骨髓增生異常綜合征.骨髓增生異常綜合征.骨髓增生異常綜合征(myelodysplasticsyndrome)是一組起源于造血干細胞，以血細胞病態造血，高風險向急性髓系白血病轉化為特征，難治性血細胞質、量異常的異質性疾病。MDS是老年性疾病，貧血是最常見癥狀，伴感染、出血。

概述骨髓增生異常綜合征(myelodysplasticsyn骨髓增生異常綜合征

(MyelodysplasticSyndrome,MDS)MDS是一種源于造血干細胞水平損傷的克隆性疾病，以骨髓無效造血和外周血中血細胞數量減少以及功能異常為特征。約有一半的MDS患者存在因干細胞損傷導致的染色體結構異常。大于30%的患者會最終進展為AML（急性髓細胞性白血病）骨髓增生異常綜合征

(MyelodysplasticSyMDS流行病學數據MDS是一類老年性疾病:70歲以上年齡組最高發2.1-12.6/100,000每年50/100,000在70+年齡組國內發病平均年齡比國外較低MDS在男性中發病率高男性發病率隨年齡增長顯著增高40歲M:F≈1.0>70歲M:F≈2.25GermingUetal.Haematologica2004;89:905-910MDS流行病學數據MDS是一類老年性疾病:Germing全球MDS患病率分布Russia:23,785AsiaPacific:417,090Japan:16,401EU:123,547AF/ME:168,550LA:75,555US:54,302Canada:5,997AUS/NZ:4,171注：中國MDS的發病率較高，亞太地區占有全球一半以上MDS人口全球MDS患病率分布Russia:23,785AsiaPMDS發病原因MDS的發病機理目前尚未完全明確。按發病可能的原因主要分為以下兩種

原發性MDS：最常見的，約占60%-70%（既往沒有暴露在危險因素中的MDS)

繼發性MDS：治療上比原發更難a.各種原因的腫瘤接受過放化療;b.長期暴露于工業化學試劑環境中；如苯,有機溶劑，農藥等；c.吸煙吸煙的患者其MDS進展為AML的危險是不吸煙患者的1.6倍。d.繼發性MDS患者常伴有多種染色體異常（難治）。MDS發病原因MDS的發病機理目前尚未完全明確。按發病可能的MDS疾病分型法、美、英MDS分型系統FAB1982世界衛生組織MDS分型系統

WHO2001、2008和2016國際預后評分系統IPSS1997世界衛生組織預后評分系統WPSS2005MDACC預后評分模型2008MDS疾病分型分型

FAB分型

WHO分型國際預后積分系統IPSS分型

FAB分型

FAB分型MDS亞型外周血細胞中原始細胞%骨髓中原始細胞%環形鐵粒幼細胞外周血中單核細胞骨髓中Auer小體MDS診斷%中位生存時間年難治性貧血(RA)<1%<5%<15%—無10-40%4難治性貧血伴環鐵粒幼細胞增多(RARS)<1%<5%>15%—無10-35%4.5難治性貧血伴原始細胞增多(RAEB)<5%5-20%——無25-30%2難治性貧血伴原始細胞增多轉變型(RAEB-t)>5%21-29%——有/無10-30%0.5慢性粒-單核細胞白血病(CMML)<5%<20%—>1×109/L無10-20%3FAB分型MDS亞型外周血細胞中骨髓中環形鐵粒幼細胞外周血*骨髓原始細胞達到20%即為急性白血病

*保留了FAB的RA、RAS、RAEB

*將CMML歸為MDS/MPD(骨髓增殖性疾病)，

*增加了RA伴單系病態造血（RCUD）

*將RA或RAS中伴有2系或3系增生異常者單獨列為難治性細胞減少伴多系異常(refractorycytopeniawithultilineagedysplasia，RCMD)，

*將伴5q-的RA單獨列為5q-綜合征；

*新增加了MDS未能分類(u-MDS)。

不過，WHO的分型尚未獲得廣泛的認同。

MDS的WHO2008修訂分型*骨髓原始細胞達到20%即為急性白血病

*保留了FMDS臨床表現臨床表現缺乏特異性，疲勞是早期最常見的癥狀。主要特征是無效和病態造血，對多系血細胞都有影響：紅細胞--緩慢進行性貧血。老年人貧血常使原有慢性心肺疾病加重白細胞--粒細胞缺乏導致反復感染和發熱血小板--皮膚瘀斑，鼻出血，牙齦出血等體征不典型：

常為貧血所致面色蒼白血小板減少所致瘀斑約10%肝脾腫大

極少淋巴結、皮膚浸潤MDS臨床表現臨床表現缺乏特異性，疲勞是早期最常見的癥狀。主MDS如何診斷-實驗室檢查外周血檢查：血細胞計數（紅、白、血小板）血細胞大小、形狀是否正常血液中鐵的含量（鐵蛋白水平）EPO水平（促紅細胞生成素）骨髓檢查骨髓涂片和活檢目的：發現骨髓中的細胞異常情況以及染色體異常情況，幫助診斷MDS診斷是根據細胞形態學，包括血液和骨髓中的細胞類型和數量來進行的。根據原始細胞百分比進行MDS的確診和分型。MDS如何診斷-實驗室檢查外周血檢查：持續性（大于6月）血細胞減少,。

90%有貧血,多為正細胞正色素性貧血,少數為大細胞性。Ret減少。成熟紅細胞大小不均,或大紅細胞、多染性紅細胞或點彩紅細胞等,有時可見有核紅細胞。

約半數WBC減少。中粒細胞

胞漿中顆粒減少和分葉過多或過

少，出現Pelger-Huet樣畸形。

半數病人PLT減少。部分PLT呈

巨型改變，顆粒減少。

(一)血象持續性（大于6月）血細胞減少,。

90%有貧血多數增生明顯活躍，少部分增生減低。

紅系有類巨幼樣變,多核紅細胞,成熟紅細胞體積大,有多染紅細胞,可有環形鐵粒幼細胞。

粒系增生正常或減少,早期幼稚粒細胞比例增高。早幼粒細胞中顆粒減少或見不到,但也可增多、增粗。中幼粒、晚幼粒和成熟粒細胞大多顆粒減少。過氧化物酶染色反應減低。部分病例可見Auer小體。

巨核細胞多數增多。可見小巨核、大單個核巨核細胞、多核巨核細胞,胞漿中顆粒增大或形態異常。血小板減少,形態異常,可見巨大血小板。(二)骨髓象多數增生明顯活躍，少部分增生減低。

紅系有類骨髓增生異常綜合征的常見病態造血表現

紅系

粒-單核系

巨核系

骨髓紅系比例過多或過少；核出芽、核間橋、核碎裂、核分葉過多；

巨幼樣變，

RAS環形鐵粒幼細胞>15%胞質空泡PSA染色陽性原、幼細胞比例增高；核分葉過多或過少，可見Pelger-Hiiet畸形；核漿發育不平衡；顆粒過多或過少

淋巴樣小巨核細胞、單圓核小巨核細胞多圓核小巨核

細胞外周血

可出現有核紅細胞、巨大紅細胞

出現幼稚粒細胞及與骨髓中同樣的異常改變

巨大血小板

骨髓增生異常綜合征的常見病態造血表現紅系粒-單核系缺少顆粒的中性粒細胞：缺少顆粒的中性粒細胞：Auer小體Auer小體紅細胞生成障礙(dyserythropoiesis)NormalDyserythropoiesis紅細胞生成障礙(dyserythropoiesis)Nor多核巨幼紅樣細胞和雙核粒細胞：多核巨幼紅樣細胞和雙核粒細胞：巨大分葉核粒細胞巨大分葉核粒細胞巨核細胞異常：巨核細胞異常：MDS-RARS(鐵染色)：MDS-RARS(鐵染色)：MDS-RAEB:MDS-RAEB:MDS-CMML:MDS-CMML:MDS骨髓細胞染色體異常檢出率為40％~70％常見染色體異常為+8,20q-,-5/5q-,-7/7q-MDS病人的染色體異常還可能累及多條染色體。RAEB表現出復雜的染色體畸變，預示白血病即將發生

返回(三)染色體檢查和基因突變

MDS骨髓細胞染色體異常檢出率為40％~70％(三)染色體檢(四)骨髓活檢

80%骨髓增生,可見幼稚細胞及原始細胞增生及分布異常。正常切片內原始與早幼粒細胞常單個或2個散在定位于小梁旁區,若3～5個以上聚集成簇,位于小梁間區或旁區,即稱為幼稚前體細胞異常定位(ALIP),是MDS的骨髓組織學特征,對診斷有特殊意義。

切片中也可見紅細胞聚集成堆,形成小島,原紅細胞增多伴成熟障礙。

骨髓中小巨核細胞增多。

骨髓間質水腫,網硬蛋白纖維增生。

(四)骨髓活檢

80%骨髓增生,可見幼稚細胞及各種類型的MDS的骨髓細胞培養結果不一致。

可表現為CFU-GM集落“流產”形成減少,集簇、集落比例增加,RAEB及RAEB-T病例中CFU-L增多。紅系CFU-E集落生長減少。(五)骨髓細胞培養各種類型的MDS的骨髓細胞培養結果不一致。

對于可疑MDS患者,在病史詢問中應注意放射和化學治療史、家族性MDS或急性髓系白血病(AML)史、感染和出血史及輸血頻度和量。

查體中注意貧血、感染和出血等相關體征及有無肝脾腫大。

診斷步驟對于可疑MDS患者,在病史詢問中應注意放實驗室檢查需包括:

①全血細胞(包括網織紅細胞)計數和血涂片白細胞分類計數以及細胞發育異常(dysplasia)的形態學表現,有無大紅細胞、單核細胞和血小板增多;

②骨髓涂片,至少要分類計數200個骨髓有核細胞并單獨計數20個巨核細胞,

③骨髓組織活檢,注意有無網狀和膠原纖維增多及其程度;

④血清鐵蛋白、紅細胞生成素(EPO)、葉酸和維生素B12測定;

⑤骨髓細胞遺傳學分析。

實驗室檢查需包括:

①全血細胞(包括網織紅細胞)計數和血涂如有指征和條件還應進行以下實驗室檢查:

骨髓流式細胞術測定CD34+細胞;

骨髓造血干祖細胞培養;

HIV檢測和陣發性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)的篩排;

年齡≤55歲或>55歲但<65歲而體能狀況好者進行患者與同胞間的HLA配型。

如有指征和條件還應進行以下實驗室檢查:

骨髓流式細胞術測診斷

MDS有病態造血特征，但病態造血≠MDS1.根據血細胞減少以及相應的癥狀，骨髓病態造血、細胞遺傳學異常、病理學改變進行診斷。

2.必須除外其他病態造血的疾病如巨幼紅細胞性貧血、紅白血病等疾病。

診斷

MDS有病態造血特征，但病態造血≠MDS1.根據血細胞(一)再生障礙性貧血

常表現為全血細胞減少,骨髓造血衰竭。

無病態造血，骨髓小粒中主要是非造血細胞,骨髓活體組織檢查常有重要意義。

(二)陣發性睡眠型血紅蛋白尿

CD55+CD59+細胞減少，Ham試驗+，血管內溶血的證據。鑒別診斷(一)再生障礙性貧血

常表現為全血細胞減少,骨(三)巨幼紅細胞貧血

常有營養不良或其他原因,

血象可見中性粒細胞核分葉過多,骨髓象可見典型的各階段巨幼紅細胞。

血清維生素B12和葉酸含量減低,

維生素B12及葉酸治療有效。

(四)慢性粒細胞白血病

Ph染色體+、BCR/ABL融合基因+(三)巨幼紅細胞貧血

常有營養不良或其他原因,

與其他疾病關系與其他疾病關系國際預后積分系統IPSS-R指導治療危險度分組評分治療非常良好組0-2支持、促進造血、去甲基化、生物反應調節劑良好組2-3.5中危組3.5-5去甲基化、化療、移植不良組5-6極度不良組＞6預后參數011.51.52.53.55染色體核型VGGIntPVP骨髓原始細胞（%）<5%5%-10%11-30%血紅蛋白（g/dl）≥10<10中性粒細胞（/ul）＞0.8≤0.8血小板（*109/l）≥100<100

注:核型VG:-Y,del（11q）核型G:正常核型,5q-,20q-核型Int:+8,7q-,i（17q）,+19，+21,單獨或雙染色體改變,獨立克隆核型P:7號染色體異常,der(3)q21/q26,復雜核型異常(3種異常)核型VP:復雜核型異常(≥3種異常)國際預后積分系統IPSS-R指導治療危險度評分治療非常良好幾種主要的治療方法

幾種主要的治療方法

一、支持治療對于繼發性MDS有病因可尋者應盡可能停止接觸可疑致病因素的物質或環境。根據病情選用成分輸血。有感染者根據病原菌選擇敏感抗生素及時控制感染。去鐵一、支持治療對于繼發性MDS有病因可尋者應盡可能停止接觸可疑二、促進造血雄性激素康力龍對核型正常的RA有效。達那唑對康力龍無效者可能有效,對血小板減少有效。造血生長因子以EPO應用最廣泛、最安全,與G-CSF、GM-CSF聯用可增加療效,但是有促進細胞向白血病轉化之慮。GM-CSF可提高外周血中的粒細胞、單核細胞數,主要適用于白細胞減少并感染者,尤其是抗生素治療無效或疑有真菌感染者。

EPO對無輸血史,血清EPO<100～200MU/ml的女性、核型正常,對輸血依賴性低者療效較好。二、促進造血雄性激素