MyastheniaGravis,(MG)重癥肌無力中國科學院大學深圳醫院神經內科1MyastheniaGravis,(MG)重癥肌了解重癥肌無力的發病機制……難點123掌握重癥肌無力的臨床表現……重點4掌握重癥肌無力的診斷方法……重點了解重癥肌無力的概念授課內容了解重癥肌無力的發病機制……難點123掌握重癥肌無力的臨

概念MG是一組神經肌肉接頭(neuromuscularjunction，

NMJ）處—定位傳遞功能障礙(transmissiondisfunction)自身免疫疾病——定性由中樞到達運動神經末梢支配骨骼肌運動的電沖動，必須通過NMJ或突觸間化學傳遞才能引起骨骼肌有效收縮，完成自主運動。神經肌肉接頭概念MG是一組神經肌肉接頭(neuromuscul

由T細胞介導，通過B細胞分泌乙酰膽堿受體（AchR）抗體，并在補體的參與下，與突觸后膜的AchR產生免疫應答，破壞了大量的AchR，不能產生足夠的終板電位，導致突觸后膜傳遞障礙，而產生MG。病因&發病機制4由T細胞介導，通過B細胞分泌乙酰膽堿受體（Ac乙酰膽堿的代謝膽堿膽堿乙酰化酶ATP結合型乙酰膽堿膽堿酯酶神經沖動膽堿乙酸乙酰輔酶A乙酰膽堿的合成與儲存在運動神經末梢內進行.當興奮傳導到運動神經末梢時,乙酰膽堿的釋放.乙酰膽堿受體的量和敏感性.5乙酰膽堿的代謝膽堿膽堿乙酰化酶ATP結合型膽堿酯酶神經沖動膽病因&發病機制直接封閉抗體直接封閉抗體6病因&發病機制直接封閉抗體直接封閉抗體677病因&發病機制

AChRAbAChAChRACh正常MGACh病因&發病機制

AChRAbAChAChRACh正常MGACAChAChRAChRAb正常MG抗膽堿酯酶藥病因&發病機制AChAChRAChRAb正常MG抗膽堿酯酶藥病因&發病機制病因和發病機制胸腺異常90%的肌無力病人有胸腺異常，其中約70%為胸腺增生，10-15%為胸腺瘤胸腺瘤和增生胸腺B細胞內可產生AchR胸腺存在肌樣細胞，與肌細胞存在共同抗原AchR遺傳素質與分子模擬機制病因和發病機制胸腺異常流行病學發病率：8-20/10萬患病率：50/10萬性別與年齡：

數月～80歲

發病兩個高峰20～40歲女性多見40-60歲男性多見，常合并胸腺瘤流行病學發病率：8-20/10萬患病率：50/10連續肌肉收縮后肌無力癥狀加重，經短暫休息后又有不同程度的好轉肌無力的癥狀多于下午或傍晚勞累后加重，早晨和休息后減輕肌無力部位符合肌群，不符合任何單一神經、神經根或CNS病變的分布晨輕幕重活動后無力肌無力的臨床特征肌群分布一般無肌肉萎縮連續肌肉收縮后肌無力癥狀加重，經短暫休息后又有不同程度的好轉膀胱括約肌平滑肌不受累心肌眼外肌、面肌、咀嚼肌咽喉肌頸肌四肢骨骼肌

肌無力分布范圍膀胱括約肌眼外肌、面肌、咀嚼肌肌無力分上瞼下垂(ptosis)

復視(diplopia)

眼球運動受限瞳孔括約肌不受累90%以上首發眼外肌注意與動眼神經麻痹相鑒別臨床特征90%以上首發眼外肌注意與動眼神經麻痹相鑒別臨床特征眼肌型MG與動眼神經麻痹的鑒別眼肌型MG與動眼神經麻痹的鑒別四肢肌無力抬臂、梳頭困難、上樓梯困難上肢重呼吸肌無力嚴重的咳嗽困難，呼吸困難，重癥肌無力危象面部、咽喉肌無力苦笑面容，閉目、鼓腮、連續咀嚼后無力延髓肌無力吞咽困難，鼻音重、說話不清晰頸肌及胸鎖乳頭肌無力轉頸、抬頭、聳肩困難其他受累肌無力的癥狀四肢肌無力抬臂、梳頭困難、上樓梯困難上肢重呼吸肌無力嚴重加重病情的誘因避免使用的藥物感染妊娠手術精神創傷過度疲勞嗎啡、安定、苯巴比妥、心得安、苯妥英、鋰、氨基糖甙類抗生素0304050102誘發和加重因素加重病情的誘因感染妊娠手術精神創傷過度疲勞嗎啡、安定、苯巴

臨床分型⑴成年肌無力：Osserman分型.

Ⅰ型：單純眼肌型（15％－20％）預后好

Ⅱ型：輕度全身型；a型不伴有延髓肌麻痹（30％）

b型伴有延髓肌麻痹（25％）

Ⅲ型：急性重癥型（15％）死亡率高首發癥狀出現后數周內發展到所有骨骼肌

Ⅳ型：遲發重癥型（10％）預后差

2年內由Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb型發展而來，癥狀同Ⅲ型，常合并胸腺瘤

Ⅴ型：肌無力伴肌萎縮型。臨床表現18臨床分型⑴成年肌無力：Osserman分型.臨床表現⑵兒童型肌無力：

以單純眼外肌麻痹為主。

a新生兒型

b先天性肌無力⑶少年型肌無力：

14-18歲之間發病，以瞼下垂，斜、復視為多見。吞咽困難，全身肌無力較兒童型多見。(4)藥源性MG：可發生在用青霉胺治療肝豆狀核變性、類風濕性關節炎和硬皮病的患者。臨床癥狀和AChR－Ab滴度與成人型MG相似，停藥后癥狀消失。臨床表現19⑵兒童型肌無力：臨床表現19重癥肌無力危象：

指呼吸肌受累時出現咳嗽無力，甚至呼吸困難，需用呼吸機輔助通氣，是重癥肌無力的危重狀態。發生率10%，病死率15.4%-50%。呼吸道感染、手術、精神緊張、全身性疾病、系統性疾病可誘發。重癥肌無力危象包括

肌無力危象:(Myastheniccrisis)

膽堿能危象:(Cholinergiccrisis)

反拗性危象:(Irritabilliticcrisis)臨床表現20重癥肌無力危象：臨床表現20重癥肌無力危象分型及特點

肌無力危象膽堿能危象反拗性危象

概念ChEI不足ChEI過量ChEI不敏感

瞳孔大少正常或偏大出汗少多多少不定流涎無多少腹痛、腹瀉無明顯無肌肉抽動或跳動無常見無

對抗膽堿酯酶藥物良好加重不定

臨床表現21重癥肌無力危象分型及特點臨床表現21

診斷方法2222診斷方法疲勞試驗(Jolly試驗)

診斷方法疲勞試驗(Jolly試驗)

診斷方法冰敷試驗寒冷增加乙酰膽堿的釋放，同時也使乙酰膽堿酯酶活性下降診斷方法冰敷試驗寒冷增加乙酰膽堿的釋放，同時也使乙酰膽堿新斯的明試驗記錄病人肌無力程度

肌注新斯的明0.5-1mg30分鐘后比較肌注前后肌力改變新斯的明試驗記錄病人肌無力程度肌注新斯的明0.5-1mg

重復神經電刺激(RNES)

低頻（≤5HZ）和高頻（10HZ以上）重復刺激，低頻遞減10%以上、高頻遞減30％以上為陽性，MG低頻刺激80%陽性

診斷

電生理試驗低頻波幅遞減重復神經電刺激(RNES)診斷電生理試驗低頻波幅遞減診斷神經免疫學AChRAb測定

85-90%全身型MG者＋

50-60%眼肌型MG＋

AChR-Ab升高診斷神經免疫學AChRAb測定AChR-Ab升高診斷

影像學—縱隔的ＣＴ、MRI檢查

診斷影像學—縱隔的ＣＴ、MRI檢查

MG診斷步驟病人初診表現為波動性肌無力，易疲勞疲勞試驗（+）和或新斯的明試驗陽性臨床診斷重癥肌無力血清抗體、低頻重復電刺激是否MG診斷步驟病人初診表現為波動性疲勞試驗（+）和或新斯臨床診(1)MG與Lambert-Eaton肌無力綜合征鑒別要點MGLambert-Eaton綜合征病變性質及部位自身免疫病,突觸后膜AChR病變導致NMJ傳遞障礙自身免疫病,累及膽堿能突觸前膜電壓依賴性鈣通道患者性別女性居多男性居多伴發疾病其他自身免疫病癌癥,如肺癌臨床特點眼外肌、延髓肌受累,全身性骨骼肌波動性肌無力,活動后加重、休息后減輕,晨輕暮重四肢肌無力為主,下肢癥狀重,腦神經支配肌不受累或輕疲勞試驗(+)短暫用力后肌力增強、持續收縮后又呈病態疲勞是特征性表現Tensilon試驗(+)可呈(+),但不明顯低頻\高頻重復電刺激波幅均降低,低頻更明顯低頻使波幅降低,高頻可使波幅增高血清AChR-Ab水平增高不增高鑒別診斷30(1)MG與Lambert-Eaton肌無力綜合征鑒別要點

明確的病史新斯的明&騰喜龍也可改善癥狀(2)肉毒桿菌&有機磷中毒\蛇咬傷引起NMJ傳遞障礙鑒別診斷(3)其他肌無力

肌萎縮側索硬化進行性肌營養不良延髓麻痹、甲亢&神經癥引起31明確的病史(2)肉毒桿菌&有機磷中毒\蛇咬傷引起NMJ傳治療MG膽堿酯酶抑制劑腎上腺皮質激素免疫抑制劑胸腺治療（手術、放射）免疫球蛋白血漿置換32治療MG膽堿酯酶抑制劑腎上腺皮質激素免疫抑制劑胸腺治療免疫重癥肌無力的治療目標

MG患者的發病年齡大多在社會活動性高峰年代，因此，治療目標應該是：使眼癥狀、四肢肌無力、吞咽困難及呼吸困難的誘導緩解預防上述癥狀的復發回歸正常的社會生活治療33重癥肌無力的治療目標MG患者的發病年齡大多在社會活動性高MG治療的基本指南治療的主要靶器官是胸腺針對煙堿性乙酰膽堿受體自身抗體的產生以根治性免疫療法為中心，長期抑制抗乙酰膽堿受體抗體的產生為目標（免疫抑制治療）將抗乙酰膽堿受體抗體短期清除（血漿交換療法）恢復突觸傳遞功能輔助藥應用（抗乙酰膽堿酯酶藥）對胸腺異常者行胸腺切除術治療34MG治療的基本指南治療的主要靶器官是胸腺治療341.抗膽堿酯酶藥可改善癥狀,不能影響病程治療適用癥：除膽堿能危象以外的所有MG病人。作用機制：通過使乙酰膽堿降解減慢增加接頭處的乙酰膽堿的量，增加乙酰膽堿結合受體的機會。副作用M（毒蕈堿）膽堿作用：純屬副作用，重者可以有心跳驟停、血壓下降。在治療過程中，宜用M膽堿能的拮抗劑如阿托品。N（煙堿）膽堿作用：用量適當時，對MG起治療作用，增加肌力；過量時，輕者表現為肌束震顫，重者可因腦內膽堿能神經元持續去極化阻滯而致意識障礙甚至昏迷。

351.抗膽堿酯酶藥可改善癥狀,不能影響病程治療適用癥：除膽

腹痛,腹瀉,惡心,嘔吐,流涎,支氣管分泌物增多,流淚,瞳孔縮小&出汗等毒蕈堿樣副作用預先用阿托品0.4mg可減輕腸管蠕動過強&唾液過多1.抗膽堿酯酶藥治療36腹痛,腹瀉,惡心,嘔吐,流涎,支氣管毒蕈堿樣副作常用的膽堿酯酶抑制劑甲基硫酸新斯的明

肌肉注射，用量1.0-1.5mg/次，作用時間30-60分鐘。

吡啶斯的明

口服，60mg/片，最大劑量12片/日。作用時間為2-8小時，所以投藥時間為6-8小時，對延髓肌肉無力效果較好。胸腺摘除術后的用量問題根據研究表明在胸腺摘除術后個別病人對膽堿酯酶抑制劑處于超敏狀態，術后宜用術前半量，3天后改服全量。治療1.抗膽堿酯酶藥37常用的膽堿酯酶抑制劑治療1.抗膽堿酯酶藥37膽堿酯酶抑制劑的長期使用問題

膽堿酯酶抑制劑只能治標，不能改變其根本的免疫病理過程，在實驗性自身免疫的動物尸檢發現，應用膽堿酯酶抑制劑的動物的神經肌肉接頭處的病理改變較非治療組重。臨床上也觀察到病人隨病程延長往往需增加劑量直至用大劑量也無效。所以不宜長期單獨使用。部分眼肌型患者在2年內1/4有自發緩解，這些病人可單獨應用膽堿酯酶抑制劑，等待自發緩解的到來，若3-6個月無效，則考慮加用激素治療1.抗膽堿酯酶藥治療38膽堿酯酶抑制劑的長期使用問題1.抗膽堿酯酶藥治療38抗膽堿酯酶藥反應較差,已行胸腺切除患者適用

用藥早期肌無力可能加劇,應住院治療,劑量&

療程個體化Cushing綜合征,高血壓,糖尿病,胃潰瘍,白內障,骨質疏松,戒斷綜合征等副作用病因治療2.皮質類固醇治療39抗膽堿酯酶藥反應較差,已行胸腺切除患者適用Cushing適應癥：單純眼肌型MG病人；膽堿酯酶抑制劑療效不好而不愿意做胸腺摘除的全身型MG病人。作用機制：免疫抑制和終板再生。早期使病情加重：治療早期，48%的病人病情加重，其中86%需輔助呼吸。加重開始于治療后1-17天，持續1-20天。此種治療需要在監護病房內進行。加重機理：直接阻滯神經肌肉接頭處的傳遞；增加血清中乙酰膽堿受體抗體滴度。

早期加重與其后的療效無關。治療腎上腺糖皮質激素40適應癥：單純眼肌型MG病人；膽堿酯酶抑制劑療效不好而不愿意做

療效

80-90%的患者有效，高齡、胸腺瘤患者效果較好，療效與病程無關。平均1/2-60天起效，所以應當用足60天后才能宣告無效。用法

小劑量遞增療法：已經不用

大劑量遞減療法：強的松60-80mg/日，出現連續好轉后逐漸減量，于病情好轉后盡快減量乃至完全停用膽堿酯酶抑制劑。維持量為不引起癥狀惡化的最小劑量，一般為隔日20-40mg/日。沖擊療法：適用于已發生危象、已經插管的病例，大劑量遞減無效的病例。治療腎上腺糖皮質激素41療效治療腎上腺糖皮質激素41療程：非胸腺摘除術后而是激素治療為主者，療程為2-4年。副作用：高血壓、糖尿病、胃潰瘍、白內障、骨質疏松、體重增加等。治療腎上腺糖皮質激素42療程：治療腎上腺糖皮質激素42①大劑量潑尼松(開始60~80mg/d)p.o,癥狀好轉逐漸減至維持量(隔日5~15mg/d)隔日用藥可減輕副作用,1個月癥狀改善,數月療效達高峰②甲基潑尼松龍沖擊療法:1g/d,

連用3~5d,1~3個療程用于反復發生危象&大劑量潑尼松不緩解2.皮質類固醇治療43①大劑量潑尼松(開始60~80mg/d)隔日用藥可①硫唑嘌呤(azathioprine)2~3mg/(kg.d),自1mg/(kg.d)開始嚴重或進展型病例胸腺切除術后用抗膽堿酯酶藥改善不明顯可試用小劑量皮質類固醇療效不持續患者副作用：骨髓抑制,易感染應定期檢查血象&肝、腎功能,白細胞<3

109/L停用3.免疫抑制劑病因治療治療44①硫唑嘌呤(azathioprine)嚴重或進展型病例胸腺切②驍悉(mycophenolatemofetil)1g,p.o,2次/d,通常遲至數月起效選擇性抑制T&B淋巴細胞增生3.免疫抑制劑

副作用：輕微(腹瀉,惡心,腹痛,發熱,

白細胞減少&水腫等)治療45②驍悉(mycophenolatemofetil)選擇性抑適應癥：激素治療效果不好的病人常用藥物：環孢霉素A、環磷酰胺、硫唑嘌呤等副作用：白細胞、血小板降低；脫發；胃腸道反應；出血性膀胱炎。治療3.免疫抑制劑46適應癥：激素治療效果不好的病人治療3.免疫抑制劑464.血漿置換病因治療治療適應癥：改善病情急驟惡化，危象的治療或胸腺摘除術術前準備。機理：通過置換血漿減少血中乙酰膽堿受體抗體，作用迅速不持久，有效時間取決于抗體的半減期，多在6-10天后癥狀重現。用法：每次約2500ml，連用平均5次。優點/缺點：療效持續數日、數月,安全/費用昂貴

474.血漿置換病因治療治療適應癥：改善病情急驟惡化，危象的治5.免疫球蛋白病因治療治療適應癥：各種類型的危象機理：外源性免疫球蛋白使乙酰膽堿受體抗體的結合功能紊亂；可能的補體調節作用。療效：注射后10-15天病情好轉，可持續60天。劑量：劑量0.4g/(kg.d),i.v滴注,連用3~5d

用于各種類型危象,較血漿置換簡單易行副作用:

頭痛,感冒樣癥狀,1~2d可緩解485.免疫球蛋白病因治療治療適應癥：各種類型的危象48<60歲MG患者全身型MG(包括老年患者)

眼肌型合并胸腺瘤眼肌型伴復視約80%無胸腺瘤患者術后癥狀可緩解6.胸腺切除病因治療

癥狀嚴重患者一般不宜胸腺切除可改善&緩解癥狀,療效常在數月或數年后顯現治療49<60歲MG患者6.胸腺切除病因治療癥狀嚴重患者一般不宜適應癥：全身型MG、無手術禁忌癥的MG病人、久治無效的眼肌型病人。1995年漢城亞太地區神經病學大會上認為：胸腺摘除為MG首選治療。機理：可能與去除啟動自身免疫的胸腺肌樣細胞表面的抗原決定簇有關。術前術后的處理：風險在于可能出現危象，術前應將肌無力癥狀控制到較輕，可以在術前血漿置換。胸腺摘除手術需到術后數月-數年顯效，所以術后需要繼續服用藥物。療效術后半年內病情波動較大，2-4年趨于穩定，5年后仍然90%有效。病程短、病情輕的、胸腺增生的年輕女病人療效較好。胸腺瘤患者療效稍差。治療6.胸腺切除50適應癥：全身型MG、無手術禁忌癥的MG病人、久治無