第三節微型包囊技術一、 概述微型包囊技術(microencapsulation)簡稱微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料(稱為囊材)作為囊膜壁殼(membranewall)，將固態藥物或液態藥物(稱為囊心物)包裹而成藥庫型微型膠囊，簡稱微囊(microcapsule)。微球(microsphere)納米囊(nanocapsule)和納米球(nanosphere)。藥物微囊化的應用特點掩蓋藥物的不良氣味及口味；提高藥物的穩定性；防止藥物在胃內失活或減少對胃的刺激性：使液態藥物固態化便于應用與貯存；減少復方藥物的配伍變化；控制藥物釋放速率；使藥物濃集于靶區；藥物微囊化的進展第一階段 開始主要應用于掩蓋藥物的不良氣味，提高藥物的穩定性等方面，微囊粒徑一般為5?l000|im。第二階段微囊粒徑減小到l?250|im，主要應用于控制藥物釋放。這種粒徑的載藥微粒，毫微粒通過非胃腸道給藥時，被器官或組織吸收能顯著延長藥效、降低毒性，提出高活性和生物利用度。第三階段主要是靶向給藥的納米囊，粒徑為1?1000nm。將微?；蚝廖⒘Ｒ龑У襟w內特定部位，再被吸收而發揮藥效。二、 囊心物與囊材(一)囊心物(corematerial)可以是固體，也可以是液體。通常將主藥與附加劑混勻后微囊化，亦可先將主藥單獨微囊化，再加入附加劑。若有多種主藥，可將其混勻再微囊化，或分別微囊化后再混合，這取決于設計要求、藥物、囊材和附加劑的性質及工藝條件等囊心物與囊材的比例要適當，如囊心物過少，將生成無囊心物的空囊。囊心物也可形成單核或多核的微囊。(二)囊材囊材(coatingmaterial)的一般要求是：性質穩定；有適宜的釋藥速率；無毒、無刺激性；能與藥物配伍，不影響藥物的藥理作用及含量測定；有一定的強度、彈性及可塑性，能完全包封囊心物；具有符合要求的粘度、滲透性、親水性、溶解性等特性。常用的囊材可分為天然的、半合成或合成的高分子材料天然高分子材料天然高分子材料是最常用的囊材，因其穩定、無毒、成膜性好。明膠阿拉伯膠海藻酸鹽殼聚糖蛋白質淀粉半合成高分子材料作囊材的半合成高分子材料多系纖維素衍生物，其特點是毒性小、粘度大、成鹽后溶解度增大。羧甲基纖維素鹽纖維醋法酯乙基纖維素甲基纖維素羥丙甲纖維素合成高分子材料作囊材用的合成高分子材料，有生物不降解的和生物降解的兩類。生物不降解材料生物降解材料三、藥物微囊化方法目前可歸納為物理化學法、物理機械法和化學法三大類［3。］。(一)物理化學法本法微囊化在液相中進行，囊心物與囊材在一定條件下形成新相析出，故又稱相分離法(phaseseparation)o相分離法又分為單凝聚法、復凝聚法、溶劑-非溶劑法、改變溫度法和液中干燥法。單凝聚法(simplecoacervation)是相分離法中較常用的一種，它是在高分子囊材(如明膠)溶液中加入凝聚劑，以降低高分子溶解度凝聚成囊的方法。基本原理工藝流程加1。％醋酸溶液囊心物藥物+囊材(3%?5%明膠溶液)T混懸液(或乳狀液) 調至pH3.5?3.8于50°C 稀釋液① pH8?9、15°C以下 凝聚囊 沉降囊 交聯固化囊加入60%Na2S04溶液 加37%甲醛溶液水洗至無甲醛 微囊一制劑成囊條件凝聚系統的組成明膠溶液的濃度與溫度藥物及凝聚相的性質凝聚囊的流動性及其與水相間的界面張力交聯：欲得不可逆的微囊，必須加入交聯劑，同時還要求微囊的粘連愈少愈好。其反應式如下：pH8?9R-NH2+HCHO+NH2-R， fR—NH-CA-NH-R"若藥物不宜在堿性環境，可改用戊二醛代替甲醛，在中性介質使明膠交聯。戊二醛對明膠的作用可以通過形成Schiff堿的反應，用下式表示：RNH+OHC-（CH）-CHO+HNR'—-RN=CH-（CH）-CH=NR'+2HO2 vr2 2 七2’3 2（4）影響成囊的因素凝聚劑的種類和pH值藥物吸附明膠的量增塑劑的影響2.復凝聚法（complexcoacervation）系指使用兩種帶相反電荷的高分子材料作為復合囊材，在一定條件下交聯且與囊心物凝聚成囊的方法。復凝聚法的工藝流程如下：囊心物（藥物）+囊材（明膠與阿拉伯膠溶液）一一混懸液（或乳狀液）50?55?！?。 2倍體積水 加10?！?。以下37%甲醛溶液 水洗 凝聚囊 >沉降囊 >交聯固化囊化 >微囊一制劑3.溶劑-非溶劑法（solvent-nonsolvent）是在囊材溶液中加入一種對囊材不溶的溶劑（非溶劑），引起相分離，而將藥物包裹成囊的方法。常用囊材的溶劑/非溶劑的組合見表。表18-5常用囊材的溶劑、非溶劑囊材 溶劑 非溶劑乙基纖維素四氯化碳（或苯）石油醚芐基纖維素二氯乙烯丙醇醋酸纖維素丁酯丁酮異丙醚聚氯乙烯四氫呋喃（或環己烷）水（或乙二醇）聚乙烯二甲苯正己烷聚醋酸乙烯酯氯仿乙醇苯乙烯馬來酸共聚物乙醇醋酸乙酯改變溫度法（temperaturevariation）無需加凝聚劑，而通過控制溫度成囊。液中干燥法（in-liquiddrying）從乳狀液中除去分散相揮發性溶劑以制備微囊的方法稱為液中干燥法，亦稱乳化溶劑揮發法。液中干燥法的干燥工藝包括兩個基本過程：溶劑萃取過程兩液相之間）和溶劑蒸發過程（液相和氣相之間）。連續干燥法制備微囊的基本工藝流程如下：加連續相及乳化劑 連續蒸發除去囊材溶劑用易揮發溶劑溶解囊材并分散藥物 乳狀液 微囊一-制劑(二)物理機械法本法是將固態或液態藥物在氣相中進行微囊化，需要一定設備條件。噴霧干燥法(spraydrying) 又稱液滴噴霧干燥法，可用于固態或液態藥物的微囊化。噴霧凍凝法(spraycongealing)將囊心物分散于熔融的囊材中，再噴于冷氣流中凝聚而成囊的方法，稱為噴霧凍凝法。空氣懸浮法(airsuspension)亦稱流化床包衣法(fluidizedbedcoating)，系利用垂直強氣流使囊心物懸浮在包衣室中，囊材溶液通過噴嘴射撒于囊心物表面，使囊心物懸浮的熱氣流將溶劑揮干，囊心物表面便形成囊材薄膜而得微囊。多孔離心法(multiorificecentrifugalprocess)利用離心力使囊心物高速穿過囊材的液態膜，再進入固化浴固化制備微囊的方法稱為多孔離心法?；瘜W法主要分為界面縮聚法和輻射化學法兩種。界面縮聚法(interfacepolycondensation) 亦稱界面聚合法。輻射化學法(chemicalradiation)利用60Co產生Y射線的能量，使聚合物(明膠或PVA)交聯固化，形成微囊。該法工藝簡單，但一般僅適用于水溶性藥物，并需有輻射條件。四、 影響微囊粒徑的因素影響微囊粒徑的因素有：囊心物的大小囊材的用量制備方法制備溫度制備時的攪拌速率附加劑的濃度五、 滅菌和放置過程中影響微囊形態的因素1.溫度的影響附加劑的影響六、微囊中藥物的釋放(一)微囊中藥物釋放的機制微囊中藥物釋放的機制通常有以下三種：透過囊壁擴散藥物的釋放可以分為4個階段：初期的突釋，來自微囊表面的藥物；慢速釋放，來自逐漸溶解的藥物擴散透過囊壁；較快速的穩態擴散釋放，來自藥物飽和溶液，維持時間最長；最后較緩慢的釋放，來自藥物的殘留不飽和溶液，這時已不足以維持所需的濃度梯度。囊壁的溶解囊壁的消化降解(二)微囊藥物釋放速率及其影響因素微囊藥物的釋放速率微囊中藥物的釋放，根據藥物與囊材性質的不同，可用零級釋放規律、一級釋放規律或Higuchi釋放規律描述。如用t時間的累積釋藥率MM表示，零級釋放規律為：M/M尸kt式中，Mt——t時間的累積釋放量，Mg——8時累積釋放量，k——藥速度常數。一級釋放規律為：1n(1—M/M=-ktHiguchi釋放規律為：M/Mg=kt"影響微囊藥物釋放速率的因素(1)藥物在介質中的溶解度愈小，釋放愈慢。囊壁相同時，微囊的粒徑愈小，釋放愈快。囊壁相同時，厚度愈大釋放愈慢。囊壁的物理化學性質。工藝條件。(6)釋放介質的pH