疼痛基礎知識新代表培訓，市場部世界疼痛治療的發展對疼痛認識的進展

從倫理及人道主義的角度而言，“緩解疼痛是基本人權（painreliefisabasichumanright）”

疼痛是繼心率、呼吸、血壓、體溫后的第五大生命體征

全世界的共識“慢性疼痛是一類疾病”“除醫生之外，也許沒有人了解長而持續的、令人難以忍受的疼痛給肉體和精神帶來的影響……，這種折磨使人的性格發生了變態。溫順的人變得暴躁、堅強的人變得懦弱，就連最頑強的人也不比最歇斯底里的姑娘顯得更安靜”

S.W.Mitchell,1872WHO：

10月11日為“世界疼痛日”疼痛已經成為世界關注的話題

2004年世界疼痛日主題:“免除疼痛是患者的基本權利”

2005年世界疼痛日主題:“疼痛無憂，幸福相伴”

2006年世界疼痛日主題:“關注老年疼痛”

2007年世界疼痛日主題:“關注女性疼痛”

2008年世界疼痛日主題:“消除疼痛是基本人權”疼痛的定義和分類國際疼痛學會（IASP，1979）:●疼痛是一種不愉快的感覺和情緒上的感受，伴隨著現有的或潛在的組織損傷●疼痛是主觀性的，每個人在生命的早期就通過損傷的經驗學會了表達疼痛的確切詞匯●是身體局部或整體的感覺疼痛的定義疼痛的分類

1、短暫性疼痛：

一過性疼痛發作，由輕微損傷刺激引起，持續時間短暫

2、急性疼痛：

急劇發病，持續時間短，也可呈持續狀態

常有較明顯的損傷存在

3、慢性疼痛：

發病緩慢或由急性疼痛轉化而來，持續時間長，亦可呈間斷發作很多慢性疼痛查不出明顯的損傷疼痛傳導的途徑疼痛傳導的4個階段

：轉換傳導調節感知

疼痛傳導途徑——轉換轉換：有害刺激轉化為神經沖動。這種轉化是由位于外周組織（皮膚、皮下組織、器官或其它深部組織）感覺神經樹突的傷害感受器來完成的。組織損傷后，一些化學物質（如前列腺素、緩激肽、組胺和P物質等）被釋放出來激活傷害感受器。前列腺素---增加受體對緩激肽和其它致痛物質的敏感性；

P物質---導致血管舒張（發熱、發紅）和水腫（腫脹），也可以促進炎癥觸發因子—組胺的釋放，從而導致疼痛加重。疼痛傳導途徑——傳導傳導：神經沖動沿著外周感覺（或傳入）神經從轉換處到達脊髓后角末梢；再沿著脊髓丘腦束上行到丘腦和大腦皮層。疼痛傳導途徑——調節調節：中樞神經系統選擇性抑制疼痛傳導的機制，它是腦發出的神經沖動通過下行通路到達脊髓后角，減弱疼痛傳導通路的活性，非常積極的情緒或高強度運動也能激活此下行通路。

5-羥色胺、去甲腎上腺素、神經降壓素和γ-氨基丁酸（GABA）等神經遞質可減輕疼痛；其它被釋放的神經遞質是內啡肽和腦啡肽。疼痛傳導途徑——感知感知：轉換、傳導和調節的最終結果在大腦中形成對疼痛主觀體驗。急、慢性疼痛發生機制定義：近期發生的持續時間<3個月的疼痛常與手術創傷、組織損傷或某些疾病狀態有關

佘守章,急性疼痛治療急性疼痛國際疼痛研究協會（IASP）

臨床常見的急性疼痛：急性疼痛包括手術后疼痛，創傷、燒傷后疼痛，分娩痛，心絞痛、膽絞痛、腎絞痛等內臟痛，骨折痛，牙痛，癌性疼痛等。

手術

和創傷

后疼痛是臨床最常見和最急需處理的急性疼痛。定義：

連續性或者復發性的持續疼痛，并對患者的健康、功能及生活質量產生具有足夠時間和強度的不良影響SridharV.Vasudevan,MD,WMJ?2004?Volume103,No.3慢性疼痛臨床常見的慢性疼痛：中國六城市的慢性非癌性疾病疼痛調查骨關節炎

慢性腰背痛

血管源性痛

帶狀皰疹后遺神經痛神經病理性疼痛國際疼痛研究協會（IASP）

疼痛的測定方法疼痛評價的工具

面譜表情

語言測定評分（verbalratingscaleVRS）數字測定評分（numbericalratingscaleNRS）

視覺模擬評分(visualanaloguescaleVAS)

面譜表情持續的劇烈疼痛，睡眠嚴重受到干擾，必須使用鎮痛藥。持續的疼痛，睡眠受干擾，要求使用鎮痛藥。可忍受的疼痛，能正常生活，睡眠基本不受干擾。重中輕無數字測定評分和語言測定評分（numbericalratingscaleNRS）（verbalratingscaleVRS）０１２３４5６７８９１0畫10cm橫線，一端代表無痛，另一端代表最劇烈疼痛視覺模擬評分(visualanaloguescaleVAS)疼痛治療的基本原則WHO三階梯鎮痛原則注意具體細節關注危險因素劑量個體化按階梯給藥按時給藥：慢性疼痛應選擇控緩釋制劑口服首選三階梯藥物治療方案二階梯中度疼痛三階梯重度疼痛一階梯輕度疼痛NSAIDs/APAP±輔助性藥物曲馬多弱阿片藥物±輔助性鎮痛藥阿片藥物±輔助性藥物Adaptedfrom:WorldHealthOrganization.CancerPainRelief.1984.按照WHO三階梯鎮痛原則，從第一階梯止痛藥到第二階梯止痛藥的轉換必須足夠早，這樣才可迅速而充分的緩解疼痛。臨床疼痛治療的常見方法1、藥物療法2、神經阻滯療法3、物理療法4、中醫療法5、手術療法6、心理療法臨床疼痛治療最常用鎮痛藥物臨床常用的鎮痛藥物非甾體抗炎藥阿司匹林,炎痛喜康，消炎痛，萘普生，引哚美辛，布洛芬、雙氯芬酸,美洛昔康、尼美舒利,羅非昔布、塞來昔布等中樞鎮痛藥--曲馬多阿片類鎮痛藥

可待因、嗎啡、羥考酮、芬太尼、鹽酸二氫埃托啡、美沙酮、哌替啶、丁丙諾啡其他輔助用藥

皮質激素類藥物：強的松、氟美松抗驚厥藥物：卡馬西平、苯妥英鈉三環類抗抑郁藥：阿米替林、多賽平

口服給藥（首選的方式）

肌肉注射給藥（多用于急性疼痛或臨時止痛治療）

舌下給藥途徑（用于爆發痛的處理，不適合慢性疼痛按時給藥長期治療的需要）

直腸給藥途徑（無法口服的患者或兒童的選擇）

經皮膚給藥途徑（不能口服時的一種選擇）鎮痛藥物的給藥途徑鎮痛機制鎮痛作用機制(1):抑制感覺傷害性刺激NSAIDs：抑制前列腺素(PG)合成，從而抑制感覺傷害性刺激鎮痛作用機制(2):阻斷疼痛感覺的傳導阿片類鎮痛藥：激動阿片受體，抑制P物質釋放，阻斷疼痛感覺的傳導鎮痛作用機制(3):加強疼痛下行抑制三環類抗抑郁藥：抑制去甲腎上腺素(NA)與5-羥色胺(5-HT)再攝取，加強疼痛的下行抑制中樞鎮痛藥-曲馬多曲馬多的二種同分異構體

曲馬多是不對稱分子，具有旋光異構體，臨床用其混旋體奇曼丁?混旋曲馬多右旋曲馬多激動阿片受體阻斷疼痛感覺的上行傳導左旋曲馬多抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取抗抑郁，加強疼痛的下行抑制通路雙重鎮痛協同增效安全耐受

–副作用相互拮抗13242341曲馬多的臨床特點曲馬多區別于：傳統阿片類藥物：呼吸抑制便秘尿潴留耐受性依賴性外周鎮痛藥：前列腺素作用

-心血管風險-消化道潰瘍

-出血傾向

-腎毒性肝毒性25名連續的癌癥患者，雙盲，隨機試驗。在WHO推薦二階梯治療失敗后，使用曲馬多或嗎啡逐步增加劑量進行治療。四天后評價療效。

曲馬多治療4天后達到與嗎啡等效第四天平均日劑量:曲馬多375±135mg,嗎啡101±58mg,4:1口服等效劑量比

曲馬多治療的患者惡心、便秘發生率明顯降低，鎮靜作用也弱

WHO推薦曲馬多作為二階梯鎮痛藥，其療效與低劑量嗎啡等效01234開始治療第四天

Wilder-SmithC.H.etal.AnnalsofOncology1994;5:141-1463.21.51.6曲馬多嗎啡無不可忍受3.1(Verbalratingscale)疼痛評分曲馬多緩釋片用于癌痛治療，與低劑量嗎啡等效雙盲，隨機，安慰劑對照試驗146名接受萘普生1000mg/天治療的骨關節炎痛患者。另加曲馬多200mg/天或安慰劑

對于NSAID治療失敗的患者,增加曲馬多可改善鎮痛效果

SchnitzerT.etal.Arthritis&Rheumatism1999;42(7):1370-1377疼痛評分(100mm視覺模擬評分)萘普生治療后加上曲馬多64.345.3加入曲馬多下降

19個點曲馬多治療骨關節炎痛，改善NSAIDs的鎮痛效果SchnitzerT.etal.Arthritis&Rheumatism1999;42(7):1370-137790名骨關節炎痛患者，萘普生1000mg/天治療有效。雙盲，隨機加入曲馬多或安慰劑。萘普生劑量每兩周顯著減低，250mg/天。測定萘普生最低有效劑量8周以上

曲馬多明顯降低萘普生的劑量FDA強調NSAIDs盡可能使用最短療程和最低有效劑量的重要性萘普生最低有效劑量(mg)5000400300200100萘普生劑量407mg221mg加入曲馬多后，萘普生的劑量明顯降低曲馬多治療骨關節炎痛，減少NSAIDs的劑量在治療骨關節炎（OA）的任何階段，當用非甾體抗炎藥（NSAIDs)不能有效緩解疼痛時，可以單獨應用曲馬多或者曲馬多與非甾體抗炎藥（NSAIDs）聯合使用《GuidelineForTheManagementofPaininOsteoarthritis，RheumatoidArthritis,andJuvenileChronicArthritis》2ndEdition,AmericanPainSociety,2002曲馬多的聯合用藥證據治療藥物非藥物治療強有力證據阿米替林，環苯扎林認知行為治療，患者教育中等證據曲馬多，200-300mg/d，5-羥色胺再攝取抑制劑，雙重重攝取抑制劑：針灸浴療生物反饋催眠治療耐力訓練沒有證據糖皮質激素褪黑素NSAIDs阿片類鎮痛藥物甲狀腺素柔性訓練壓痛點注射中樞神經系統鎮痛藥物取得最大成功《纖維肌痛綜合征治療指南》美國疼痛學會，ＪＡＭＡ（２００４，２９２∶２３８８）腰椎間盤突出癥

有關腰椎間盤突出癥的發病機制，目前多數作者傾向于中樞神經系統功能失調

中樞神經系統鎮痛藥--曲馬多能有效緩解患者的疼痛，提高生活質量

NSAIDs

對于腰椎間盤突出癥的慢性疼痛，通常療效不佳黃孟華，林孫枝-曲馬多對腰椎間盤突出癥患者疼痛和生活質量的影響，《中國臨床康復》第8卷，第29期，6294-6295頁《PrescribingGuidelinesforPrimaryCareCliniciansLowBackPainRationalUseofOpioidsinChronicorRecurrentNon-malignantPain》下腰痛

20%-60%的急性背痛會復發滿意的急性背痛的治療能防止轉變成慢性疼痛曲馬多100mg，1次/8h治療難治性慢性下腰痛與1000mg

氨酚可待因療效同等G?belH.ClinDrugInvest1995;10(4):208-21435名帶狀皰疹后神經痛患者隨機使用曲馬多200mg-600mg/天,或氯丙咪嗪/甲氧異丁嗪(50-100mg/75-100mg/天)。六周的治療期間和結束時記錄日疼痛程度和最終評價。

曲馬多與常用的帶狀皰疹后神經痛治療藥物等效不到50%的曲馬多治療患者日劑量超過200mg/天氯丙咪嗪/甲氧異丁嗪組患者，而不是曲馬多組出現心理和情緒改變副作用：氯丙咪嗪組患者更多出現口干，疲倦和震顫允許進入1234561.02.03.04.0(語言評價標尺)氯丙咪嗪/曲馬多甲氧異丁嗪治療周數5.0無不可忍受疼痛評分曲馬多減輕帶狀皰疹后神經痛第十四天

第二十八天

第四十二天(終訪)

-1

=惡化 0=無 1=輕微 2=中度 3=較多 4=完全HaratiY.etal.Neurology1998;50:1842-1846131名糖尿病神經痛患者，隨機，雙盲，安慰劑對照，六周試驗

曲馬多的鎮痛效果明顯優于安慰劑

曲馬多在14天內產生明顯效果，并隨時間的增加和增加

曲馬多的平均日劑量為：210113mg

曲馬多治療的28名患者中25名患重度或極重度疼痛（安慰劑：12/33）

*

P<0.001vs

安慰劑鎮痛評分*2.01.03.00安慰劑曲馬多曲馬多減輕糖尿病性神經痛102345惡心頭昏嘔吐嗜睡便秘疲倦出汗口干瘙癢其他3.41.51.10.50.50.50.40.30.31.7曲馬多緩釋片100/150/200n=3153患者

每10名患者中不到一名報告有副作用

65歲以上或以下的患者對于曲馬多耐受性均良好大多數副作用均是輕度或中度的在德國進行了730名醫生參加的3個規格的曲馬多緩釋片(100,150,200mg)用于3,153病例的調查。幾乎50%的患者有著運動系統疾病引起的疼痛20%的患者患癌痛無副作用93.5%6.5%

*輕度:27.2%中度:32.0%重度:28.2%NossolS.etal.IntJClin

Pract1998;52(2):115-121*Multipleresponsespossible曲馬多緩釋片上市后監測–

耐受性良好的鎮痛藥一過性、非器質性不良反應，存在個體差異可耐受性，一般3-5天可耐受惡心、嘔吐、頭暈等不良反應合理使用不良反應發生率低于8%對曲馬多不良反應的正確認識

禁用于酒精、安眠藥、鎮痛藥、鎮靜藥及其他中樞神經藥物急性中毒者服藥后應避免劇烈運動懷孕、哺乳的病人只能單次使用與中樞性藥物或酒精合用會增強本藥的鎮靜作用使用曲馬多的注意事項長期應用曲馬多的成癮性？

正確看待媒體對曲馬多濫用的報道：濫用的人群——有吸毒或其他藥物濫用史濫用的藥物——即釋片濫用的地點——藥店濫用藥物劑量——高達6000mg臨床使用曲馬多發生濫用、成癮和耐受的可能性非常低。曲馬多對阿片受體的親和力非常低，比嗎啡小6,000倍長期應用曲馬多的成癮性？

動物試驗表明，長期服用曲馬多后不出現戒斷反應

一項研究表明，每10萬病人僅有一人有可能發生曲馬多依賴。發生依賴的病人中97%有既往的藥物濫用史或吸毒史*

德國曲馬多20年用藥回顧發現有122例濫用，但絕大多數濫用病人有酒精依賴或其他藥物濫用史*ciceroJC,ApostmarketingsurveillanceprogramtomonitortramadolabuseinUSSource:GrünenthalDrugSafetyDatabase33rdECDDreview

濫用/依賴的報告極低

而臨床使用數量大幅增長

1980年—2005年全球曲馬多濫用/依賴和使用數量的統計數據

曲馬多在臨床的廣泛應用（PMS研究）非甾體抗炎藥（NSAIDs）

非甾體抗炎藥（NSAIDs）解熱鎮痛、抗炎作用機制—抑制環氧酶，減少前列腺素合成對創傷性疼痛、內臟平滑肌絞痛和神經痛無效NSAIDs的“天花板效應”：超過封頂劑量以后，即使增加劑量，鎮痛效果不會再增加，而不良反應會相應增加WHO三階梯原則指出：NSAIDs僅用于輕度疼痛的治療*SridharV.Vasudevan,MD,WMJ?2004?Volume103,No.3

NSAIDs

的作用機制COOH花生四烯酸COX-2

“誘導型”COX-1

“結構型”前列腺素XXNSAIDs前列腺素

穩定內環境的－保護胃粘膜

－血小板活化－腎功能－巨噬細胞分化

病理的－炎癥－疼痛－異常調節的增殖

－發熱通過抑制環氧化酶（COX），阻止花生四烯酸轉變為前列腺素，后者既是炎癥介質，又有生理功能。

NSAIDs的不良反應

嚴重的消化道不良反應：胃潰瘍：COX-1催化形成的前列腺素可以幫助胃粘膜不受胃酸的侵害。因此NSAIDs在止痛的同時還有個討厭的副作用：引發胃潰瘍。估計高達30%的NSAIDs使用者會出現NSAIDs相關潰瘍，多數為老年患者。胃出血：前列腺素的另一項重要功能就是凝聚血小板。因為止痛藥通過抑制COX-1而降低了前列腺素的水平，因此血液變得不容易凝結。胃出血就成了NSAIDs類的另一個常見的副作用。NSAIDs誘導潰瘍引起的出血可能在毫無預兆的情況下發生，并可能導致死亡。

NSAIDs的不良反應腎毒性：由于前列腺素與腎臟血流量和腎濾過率有關，它們受到抑制可能會影響腎臟功能。曾有長期服用NSAIDs后出現可逆性腎功能衰竭的報道。水和電解質平衡失調：由于腎的前列腺素影響鈉的排泄，NSAIDs能引起鈉和水潴留。液體潴留、高血壓、心力衰竭患者應慎用NSAIDs。其他不良反應：水腫、口干、皮疹、眩暈、頭痛和疲勞FDA推薦患者合理使用NSAIDs

FDA警告患者非選擇性NSAIDs的潛在性危害:可引起下列患者胃出血和腎臟損害年齡60以上正在服用利尿劑（降壓和血容量減少）和激素類藥物先前患有腎臟疾病有胃出血疾病史

FDA推薦使用時:

仔細閱讀說明書遵守推薦劑量討論使用藥物的生理和藥理特征

2005年4月，FDA要求非選擇性NSAIDs和COX-2抑制劑的生產商重新修訂產品說明書，必須包括:

心血管危險事件的增加嚴重、潛在威脅生命的消化道出血危險增加潛在的心血管和消化道不良事件的NSAIDs藥物用藥指導

FDA要求NSAIDs生產商重新修訂產品說明書，必須增加：增加關于潛在心血管和消化道事件危險的信息確定患者治療過程中藥物限量和治療期關于潛在皮膚刺激