開題報告學生姓名：導師姓名、職稱：所屬學院：專業班級：設計題目：年產1000萬片阿昔洛韋片劑工藝車間設計年月日

開題報告1、目的及意義（含國內外研究現狀分析）阿昔洛韋（ACV），又名無環鳥苷，英文名acy-clovir，化學名為9-[(2-羥基乙氧基)甲基]-鳥嘌呤，1981年wellcome公司首先在英國上市了本品，1982年FDA批準在美國上市本品，國內1990年生產上市,已被列入國家基本治療藥物，市場需求量大。阿昔洛韋是無環脫氧鳥嘌吟核苷的同型物,脫氧鳥嘌呤核苷是DNA的一個重要組成部分，阿昔洛韋與其結構相似，僅以一個無環的側鏈代替了環狀的糖結構,能選擇性抑制病毒的DNA聚合酶,對宿主的細胞毒性甚低。阿昔洛韋本身不是直接抗病毒劑,僅當它在感染細胞中,借助病毒誘發的胸腺激酶使其磷酸化后才成為一種抗病毒劑。阿昔洛韋被磷酸化呈單磷酸鹽的形式,又在宿主細胞里借助細胞酶的作用被磷酸化呈二磷酸鹽和三磷酸鹽的形式,由于磷酸化作用的發生,致使藥物在感染細胞內激活,濃度亦增高。因為阿昔洛韋有類似無環脫氧鳥嘌呤核苷的結構,所以能進入生長的DNA病毒鏈,進行競爭性抑制,引起DNA鏈破壞,同時阿昔洛韋三磷酸鹽又能選擇性地抑制病毒DNA聚合酶,有效地使聚合酶失活,從而抑制了病毒的復制;但對正常、未感染細胞作用甚微。實驗證明,該藥要使人細胞DNA復制受到抑制,則需比抑制單純疽疹病毒的濃度大3000倍臨床應用該藥治療單純瘡疹和帶狀疙疹,各種途徑(外用、口服、靜注)給藥,對縮短病程、減輕癥狀均有顯著療效,且無明顯嚴重副作用。故認為可作為治療嚴重病毒感染之首選藥物。阿昔洛韋自1981年英國上市以來，它的合成方法和生產工藝研究一直受到人們的重視，至今已有多種合成方法,本設計選用以鳥嘌呤為原料，先經乙酰化生成DAG，然后再與OBDDA縮合生成DACV這條路線。國內阿昔洛韋劑型的開發狀況包括普通片劑、緩釋片、分散片、咀嚼片、脂質體、白蛋白微球、滴鼻劑、凝膠劑、搽劑等。本文主要根據阿昔洛韋片劑的生產工藝和生產流程，以阿昔洛韋為主藥，添加羧甲基淀粉鈉、淀粉和適量的硬脂酸鎂等作為輔料，設計出合理的處方，根據年產量計算原輔料的需求量以及每天的投料量。通過進行物料衡算和能量衡算之后，選擇合適的設備，設計出合理的生產工藝及廠房布局，進而探討出適合阿昔洛韋片的生產，保證藥品質量，可嚴格按照GMP的要求進行生產的車間工藝設計。本次設計的目的是根據其原料藥的制備工藝及其物料化學性質，選擇合適的輔料、設備及成型工藝，通過對阿昔洛韋片劑生產工藝的研究，設計出合理的車間工藝，進而探討出適合規范阿昔洛韋片劑的生產，保證藥品質量，可嚴格按照GMP的要求進行生產的車間工藝設計。從最根本上了解制藥企業生產車間工藝設計的理論和方法，運用理論與制藥工業生產時間相結合，考慮到生產車間設計時需要考慮的各種因素和條件，分析在生產時可能遇到的問題和解決方法，將車間設計的內容做到全面和詳細的設計方案。本設計的主體部分物料衡算，熱量衡算，主要的設備選型與計算和非標設備的選型與計算。其成果包括了工藝流程設計、物料衡算、能量衡算、工藝設備選型計算、車間布置設計、勞動組織與崗位定員、操作工時與生產周期、技術安全與防火、工程經濟、典型設備的裝配等方面的內容，且包括設計說明書的撰寫、按GMP規范要求設計車間總平面圖、工藝平面圖、空氣凈化管道圖和主要設備裝配圖。2、基本內容和技術方案阿昔洛韋的合成工藝研究本文以NaHSO4為催化劑合成ACV的新工藝，首先以醋酐和1,3-二氧五環為起始原料，合成OBDDA，反應溫度選用60℃；然后再與乙酰化后的鳥嘌呤發生縮合制得DACV，選用甲苯作為反應的溶劑，可大大降低副產物收率；DACV水解時選用Na2CO3替代傳統工藝的甲胺水溶液，易于操作，總收率達到79%。該工藝主要以NaHSO4為催化劑，在提高產品質量和收率的同時，避免了多種催化劑帶來的交叉污染。經改進后的工藝具有操作簡便、原料價廉易得、反應總收率較高、生產安全等特點，更有利于工業化生產。阿昔洛韋片劑生產原料以阿昔洛韋為主藥，添加羧甲基淀粉鈉、淀粉和適量的硬脂酸鎂作為輔料。生產處方阿昔洛韋10kg，淀粉17kg，糊精2.5kg，硬脂酸鎂132g，12%淀粉漿約10kg，羧甲基淀粉鈉270g，制成10萬片。平均每片含阿昔洛韋100mg。制備工藝將阿昔洛韋和淀粉、糊精分別過100目篩，按處方量稱取主藥和輔料，過80目篩3次，混合均勻后，加入12%淀粉漿制軟材，用16目篩制濕顆粒，于65℃通風干燥，加入硬脂酸鎂和羧甲基淀粉鈉，過14目篩整粒，壓片。生產工藝流程圖片劑車間設計的要求片劑車間工藝設計應該滿足GMP的有關規定，在開展片劑車間布置設計之前，應該完成生產方法的選擇、工藝流程設計、物料衡算、能量衡算等先行設計。車間布置設計的主要內容是進行設備的選型和工藝設備的安裝設計，并提供其他相關專業設計的依據等。潔凈區的劃分根據GMP對潔凈廠房使用范圍的規定，本設計對潔凈區的劃分如下：原輔料、粉碎、過篩、混合、制粒、干燥、整粒、混合、壓片、包衣、內包裝，以上這些過程選擇在300000級的潔凈區進行操作；外包裝選擇在倉庫或者普通包裝車間進行操作。物料衡算與能量衡算通過物料衡算確定選用設備的容積、臺數、主要尺寸，同時可以進行熱量衡算、管路尺寸計算等。能量衡算依據是物料衡算結果以及為能量衡算所搜集的有關物料的熱力學數據，如反映熱，熱容等，能量衡算的基礎是能量守恒定律。車間布置設計根據固體制劑車間設計原則及技術要求工藝設計固體制劑車間。完成設計說明書根據阿昔洛韋生產工藝以及片劑一般生產車間設計形成本設計的設計說明書。制作阿昔洛韋片劑的工藝與車間設計圖完成車間平面布置圖、工藝流程圖、設備流程圖、空氣送風圖、潔凈區域圖等。3、進度安排第1-2周：查閱相關文獻資料，明確研究內容，了解研究所需相關資料。確定方案，完成開題報告。第3-8周：進行生產工藝研究與相關計算，完成設計設備選型第9-13周：完成設計方案，繪制草圖，完成設計說明書初稿。第14-15周：根據設計方案，繪制最終設計圖紙，完成設計說明書；準備畢業設計答辯。4、參考文獻[1]朱月香,朱思紅.阿昔洛韋的臨床應用[J].醫藥報,2003,6,(22):53-54.[2]李源.國內阿昔洛韋劑型的開發與臨床應用[J].中國藥業,2006,15（1）:72-73.[3]賀蕊,陳雨安,王征等.阿昔洛韋膠囊和片劑在人體的生物利用度比較[J].中國醫院藥學雜志,1994,14（8）：345.[4]李堅軍，鞠金軍，蒲通等.阿昔洛韋的合成工藝改進[J].化工生產與技術,2012,19(2)：9-11.[5]羅曉燕，殷斌烈.阿昔洛韋的合成及其中間體的分離[J].武漢化工學院學報，1998,20（4）：7-10.[6]高永榮.阿昔洛韋的制劑及劑型研究進展[J].中國藥師雜志,2000，3（3）：147-148.[7]劉碩,康凱.片劑生產工藝技術、流程及潔凈區劃分[J].科技論壇雜志,2015(25)：3.[8]韓大軍，孫秀敏.固體制劑車間工藝設計探討[J].醫藥工程設計雜志，2001,22,（1）：27-31.[9]張珩主編.制藥工程工藝設計（第2版）.化學工業出版社，2013.[10]中國醫藥科技出版社編委會編.藥品質量管理規范全集.中國醫藥科技出版社，2011[11].國家藥典委員會.《中華人民共和國藥典》[M].北京:中國醫藥科技出版社.[12]上海醫藥設計院編.化工工藝設計手冊（第4版）.化學工業出版社，2009.[13]FarnazMonajjemzadeh,DavoudHassanzadeh,HadiValizadeha,d,MohammadR.Siahi-Shadbada,d,JavidShahbaziMojarradb,f,ThomasA.Robertsonc,MichaelS.RobertsCompatibilitystudiesofacyclovirandlactoseinphysicalmixturesandcommercialtablets.2009,404-413.[14]PengWang,Tianan,JianfengZhang,etal.Polyvinylpyrrolidone-enhancedelectrochemicaloxidationanddetec-tionofacyclovirJournalofMolecularLiquids,2013:129–132.[15]EU

Guidelines

to

Good

Manufacturing

Practice

Medicinal

Products

for

Human

andVeterinary

Use.2011[16]U.S.

Pharmacopeia

/

National

Formulary（SP37-NF32),The

United

States

Pharma