2010諾貝爾化學獎“有機物合成過程中鈀催化交叉偶聯”2010諾貝爾化學獎“有機物合成過程中鈀催化交叉偶聯”11912

GrignardReaction，VictorGrignard(1871－1935),France1950

Diels-AlderReaction,OttoPaulHermannDiels(1876－1954),KurtAlder(1902－1958),Germany1963Ziegler-Nattacatalyst,KarlWaldemarZiegler(1898–1973),Germany,GiulioNatta(1903-1979),Italy1979

WittigReaction,GeorgWittig(1897－1987)Germany,HerbertCharlesBrown(1912－2004),America2005

Olefinmetathesis，YvesChauvin(1930－)，France;RobertH.Grubbs(1942-),RichardRoyceSchrock(1945－),America2010HeckReaction,NegishiReaction,SuzukiReaction,RichardF.Heck,Ei-ichiNegishi,AkiraSuzuki歷史上碳基的研究獲得的6次諾貝爾獎：歷史上碳基的研究獲得的6次諾貝爾獎：2瑞典皇家科學院在頒獎詞中說，借助工具手冊上的赫克反應、根岸反應和鈴木反應，化學家們合成出海綿，根岸反應則是這個合成中的中心步驟。其他的科學家優化了這個過程，獲得足夠量的海綿，開始了對人類癌癥治療的臨床試驗。赫克反應是創建碳原子間單鍵鏈接的最重要方法之一，被用于止痛藥萘普生（naproxen）、哮喘藥孟魯司特等的大規模生產。試管中利用鈀催化交叉偶聯反應創建水螅毒素（palytoxin），這種自然界生產的毒素于1972年首次從夏威夷的珊瑚中分離出來，它是化學中的“恐龍”：有129個碳原子、223個氫原子、3個氮原子和54個氧原子。1994年，借助于鈴木反應，科學家們成功合成了這個巨型分子。鈴木章反應被廣泛用于商業（成千噸）農作物殺菌劑的生產。貢獻：有機合成中的鈀催化交叉偶聯反應的研究，在多個基礎科學研究領域和工業應用技術中得到了廣泛應用，深刻地影響著科學大發展和人們現今的生活。瑞典皇家科學院在頒獎詞中說，借助工具手冊上的赫克反應、根岸反3有機合成過程中鈀催化交叉偶聯課件4有機合成過程中鈀催化交叉偶聯課件5有機合成過程中鈀催化交叉偶聯課件6有機合成過程中鈀催化交叉偶聯課件7

HeckReaction通常把在堿性條件下鈀催化的芳基或乙烯基鹵代物和活性烯烴之間的偶聯反應稱為Heck反應。自從20世紀60年代末Heck和Morizoki獨立發現該反應以來,通過對催化劑和反應條件的不斷改進使其的應用范圍越來越廣泛,使該反應已經成為構成C-C鍵的重要反應之一。另外，Heck反應具有很好的Trans選擇性。HeckReaction通常把在堿性條件下鈀催化的芳基或8

HeckReactionMechanism研究表明，Heck反應的機理有一定的規律，通常認為反應共分四步：1）氧化加成（Oxidativeaddition）:RX(R為烯基或芳基，X=I>TfO>Br>>Cl)與Pd0L2的加成，形成PdⅡ配合物中間體；2）配位插入Cordination-insertion）:烯鍵插入Pd-R鍵的過程；

3）β-H的消除；4）催化劑的再生：加堿催化使重新得到Pd0L2。HeckReactionMechanism研究表明，H9

HeckReaction第一篇分子間該反應的報道是Heck

在1972年發表Mori和Ban于1977年首次報道了分子內的Heck反應：Heck反應可以分為兩大類：分子內反應和分子間反應

HeckReaction第一篇分子間該反應的報道是Hec10分子內Heck反應

該類反應主要用于生成環外雙鍵。環外雙鍵是合成上一大難題，該反應成功的應用具有重大意義。目前已有合成的報道。該反應還被Danishefsky應用到全合成Taxol上。生成烯基取代的反應分子內Heck反應該類反應主要用于生成環外雙鍵。環11

從20世紀80年代早期研究以來Heck反應得到了廣泛的應用。1989年，Shibasaki和

Overman首先報道不對稱Heck反應。同一年，Overman及其工作組首先利用Heck

反應合成了手性季碳原子分子內Heck反應形成季碳中心的反應從20世紀80年代早期研究以來Heck反應得到了廣泛12像天然產物physostigmine的合成，成功的運用和Heck反應構成手性的季碳中心。分子內Heck反應像天然產物physostigmine的合成，成功的運用和He13

Zeigler利用Heck反應成功合成十六元環的大環多烯化合物也有多烯經過多次分子內Heck反應，一步構建多個碳碳鍵和多元環。Overman

就成功應用Heck反應一步構建了二個環和二個季碳中心。分子內Heck反應

多烯大環的合成

Zeigler利用Heck反應成功合成十六元環的14分子間Heck反應

端基烯烴與鹵代芳香烴發生分子間Heck反應，是研究最早的一類反應。這類反應已經成為芳烴烷基化的重要反應。該類反應在鹵代物中，鹵素的β位的碳原子上不能有SP3雜化的氫原子。主要是因為這類鹵代物形成烷基鈀絡合物時，氫化鈀的消除反應速度大于烯烴的加成反應，因此僅有消除產物。鹵代芳烴、鹵代雜環、鹵化芐、鹵代乙烯等都能較好的反應。但其他一些鹵素的β位的碳原子上沒有SP3雜化的氫原子存在的化合物由于種種原因也不能正常反應，例如：鹵代甲烷、鹵代乙酸乙酯、苯甲酰甲基溴等。該類反應常用碘代物和溴代物為反應底物，碘代物相對溴代物反應活性要高。氯代物反應活性很差（幾乎不反應或者收率很低）。常規分子間Heck反應分子間Heck反應端基烯烴與鹵代芳香烴發生分子15

分子間Heck反應在大多數情況下，Pd-H的消除符合Curtin-Hammett動力學控制規則，即過渡態的能量反應了順反異構體的比例。一般情況下，除非R特別小（如–CN）,反式異構體是主要產物，（見下例）。其選擇性甚至超過Wittig-Horner反應。但由于存在異構化，熱力學控制時常常產生二者的混合物，從而導致例外的情況出現。決定烯烴活性的主要因素是烯烴雙鍵碳原子取代基的大小和數目。一般情況下，取代基越大，數目越多，反應速度越小，收率越低。

分子間Heck反應在大多數情況下，Pd-H的消除符合Cur16分子間Heck反應

1992年，TamioHayashi等報道了手性鈀催化的環狀烯烴的不對稱Heck芳基化反應。不對稱分子間Heck反應

分子間Heck反應1992年，TamioHayash17堿對芳基化產物的對應選擇性有一定的影響。例如,用高位阻的強堿性1，8-雙（N,N-二甲氨基）萘時，其1a的對應選擇性超過96%ee。若用2，6-二甲基吡啶作堿時，1a的對應選擇性為69%ee。分子間Heck反應堿對芳基化產物的對應選擇性有一定的影響。例如,用高位阻的18

分子間Heck反應

非常用離去基團的Heck反應

Beller等人報道了重氮鹽參與的Heck反應不需要膦催化劑和胺，條件溫和，是很實用的芳基化反應。

碘鹽參與的Heck反應條件也比較溫和，用水作溶劑反應較快，適用于一些懼怕激烈反應條件的底物。對于二芳基碘鹽的Heck反應，一般常溫下得到一取代的產物，回流條件下得到二取代產物。分子間Heck反應非常用離去基團的Heck反應Bell19

酰氯參與的Heck反應一般在非極性溶劑中使用弱堿即可，無需膦催化劑，而且所需鈀催化劑用量極少（0.005mol%）。分子間Heck反應

將酸酐應用于Heck反應1999年被發現的，它的優點在于不需要任何堿的存在。酰氯參與的Heck反應一般在非極性溶劑中使用弱堿即可，無需20有機合成過程中鈀催化交叉偶聯課件21有機合成過程中鈀催化交叉偶聯課件22有機合成過程中鈀催化交叉偶聯課件231963年起3年間，在美國普渡大學赫爾伯特·布朗教授的指導下，從事有機硼化合物的研究。1963年起3年間，在美國普渡大學赫爾伯特·布朗教授的指導下24在鈀催化下，有機硼化合物與有機鹵素化合物進行的偶聯反應，稱之為Suzuki偶聯反應，或Suzuki-Miyaura偶聯反應。SuzukiReaction在鈀催化下，有機硼化合物與有機鹵素化合物進行的偶聯反應，稱之25Suzuki偶聯反應的催化循環過程通常認為先是Pd(0)與鹵代芳烴發生氧化-加成反應生成Pd(II)的絡合物，然后與活化的硼酸發生金屬轉移反應生成Pd(II)的絡合物，最后進行還原-消除而生成產物和Pd(0)。Suzuki反應的機理Suzuki偶聯反應的催化循環過程通常認為先是Pd(0)與26有機合成過程中鈀催化交叉偶聯課件27Suzuki反應的特點及研究方向這類偶聯反應有一些突出的優點：1.反應對水不敏感；2.可允許多種活性官能團存在；3.可以進行通常的區域和立體選擇性的反應，尤其是，這類反應的無機副產物是無毒的并且易于除去，這就使得其不僅適用于實驗室而且可以用于工業化生產。其缺點是氯代物（特別是空間位阻大的氯代物）及一些雜環硼酸反應難以進行。目前，Suzuki偶聯反應的研究主要在以下幾個方向：1.合成并篩選能夠在溫和的條件下高效催化鹵代芳烴（特別是氯代芳烴）的配體；2.多相催化體系的Suzuki偶聯反應研究；3.應用于Suzuki偶聯反應的新合成方法研究。Suzuki反應的特點及研究方向這類偶聯反應有一些突出的優點281.溶劑：在極性溶劑里此偶聯反應的產率可以得到很大的提高：DMSO≥DMF>dioxane>toluene。2.堿：經過驗證，KOAc是應用于這個反應最合適的堿，其他的如K3PO4或K2CO3這些堿性略強的堿會進一步使原料芳基鹵發生自偶聯反應的結果。3.催化劑：對于制備溴代物和碘代物相應的芳基硼酸酯，Pd(dppf)Cl2一般可以得到很好的結果，又由于其具有易于反應的后處理的優點，因此是公司目前最常用的一類催化劑。4.對于氯代物，2001年Ishiyama經過研究發現在Pd(dba)2/2.4PCy3(3-6mol%)的催化下此類反應可以接近定量的進行1.溶劑：在極性溶劑里此偶聯反應的產率可以得到很大的提高：29

Suzuki偶聯的應用1.在整個Suzuki-coupling反應循環中，Pd(0)與鹵代芳烴發生氧化-加成反應生成Pd(II)的絡合物這一步被認為是起決定作用的步驟。底物鹵代芳烴中離去集團的相對活性有如下特征：I>TfO>Br>>Cl2.芳基和烯基上若帶有基團，則吸電子基團對氧化-加成的促進作用要比給電子基團強。在Pd(II)的絡合物的還原-消除得到偶聯產品的步驟中，相對的速率為：aryl–aryl>alkyl–aryl>n-propyl–n-propyl>ethyl–ethyl>methyl–methyl3.應用于Suzuki反應的催化劑最經典的是Pd(PPh3)4，其它的有PdCl2、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2和NiCl2(dppf)等等，它們分別具有一些如后處理容易、空氣敏感度低等的特點，在具體的反應上有成熟的應用。有些反應還需要另外一些高催化活性的配體的參與，它們具有的共性就是電負性較強和空間位阻大。這是因為電負性較強的配體是有利于氧化加成反應；空間位阻大的配體有利于還原消除。開發高效價廉的新催化劑和配體是一個研究的方向。Suzuki偶聯的應用1.在整個Suzuki-coupl30這一類反應是最常碰到的，所用的方法即為Suzuki偶聯反應的普通操作：在水的存在下，加入催化劑、堿和有機溶劑，加熱回流一段合理的時間完成反應，但反應體系必須全程嚴格控制在無氧的環境下。通常如果反應可行的話，這種方法所得的產率也是較高的。堿多用K2CO3，也有K3PO4、Na2CO3、CsF、Cs2CO3、t-BuONa等等,一般不用NaHCO3。溶劑體系一般用toluene/EtOH/H2O,也有CH3CN/H2O或dioxane/H2O。普通的芳鹵和芳基硼酸的Suzuki偶聯這一類反應是最常碰到的，所用的方法即為Suzuki偶聯反應的31

芳基硼酸的立體位阻對Suzuki偶聯反應的影響比芳基鹵的立體位阻對Suzuki偶聯反應的影響大得多。當芳基硼酸的鄰位是二取代物時,反應的速率很慢,收率很低。加入強堿水溶液如NaOH或Ba(OH)2,以苯和DME為溶劑對反應有顯著的加速作用。堿的強度對2,4,6-三甲基硼酸的偶聯反應的影響次序是:Ba(OH)2>NaOH>K3PO4>Na2CO3>NaHCO3。但是,用弱堿往往比用強堿反應干凈一些。大位阻芳基硼酸參與Suzuki偶聯反應

芳基硼酸的立體位阻對Suzuki偶聯反應的影響比芳基鹵的立32有時候可以將大位阻芳基硼酸轉化為硼酸酯，可以取得滿意的結果。有時候可以將大位阻芳基硼酸轉化為硼酸酯，可以取得滿意的結果。332-醛基苯硼酸和2-碘甲苯在Na2CO3水溶液和DME中80℃反應,目標化合物的收率只有39%.提高收率的一個方法是:使用相應的芳基硼酸酯代替芳基硼酸,以無水K3PO4為堿,用DMF作溶劑,收率可以提高到89%。如果芳基硼酸或芳鹵本身帶有其它對水敏感的集團，如易水解的酯基（尤其是甲酯，乙酯活性還低些）、氰基等等，這時也可以應用這種方法，實驗證明在無水的情況下，即使堿不溶解，很多的底物也可以進行Suzuki偶聯反應。

含敏感功能團的芳基硼酸參與Suzuki偶聯反應2-醛基苯硼酸和2-碘甲苯在Na2CO3水溶液和DME中8034芳基硼酸頻哪酯和芳基鹵代物的Suzuki偶聯示例

帶著酯基底物的Suzuki偶聯反應示例芳基硼酸頻哪酯和芳基鹵代物的Suzuki偶聯示例帶著酯基底35雜環芳基硼酸參與Suzuki偶聯反應同樣可以得到好的結果。

3-吡啶基二乙基硼烷是一個對空氣和水份穩定的化合物,可以用來作雜環的芳化反應。雜環芳基硼酸參與Suzuki偶聯反應雜環芳基硼酸參與Suzuki偶聯反應同樣可以得到好的結果。36對于芳基鹵和甲基硼酸(酯)參與的Suzuki反應,收率一般都很低。一個改進的方法是用劇毒的TlOH或Tl2CO3作堿,Suzuki反應的收率有所提高。近來有報道用甲基三氟硼酸鉀代替甲基硼酸,取得了較好的結果。這種方法突出的優點是試劑易于制備,對空氣穩定,并且用于Suzuki偶聯反應一般可以得到較好的結果。烷基硼酸參與Suzuki偶聯反應對于芳基鹵和甲基硼酸(酯)參與的Suzuki反應,收率一般37烯基溴參與Suzuki偶聯反應

烯基溴參與Suzuki偶聯反應38Triflate參與Suzuki偶聯反應三氟甲基磺酸酯和芳基硼酸的偶聯反應有時候會因為在反應初期,催化劑配體PPh3容易和Triflate反應,從而導致催化劑分解破壞為鈀黑。如果在反應體系中加入和催化劑等當量的LiBr或KBr就足以阻止這種分解反應。Triflate參與Suzuki偶聯反應三氟甲基磺酸酯和芳39Mitchell等報導了用dppb作鈀的配體，能夠有效地催化氯代芳雜類同芳基硼酸進行Suzuki反應，產率高達98%;之后WangShen等用三環已基磷(PCy3)作鈀的配體，發現此配體催化劑能夠最有效地激活芳氯鍵，這可能是由于三環已基磷比三苯基磷有更多的電子，因而可以增加鈀氧化插入芳氯鍵的能力，同時還發現在Pd(PCy3)Cl2催化下，鄰對位吸電子取代芳基氯能更有效的進行反應。

芳基氯參與Suzuki偶聯反應Mitchell等報導了用dppb作鈀的配體，能夠有效地催化40SyunSatio等研究發現,在零價鎳催化下氯代芳烴和芳基硼酸在80℃可高產率地發生偶聯反應，零價鎳由NiCl2(dppf)(10mol%)和n-BuLi(40mol%)“一鍋”反應來制備，而氯代芳烴可帶有各種吸電子或給電子基因.此方法中鎳催化劑成本低，同時選用廉價的氯代芳烴作為反應物，因而有很高的工業應用價值；也有人研究使用NiCl2(PPh3)2來催化烷基取代硼酸鹽和溴代物的偶取反應，在室溫下以80%的高產率合成了生物活性化合物。

鎳催化體系用于Suzuki偶聯反應SyunSatio等研究發現,在零價鎳催化下氯代芳烴和芳基41其他方法研究發現，對某些碘代物，一些無磷配體催化劑可以在較為溫和的條件下高效的催化反應，如PdCl2、Pd(OAc)2、Pd/C等。同時，也可以避免反應中配體所形成的雜質對產品分離過程產生的困擾。Hiroa等以水作溶劑，室溫下Pd/C催化碘代苯酚與芳基硼酸的Suzuki偶聯反應取得了非常好的結果。這個方法因為號稱清潔生產，對大規模生產具有很大意義。其他方法研究發現，對某些碘代物，一些無磷配體催化劑可以在較42D.S.Ennis等用Pd/C做催化劑大批量的進行Suzuki-coupling反應，以生產抗抑郁藥物，SB-245570。直接Pd(OAc)2用于Suzuki偶聯反應示例D.S.Ennis等用Pd/C做催化劑大批量的進行S43有機合成過程中鈀催化交叉偶聯課件44有機合成過程中鈀催化交叉偶聯課件45有機合成過程中鈀催化交叉偶聯課件46有機合成過程中鈀催化交叉偶聯課件47

Ei-ichiNegishi1958年，從東京大學工學部（工程學院）應用化學科畢業，進入帝人株式會社工作。后從帝人公司休職，在福布萊特計劃下領取獎學金，前往賓夕法尼亞大學留學。1963年獲得博士學位，指導教授為AllanR.Day。Ei-ichiNegishi1958年，從東京大學工學部48NegishiCouplingReactionNegishiCoupling

Mechanism:NegishiCouplingReactionNegish49有機合成過程中鈀催化交叉偶聯課件50有機合成過程中鈀催化交叉偶聯課件51有機合成過程中鈀催化交叉偶聯課件52有機合成過程中鈀催化交叉偶聯課件53有機合成過程中鈀催化交叉偶聯課件54有機合成過程中鈀催化交叉偶聯課件55有機合成過程中鈀催化交叉偶聯課件56Sonogashirareaction

K.Sonogashira,Y.Tohda,N.Hagihara(1975)."Aconvenientsynthesisofacetylenes:catalyticsubstitutionsofacetylenichydrogenwithbromoalkenes,iodoarenesandbromopyridines".TetrahedronLetters16(50):4467–4470.Sonogashira交叉偶聯反應指有機親電試劑與末端炔烴之間的反應，是目前形成碳－碳鍵,合成不同炔烴（尤其是中間炔烴）的最重要方法之一。已被廣泛應用在天然產物和生物活性化合物的合成和材料科學等領域。SonogashirareactionK.Sonoga57Sonogashirareactionmechanism:Sonogashirareactionmechanism58早期Sonogashira反應的局限性Sonogashira交叉偶聯反應普遍采用的催化體系是鈀(II)、膦和碘化亞銅組成的共同體系。鈀催化偶聯反應中最常用的配體為單齒、高位阻和供電子能力強的三芳基膦。局限性之一：在氧化劑或空氣存在下，金屬銅鹽(CuI)可導致銅－乙炔絡合物的形成，它進一步引起末端炔的自身偶聯反應。該副反應的存在大大降低了目標化合物的產率，特別是在末端炔難得的情況下。

局限性之二：通常使用的含磷配體大多數對水和空氣敏感，價格昂貴且有毒，反應條件苛刻，并且反應中含磷配體在升溫過程中容易發生分解生成磷酸鹽等，回收和合成困難，從而使整個反應成本昂貴，且反應要在惰性氣體氛圍下進行，因此也不利于其工業化。局限性之三：現有Sonogashira交叉偶聯反應的催化體系對反應底物也是有限制的，一般是芳基碘化物、溴化物和活化的芳基氯化物，所以發展一種高效Sonogashira交叉偶聯反應的催化體系是國內外眾多學者的研究目標。早期Sonogashira反應的局限性Sonogashira59

1.新配體的引入；2.新型催化體系的發現；3.底物的種類增多；4.應用范圍的拓展。Sonogashira反應研究的新進展最近幾年，對Sonogashira反應的研究在以下幾個方面取得了很大進展：1.新配體的引入；Sonogashira反應研究的新進60

新配體的引入在原催化體系－Pd(OAC)2，PPh3和CuI中引入配體NHC，同時改用DMF做溶劑取得了較好的收率。

新配體的引入在原催化體系－Pd(OAC)2，PPh3和Cu61Li等用叔胺作為鈀催化Sonogashira交叉偶聯反應的配體的研究情況，發現在以DABCO為配體時,不同碘代芳烴和較活潑的溴代芳烴均可以順利地與末端炔烴發生Sonogashira交叉偶聯反應,而且醋酸鈀的用量可以降低至0.0001mol%，最高催化效率可以達到720000。

新配體的引入Li等用叔胺作為鈀催化Sonogashira交叉偶聯反應的配62

新型催化體系的發現Elangovan等人控制反應在氫氣和氮氣或氬氣下進行，可以使副反應－末端炔的自身偶聯降低到2％，較高收率地得到Sonogashira交叉偶聯的產物。

氫氣和惰性氣體環境催化體系:由于在氧化劑或空氣存在下，金屬銅鹽(CuI)可導致銅－乙炔絡合物的形成，它進一步引起末端炔的自身偶聯反應。無銅的鈀催化體系:它是由鈀催化劑和堿組成，其中常用的鈀催化劑主要有Pd(OAc)2,Pd2(dba)3,PdCl2(dppf),

PdCl2(PPh3)2,PdCl2(PCy)2,PdCl2,PdCl2(CH3CN)2等；常用的堿有：Cs2CO3,Bu4NOAc,TBAF,Pyrrolidine,TEA,DBACO等無銅鹽助催化劑的鈀催化體系的優點是對空氣不敏感，僅有微量的端炔的自身偶聯產物形成。

新型催化體系的發現Elangovan等人控制反應在氫氣和氮63

無銅的鈀催化體系示例無銅的鈀催化體系示例64

底物的種類增多底物種類的增多主要體現在除了芳基鹵代烴外，另外還有芳基磺酸酯、乙烯型鹵代烴烯丙基鹵代烴、脂肪族鹵代烴和酰氯等。

芳基磺酸酯與末端炔的偶聯反應底物的種類增多底物種類的增多主要體現在除了芳基鹵代烴外，另65乙烯基鹵代烴與末端炔的偶聯反應

底物的種類增多乙烯基鹵代烴與末端炔的偶聯反應底物的種類增多66

脂肪基鹵代烴與末端炔的偶聯反應底物的種類增多酰氯與末端炔的偶聯反應

脂肪基鹵代烴與末端炔的偶聯反應底物的種類增多酰氯與末端炔67

應用范圍的拓展Sonogashira交叉偶聯反應在吡咯衍生物的合成上得到了充分利用。Hopkins等人報道了利用Sonogashira交叉偶聯反應進而關環“一鍋法”合成吡嗪并吡咯環。

人們對Sonogashira交叉偶聯反應不僅在理論上進行了深入研究，而且在應用上也不斷開發。應用范圍的拓展Sonogashira交叉偶聯反應在吡咯衍生68最近McLaughlin等又報道了經Sonogashira交叉偶聯合成了吡啶并吡咯環衍生物。

應用范圍的拓展Lu等人用“一鍋法”，連續經Sonogashira交叉偶聯和Cacchi反應合成了吲哚衍生物。最近McLaughlin等又報道了經Sonogashira交69炔丙基胺的合成，炔丙基胺在鈀催化下經氫轉移反應很容易得到丙二烯衍生物的合成，所以它可以作為丙二烯的等離子體,應用于超分子化學上。

應用范圍的拓展炔丙基胺的合成，炔丙基胺在鈀催化下經氫轉移反應很容易得到丙二70有機合成過程中鈀催化交叉偶聯課件71新進展新進展72

KumadacouplingorKumada-Corriucoupling

Corriu,R.J.P.;Masse,J.P.(1972)."ActivationofGrignardReagentsbyTransition-metalComplexes.ANewandSimpleSynthesisoftrans-StilbenesandPolyphenyls".J.Chem.Soc.,Chem.Commun.

MasaakiYamamura,IchiroMoritaniandShun-IchiMurahashi(1975)."Thereactionofσ-vinylpalladiumcomplexeswithalkyllithiums.Stereospecificsynthesesofolefinsfromvinylhalidesandalkyllithiums".J.Organomet.Chem.91(2):C39–C42.KumadacouplingorKumada-Cor73Katalysezyklus-Kumada-KupplungKatalysezyklus-Kumada-Kupplung74此反應亦被拓展至芳基格氏試劑（由芳碘與異丙基氯化鎂／氯化鋰原位制備）與芳鹵之間的偶聯，生成聯芳烴，而且反應對官能團有更強的耐受性

RubenMartinandStephenL.Buchwald.Pd-CatalyzedKumada-CorriuCross-CouplingReactionsatLowTemperaturesAllowtheUseofKnochel-typeGrignardReagents(Communication).J.Am.Chem.Soc..2007,129(13):3844–3845此反應亦被拓展至芳基格氏試劑（由芳碘與異丙基氯化鎂／氯化鋰原75有機合成過程中鈀催化交叉偶聯課件76有機合成過程中鈀催化交叉偶聯課件77有機合成過程中鈀催化交叉偶聯課件78PetasisreactionPetasis,N.A.;Akritopoulou,I..Theboronicacidmannichreaction:Anewmethodforthesynthesisofgeometricallypureallylamines.TetrahedronLett..1993,34:583–586.此反應可看作是Mannich反應的烷基硼酸變體。它提供了除還原胺化反應以外一種合成取代胺類的方法。PetasisreactionPetasis,N.A79Summary反應對水不敏感，應用十分廣泛；可允許多種活性官能團存在，縮短反應步驟；可進行通常的區域或立體選擇性的反應，對于生成特殊的手性分子十分有用；沒有很多多余的副產物，使得后處理容易。提高了合成的效率和合成的藝術水平。深刻地影響著科學大發展和人們現今的生活。進一步的優化反應條件，降低對底物的限制和產率得到提升。為化學的縱深發展提供了堅實的基礎，進一步引申出下一更具挑戰的課題——碳氫活化。Summary反應對水不敏感，應用十分廣泛；可允許多種活性官80湯川秀樹（1949物理）、朝永振一郎（1965物理）、佐藤榮作（1974和平）、川端康成（1968文學）、江崎玲於奈（1973物理）、福井謙一