兒童噬血細胞綜合征

的診斷與治療

浙江大學醫學院附屬兒童醫院張晨美兒童噬血細胞綜合征

的診斷與治療浙江大學醫學院附屬兒童1概述：病名多樣嬰幼兒和兒童最多見臨床表現多樣，但缺乏特異性實驗室檢查：a.多項指標異常b.高細胞因子血癥（細胞因子風暴-cytokinestorm

）c.組織細胞噬血現象造成上述現象的原因是什么？如何治療？1979年首先由Risdall等報告（國際）組織細胞協會兩度制定診斷指南（分別為稱為HLH-94procotol和HLH-04procotol）

概述：病名多樣2病名多樣

噬血細胞綜合征(hemophagocyticsyndrome，HPS)噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥(hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH)，噬血細胞性網狀細胞增生癥(hemophagocyticreticulosis,HPR）

是一組以淋巴細胞、巨噬細胞非惡性增生伴噬血細胞增多引起多臟器浸潤及全血細胞減少為特征的疾病。病程：7天～5年,平均存活時間為4周

病名多樣噬血細胞綜合征3噬血細胞綜合征的分類

原發性(家族性):已知基因缺陷：

穿孔素(perfrin)基因

Munc13-4基因syntaxin11

基因未知基因缺陷：

免疫缺陷

Chediak-Higashisyndrome

白細胞顆粒異常綜合征）

Griscellisyndrome(部分白化伴有多種免疫異常)

X-linkedprliferativeSyndrme,XLP

（X-連鎖淋巴增殖綜合征）

噬血細胞綜合征的分類4噬血細胞綜合征的分類繼發性（獲得性）：外源性因素（病原微生物、毒素）

（感染相關性噬血細胞綜合癥，IAHS）（病毒相關性噬血細胞綜合癥，VAHS)

內源性因素（組織損害、代謝產物）

（兒童風濕病：巨噬細胞活化綜合征，ＭＡＳ）（腫瘤相關性噬血細胞綜合征，MAHS

）噬血細胞綜合征的分類5

發病機制-先天性或獲得性免疫缺陷

由于基因缺陷，NK細胞和CTL細胞數量與功能受到損害，導致溶細胞顆粒（穿孔素和顆粒酶）釋放障礙，不能“殺死”受感染的靶細胞，使感染持續存在并不斷加重以及多臟器損傷（uncontrolledinflammatoryprocess）；由于巨噬細胞的過度活化、增殖，致巨噬細胞侵潤和吞噬作用“泛化”，導致持續性的全血細胞減少、感染、出血和多臟器功能障礙。發病機制-先天性或獲得性免疫缺陷由于基因缺陷，NK細6發病機制穿孔素（Perforin）蛋白基因表達缺失NK、NKT細胞功能的減低和缺失（細胞毒顆粒釋放功能紊亂）NK細胞發病機制NK細胞7發病機制：基因檢測

穿孔素基因缺陷（20-40%）源自人NK細胞,NKT細胞…孔形成蛋白-即稱之為“穿孔蛋白”（Perforin）

FHL1:9q21.3-22FHL2:10q21-22MUNC13-4基因突變與細胞毒細胞分泌穿孔素、顆粒酶（granzymes）等有關17q25發病機制：基因檢測穿孔素基因缺陷（20-40%）8穿孔素(Perforin)

的作用機制

穿孔素(Perforin)的作用機制

9發病機制：淋巴細胞介導溶細胞作用示意圖靶細胞殺傷性T細胞穿孔素“打孔”介導性顆粒（穿孔素、顆粒酶）細胞膜損傷細胞凋亡或壞死調亡或壞死發病機制：淋巴細胞介導溶細胞作用示意圖靶細胞殺傷性穿孔素介導10發病機制噬血細胞綜合征時溶解細胞效應缺失示意圖持續性的感染不溶解不溶解持續性的激活和增值持續性激活彌散器官的侵潤發病機制噬血細胞綜合征時溶解細胞效應缺失示意圖持續性不溶解11

遺傳缺陷T細胞、NK細胞功能缺陷

病原體來源的抗原持續刺激淋巴細胞

感染因素

活化的T細胞、NK細胞持續增多Th1細胞活化分泌細胞因子腫瘤細胞(IFN-γ、GM－CSF）

活化巨噬細胞

活化的T細胞、巨噬細胞浸潤組織同時分泌細胞因子（TNF－α、IL－1、IL－6等）組織損傷

12發病機制

“細胞因子風暴”-“導致所有臨床表現的主因”干擾素-γ（IFN-γ）白介素-6，-10，-12，-16，-18

sIL-2R（sCD25）腫瘤壞死因子-α(TFN-α)

這些細胞因子源自過度活化的T細胞和巨噬細胞，又進一步促進巨噬細胞的持續性激活、增殖、侵潤、吞噬現象，同時進一步造成殺傷T細胞和NK細胞功能缺陷；受感染的細胞（靶細胞）不能溶解和清除而持續存在，導致多臟器功能損害，產生一系列臨床癥狀。

發病機制“細胞因子風暴”-“導致所有臨床表現的主因”13臨床表現主要臨床表現持續性發熱肝脾腫大次要臨床表現淋巴結腫大黃疸神經系統表現（包括影象、CSF改變）臨床表現主要臨床表現14實驗室檢查

全血細胞減少

轉氨酶膽紅素鐵蛋白甘油三酯纖維蛋白原

巨噬細胞吞噬現象

(吞噬RBC、WBC、PLt)

注：輸血、外科術后亦可見吞噬RBC現象

實驗室檢查全血細胞減少15噬血細胞綜合征-浙江大學醫學院附屬兒童醫院ppt課件16噬血細胞綜合征-浙江大學醫學院附屬兒童醫院ppt課件17噬血細胞綜合征-浙江大學醫學院附屬兒童醫院ppt課件18噬血細胞綜合征-浙江大學醫學院附屬兒童醫院ppt課件19診斷HPS診斷指南（HLH-2004）符合下列2項中1項者即可診斷:

1.分子生物學診斷符合HPS2.符合下列8項中5項者以上者診斷HPS診斷指南（HLH-2004）20初診標準:

1.發熱，持續時間≥7天，最高體溫

≥38.5oC

2.脾大，（肋下≥3cm）

臨床標準初診標準:

1.發熱，持續時間≥7天，最高21實驗室標準：

3.血細胞減少:（外周血可有2系或3系受累）

a.Hb＜90g/L（新生兒＜10g）b.血小板＜100×109/L，c.中性粒細胞＜1.0×109/L)4.高甘油三脂血癥和/或低纖維蛋白血癥:a.甘油三脂（空腹）≥3.0mmol/L（≥265mg/ml）b.纖維蛋白原≤1.5g/L5.組織噬血細胞(骨髓、脾臟和淋巴結）,無惡性病證據實驗室標準：22

新診斷標準：

６．NK細胞活性降低或完全缺如７．血清鐵蛋白≥500μg/L８．可溶性CD25（sIL-2受體）≥2400U/ml注：診斷家族性應有陽性家族史，以及穿孔素和Munc13-4基因突變和父母近親婚配新診斷標準：注：診斷家族性應有陽性家族史，以及穿孔素23鑒別診斷家族史、（近親結婚史）很重要，但部分問不到家族史年齡：<2歲，多為原發性（家族性）

2-8歲，原發，繼發

>8歲，多為繼發誘發因素：要認真查找、甑別，感染（細菌、病毒）腫瘤、免疫紊亂等NK細胞活性：原發性持續減低，繼發性則可表現為階段性鑒別診斷家族史、（近親結婚史）很重要，但部分問不到家族史24摘自：國內2002年以來部分核心期刊

時間：95年-2005年共194例男116例，女78例，男：女=1.491月-4歲：146例（75.2%），5歲-78歲：48例（24.8%）首發癥狀：發熱189例（97.4%），肝臟腫大146例（75.2%），脾臟腫大135例（69.6%）淋巴結腫大90例（46.3%）全血細胞減少：136例（70.1%）肝功能異常:146例（75.3%）骨髓涂片：100%吞噬各種血細胞現象摘自：國內2002年以來部分核心期刊

時間：95年-20025治療

原則：確診后應立即治療化療仍是目前最多選用的方法BMT是治療家族性HPS的唯一方法（化療緩解后）部分繼發性病例感染控制后，可短時間內恢復治療原則：26治療HLH-2004方案：早期治療：地塞米松（Dex）：每日10mg/m2，每2周減半量，第7周每日1.25mg/m2，第8周后間歇療法。足葉已甙（VP16）：150mg/m2，每周2次共2周，以后每2周一次，共6周。環孢菌素A：每日4～6mg/kg（注意血藥濃度監測），共一年甲氨蝶呤（MTX）鞘內注射：第3～6周每周1次，共4次。維持治療：足葉已甙（VP16）：150mg/m2，每2周1次，共一年。地塞米松（Dex）：每日10mg/m2，每2周用3天，共一年。治療HLH-2004方案：27新制劑Infliximab

(抗IFN-α抗體)，10mg/kg,每周一次抗CD25抗體（daclizumab），即抗IL-2受體單抗Anakinra（IL-1受體抑制劑）治療兒童類風濕合并MAS,療效顯著其他：抗干擾素γ抗體抗IL-6抗體抗IL-18抗體新制劑Infliximab(抗IFN-α抗體)，10mg28預后威脅生命：持續性高熱進行性全血細胞減少DICMOF治療的關鍵：淋巴細胞的活性吞噬細胞的活性預后威脅生命：29預后未經治療的FHPS，預后差；化療后，家族性預后大大改觀；但是，BMT是本病治愈的唯一的方法感染相關性：<3歲預后差<1歲預后極差病毒感染預后差預后未經治療的FHPS，預后差；30病例分析李某，男，8月因發熱5天，腹脹3天入院體檢：體溫：39.3，體重9kg，呼吸35次/分，心率