響因素較多,如紫外線波長、強(qiáng)度、照射時間、水層厚度等,不易控制,可作為消毒的輔助手段。純化水系統(tǒng)和注射用水的消毒有多重方式,例如:純化水系統(tǒng)可采用巴氏消毒或純蒸汽滅菌,注射用水可采用純蒸汽滅菌或過熱水滅菌等。而紫外線僅僅是輔助的方式,可以延長消毒周期,但其效果十分有限。企業(yè)可以根據(jù)自身的設(shè)備情況以及消毒周期來確定具體的消毒和滅菌方式,并對其進(jìn)行充分的驗證。但一般情況下,不建議純化水系統(tǒng)和注射用水系統(tǒng)僅僅采用紫外線定期消毒這一種方式。2.問,潔凈區(qū)監(jiān)控,半球型攝像頭每次清洗清潔不干凈,而且死角清洗不等,非常不衛(wèi)生環(huán)保,請問有什好的清潔方法?答:針對潔凈區(qū)潔凈室專業(yè)研發(fā)生產(chǎn)的潔凈區(qū)專用攝像頭,潔凈區(qū)專用攝像頭是維遠(yuǎn)泰克針對潔凈區(qū)、無塵車間的特殊使用環(huán)境,專門為藥廠、電子廠、醫(yī)院手術(shù)室、食品廠等的潔凈區(qū)/無菌室/無塵車間開發(fā)的專用網(wǎng)絡(luò)攝像頭。該攝像頭可以無縫嵌入彩鋼板安裝,純平圓形外表面與彩鋼板平齊,無衛(wèi)生死角,易清潔易消毒。該攝像頭可對關(guān)鍵工序、關(guān)鍵崗位進(jìn)行24小時的定點監(jiān)控。攝像頭與維遠(yuǎn)泰克OPCMES軟件結(jié)合使用可實現(xiàn)潔凈區(qū)監(jiān)測報警事件與視頻片段關(guān)聯(lián)。潔凈區(qū)作為制藥企業(yè)的生產(chǎn)場所,對環(huán)境、著裝、人員流動等有嚴(yán)格的規(guī)定和要求。通過單個半球型攝像頭無法全面的監(jiān)控潔凈室人員的操作,更無法對重要設(shè)備的運行狀態(tài)、操作過程進(jìn)行實時定點監(jiān)控。如何實現(xiàn)潔凈區(qū)遠(yuǎn)程非現(xiàn)場的重點崗位、關(guān)鍵設(shè)備的定點實時監(jiān)控?要實現(xiàn)潔凈區(qū)操作間的多點監(jiān)控,現(xiàn)有技術(shù)條件下,需要增加潔凈室的監(jiān)控攝像頭的數(shù)量。半球型攝像頭安裝于天花板,安裝位置過高,清理不方便,同時存在衛(wèi)生死角,加大了潔凈室清潔和驗收的工作量。潔凈區(qū)嵌入式專用攝像頭解決了該項難題。潔凈區(qū)嵌入式專用攝像頭安裝于潔凈區(qū)彩鋼板墻體上,通過嵌入彩鋼板的方式安裝,安裝高度距離天花板約40-60cm。該攝像頭平面為純平面板,嵌入彩鋼板后,攝像頭平面與彩鋼板平面平齊,在利用墻擦清潔墻面的同時實現(xiàn)了攝像頭的清潔。同時,攝像頭的純平面板零衛(wèi)生死角,不存在清理不到位的情況。3.問:藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈廠房空氣潔凈度環(huán)境參數(shù)的監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)與依據(jù)是什么?《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》未明確規(guī)定潔凈室的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn),例如:換氣次數(shù)、溫度、濕度等,那么第三方在對潔凈室進(jìn)行潔凈度級別檢測確認(rèn)時應(yīng)采用何種標(biāo)準(zhǔn)?答:《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》第四十二條規(guī)定:"廠房應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)恼彰?、溫度、濕度和通風(fēng),確保生產(chǎn)和儲存的產(chǎn)品質(zhì)量以及相關(guān)設(shè)備性能不會直接或間接地受到影響"。企業(yè)應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品和工藝特點確定潔凈區(qū)的溫度和濕度范圍。關(guān)于潔凈室技術(shù)標(biāo)準(zhǔn),我國有多個國標(biāo)均有所涉及,如:《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》(GB50457-2008)、《潔凈室施工及驗收規(guī)范》(GB50591-2010)等。懸浮粒子、浮游菌、沉降菌的檢測方法可參考GB/T16292-2010、GB/T16293-2010、GB/T16294-2010等國標(biāo)。ISO14644對潔凈室的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)也有很強(qiáng)參考意義,另外國家食品藥品監(jiān)管局藥品認(rèn)證管理中心組織編寫的《藥品GMP指南》中也列出了一些要求,如換氣次數(shù)D級動態(tài)標(biāo)準(zhǔn):6-20次/h;C級動態(tài)標(biāo)準(zhǔn):20-40次/h;B級動態(tài)標(biāo)準(zhǔn):40-60次/h等。4.問:規(guī)范要求在關(guān)鍵操作中對微生物進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測,浮游菌是否需要在全過程進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測?答:根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄一無菌藥品第十一條規(guī)定,應(yīng)當(dāng)對微生物進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測,評估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法(如棉簽擦拭法和接觸碟法)等。動態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應(yīng)當(dāng)包括環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果。這里強(qiáng)調(diào)的是對無菌生產(chǎn)的環(huán)境必須進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測來評估微生物狀況,這個動態(tài)監(jiān)測并未要求全過程進(jìn)行。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中還規(guī)定了"動態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對潔凈區(qū)造成不良影響"。企業(yè)應(yīng)對采取的監(jiān)測方法和程序進(jìn)行評估。尤其要考慮到浮游菌采樣過程及相關(guān)干預(yù)可能會對關(guān)鍵區(qū)的氣流組織產(chǎn)生影響。所以,在關(guān)鍵操作中對微生物進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測,浮游菌不需要進(jìn)行全程動態(tài)監(jiān)測。5.問:原料藥專用生產(chǎn)設(shè)備(單一品種)在進(jìn)行清潔驗證時,是否還需要檢測活性成分的殘留量?按目測殘留無可見物料為標(biāo)準(zhǔn)是否可行?答:《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》第一百四十三條規(guī)定:清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證,證實其清潔的效果,以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。單一品種原料藥生產(chǎn)過程中專用設(shè)備的清潔驗證,從風(fēng)險的角度看,專用設(shè)備上的活性成分殘留對后續(xù)生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量影響不大。清潔驗證的重點在于確認(rèn)是否存在相關(guān)雜質(zhì)(降解產(chǎn)物、反應(yīng)物)的殘留,該殘留是否能夠確保藥品的安全性和有效性。16.問:口服固體制劑生產(chǎn)的暴露工序應(yīng)參照無菌藥品附錄中D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置。請問其工作服的清洗需要在D級潔凈區(qū)嗎?答:《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》沒有強(qiáng)制在D級區(qū)進(jìn)行工作服的清洗。為了減少懸浮粒子和微生物的污染,企業(yè)應(yīng)結(jié)合自身產(chǎn)品情況以及人流、更衣設(shè)計進(jìn)行評價,自行決定是否將工作服放在D級潔凈區(qū)進(jìn)行清洗。17.問:口服固體制劑的空氣凈化系統(tǒng)在不生產(chǎn)時間停運,在生產(chǎn)前的一定時間前開啟,并經(jīng)過驗證,該時間段可以到達(dá)自凈。這種做法是否符合藥品GMP的要求?答:藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng),使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng),并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾,保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。企業(yè)在對系統(tǒng)進(jìn)行設(shè)計、確認(rèn)、運行、管理時需要考慮多種因素對于生產(chǎn)環(huán)境的影響,并不能僅從一、兩個方面考慮問題。如果企業(yè)的空氣凈化系統(tǒng)采取所問問題的方式,企業(yè)在進(jìn)行驗證時應(yīng)考慮到停運的時間、環(huán)境的溫濕度、不同季節(jié)環(huán)境中可能存在的菌種、芽孢等最差條件,并進(jìn)行充分驗證??諝鈨艋到y(tǒng)停運后重新開啟,無額外的消毒措施,只單純依靠自凈時間控制,很多時候容易導(dǎo)致產(chǎn)品微生物污染的風(fēng)險。18.問:我公司準(zhǔn)備自己對原水水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)測,但檢測指標(biāo)不知道如何確定,是按照飲用水的國家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測嗎?如果是這樣,那我們直接使用城市自來水是否就可以不進(jìn)行定期檢測了?答:《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》第一百條規(guī)定:應(yīng)當(dāng)對制藥用水及原水的水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)測,并有相應(yīng)的記錄。對原水水質(zhì)定期監(jiān)測的目的是為了保證制藥工藝用水的質(zhì)量。毋容置疑,企業(yè)使用的原水無論是地下水、地表水或市政供水,都應(yīng)定期監(jiān)測。如果是飲用水,其檢測標(biāo)準(zhǔn)可以參照飲用水的國家標(biāo)準(zhǔn);若原水并非飲用水,則需要企業(yè)自行制定相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)(應(yīng)當(dāng)在廠房設(shè)施的DQ階段建立而成,通過考察原水的質(zhì)量進(jìn)而指導(dǎo)純化水制備的設(shè)計)。同樣原因,企業(yè)使用城市市政供水也應(yīng)定期進(jìn)行檢測,從而及時發(fā)現(xiàn)原水水質(zhì)的變化而采取應(yīng)對措施,能夠降低純化水的質(zhì)量風(fēng)險。19.問:口服固體制劑的潔凈區(qū)微生物監(jiān)測也需要動態(tài)進(jìn)行嗎?若需要,其標(biāo)準(zhǔn)是否與D級一致?什么樣的微生物監(jiān)控措施才是適當(dāng)?shù)模看穑嚎诜腆w制劑的生產(chǎn)一般在D級下進(jìn)行,通常不需要對產(chǎn)品進(jìn)行動態(tài)微生物監(jiān)控,而應(yīng)定期對微生物污染的水平進(jìn)行監(jiān)測和評估。D級動態(tài)微生物監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)可以參考藥品GMP附錄1無菌藥品第十一條。20.問:潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測的準(zhǔn)備和培養(yǎng)能否在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)中間控制區(qū)進(jìn)行?答:《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》對中間控制區(qū)域和質(zhì)量控制實驗室如何設(shè)置進(jìn)行了規(guī)定:第五十六條生產(chǎn)區(qū)內(nèi)可設(shè)中間控制區(qū)域,但中間控制操作不得給藥品帶來質(zhì)量風(fēng)險;第六十三條質(zhì)量控制實驗室通常應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開。生物檢定、微生物和放射性同位素的實驗室還應(yīng)當(dāng)彼此分開。由于藥品檢驗(包括中間控制)往往會使用多種試劑、試液,同時會產(chǎn)生實驗后的廢棄物,所以中間控制實驗室的設(shè)置,必須要考慮對藥品質(zhì)量的影響。對于環(huán)境監(jiān)測用培養(yǎng)皿的準(zhǔn)備和培養(yǎng)能否在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)進(jìn)行,最主要的是評價其對藥品生產(chǎn)帶來的微生物方面的質(zhì)量風(fēng)險。由于環(huán)境監(jiān)測所用培養(yǎng)基富含營養(yǎng)成分,容易長菌,如在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)配制、準(zhǔn)備和培養(yǎng),會極大增加藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染風(fēng)險。因此,不建議在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)中間控制區(qū)進(jìn)行潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測的準(zhǔn)備和培養(yǎng)。21.問:我公司潔凈廠房每年進(jìn)行的環(huán)境大消毒是采用臭氧進(jìn)行,是否需要再增設(shè)甲醛熏蒸進(jìn)行交替使用?答:《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》附錄1無菌藥品第四十五條規(guī)定:必要時,可采用熏蒸的方法降低潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生死角的微生物污染,應(yīng)當(dāng)驗證熏蒸劑的殘留水平。企業(yè)是否需要采用甲醛熏蒸和臭氧交替使用的方法進(jìn)行環(huán)境大消毒,應(yīng)結(jié)合自身工藝類型、品種特點、物料性質(zhì)等,根據(jù)消毒效果驗證和定期的環(huán)境監(jiān)控數(shù)據(jù),判斷現(xiàn)采用的消毒方式是否充分。如有必要,應(yīng)采用熏蒸的方法降低潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生死角的微生物污染。因為甲醛熏蒸的效果要明顯強(qiáng)于臭氧。選擇甲醛熏蒸,還應(yīng)當(dāng)關(guān)注甲醛的殘留,是否會對產(chǎn)品產(chǎn)生交叉污染,應(yīng)當(dāng)考慮使用后的恢復(fù)時間和殘留量。企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)自身實際情況綜合評價后自行選擇是否進(jìn)行交替使用。22.問:藥品GMP要求已清潔的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在清潔、干燥的條件下存放。是不是意味著一定要清洗完畢就馬上烘干?采用空調(diào)加大通風(fēng)干燥方式是否符合此要求?答:微生物在潮濕的狀態(tài)下極易繁殖,已清潔的設(shè)備在清潔、干燥條件下存放的目的就是為了降低受到微生物污染的風(fēng)險。至于已清潔的生產(chǎn)設(shè)備是否清洗完畢后必須立即烘干,應(yīng)當(dāng)采用何種方式進(jìn)行干燥,藥品GMP中并沒有明確的規(guī)定。企業(yè)可以采取任何有效措施來使設(shè)備達(dá)到干燥狀態(tài),例如,使用壓縮空氣吹干等。在大多數(shù)情況下,應(yīng)在清洗完畢盡快進(jìn)行干燥,不能在潮濕狀態(tài)下長時間存放,如果潮濕狀態(tài)保持的時間過長,企業(yè)應(yīng)當(dāng)證明此保存時間的合理性。另外,企業(yè)在干燥措施的設(shè)計過程中應(yīng)當(dāng)考慮經(jīng)濟(jì)性和可操作性,并防止所用的干燥措施對已清潔的設(shè)備產(chǎn)生二次污染。23.問:我公司有兩個生產(chǎn)車間,分別為口服固體制劑和非最終滅菌小容量注射劑。兩個車間HVAC系統(tǒng)停止使用一段時間后,是否都必須對浮游菌、沉降菌進(jìn)行測試?采樣時采樣點和采樣頻率是否必須與驗證一致?答:《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》附錄1無菌藥品第三十八條規(guī)定:無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)保持連續(xù)運行,維持相應(yīng)的潔凈度級別。因故停機(jī)再次開啟空氣凈化系統(tǒng),應(yīng)當(dāng)進(jìn)行必要的測試以確認(rèn)仍能達(dá)到規(guī)定的潔凈度級別要求。企業(yè)應(yīng)基于日常維護(hù)、監(jiān)測及驗證和確認(rèn)的情況來決定停產(chǎn)后HVAC系統(tǒng)的管理(包括測試的頻率),并結(jié)合停產(chǎn)中的設(shè)施維護(hù)管理情況來確定是否需要重新驗證。一般情況下,無菌產(chǎn)品生產(chǎn)環(huán)境應(yīng)對浮游菌和沉降菌進(jìn)行監(jiān)測。對于口服固體制劑車間,可以根據(jù)生產(chǎn)質(zhì)量管理的實際情況自行規(guī)定相關(guān)要求。但無論如何,企業(yè)均須確認(rèn)HVAC系統(tǒng)停止使用一段時間重新啟用后相關(guān)區(qū)域能夠達(dá)到規(guī)定的潔凈級別要求。24.問:我公司的生產(chǎn)是連續(xù)進(jìn)行的,即設(shè)備在批與批之間只進(jìn)行中間清潔,并不是每批之間都進(jìn)行清洗(即每批生產(chǎn)之間只進(jìn)行清場),這種方式是否被認(rèn)可?如果被認(rèn)可,那么下一批產(chǎn)品的生產(chǎn)日期是否需妥按上一批產(chǎn)品的生產(chǎn)日期制定?答:藥品GMP是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風(fēng)險,確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。當(dāng)生產(chǎn)質(zhì)量穩(wěn)定,不易被微生物污染且生產(chǎn)環(huán)節(jié)能夠進(jìn)行有效控制的產(chǎn)品時,考慮采用階段性的生產(chǎn)方式組織生產(chǎn)。但必須經(jīng)過全面的評估并制定規(guī)范的管理程序,且須完成相應(yīng)的全部清潔驗證工作。應(yīng)明確規(guī)定出連續(xù)進(jìn)行生產(chǎn)的批次和時間,換批次生產(chǎn)時,設(shè)備可以只進(jìn)行中間清潔(如:僅清除殘留在設(shè)備表面的物料并不進(jìn)行清洗)。如果生產(chǎn)工藝涉及較劇烈的反應(yīng)或操作條件,前批殘留的少量物料(產(chǎn)品)可能產(chǎn)生降解或蓄積,并可能影響最終成品質(zhì)量的,則換批次生產(chǎn)時要考慮進(jìn)行徹底清潔,或者經(jīng)過驗證??傊?,采用階段性的生產(chǎn)方式組織生產(chǎn),需要企業(yè)結(jié)合產(chǎn)品生產(chǎn)情況自行確定,前提就是確保產(chǎn)品不受到生產(chǎn)過程中污染、交叉污染等的影響,確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。其有效期的確定也遵從固定的原則。25.問:我公司生產(chǎn)中藥注射劑(非最終滅菌小容量注射劑),其濃配工序可否放在D級區(qū)?因為制劑所用原料藥為非無菌原料(原料藥生產(chǎn)級別為D級),考慮原料藥來源級別和濃配污染風(fēng)險大,我們擬將濃配布到D級區(qū),是否可行?答:《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》附錄一無菌藥品中第十三條給出了無菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境示例。C級和D級均為無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操

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