從ESC-ESH2007高血壓指南看聯合治療吳學思2008年8月中國1998年260萬人死于心腦血管疾病每13秒鐘死亡1人血壓每升高20/10mmHg,心血管死亡風險加倍**個體年齡40-69歲,最低血壓BP115/75mmHg.LewingtonSetal.Lancet.2002;360:1903-1913.CV

死亡風險收縮壓/舒張壓(mmHg)012345678115/75135/85155/95175/105降壓治療的益處收縮壓降低10~12mmHg或舒張壓降低5~6mmHg目前公認的降壓目標一般<140/90mmHg老年人<150/90mmHg糖尿病<130/80mmHg高血壓控制率（％）加拿大16.0USA27.4蘇格蘭17.5英格蘭9.0法國27.0西班牙15.5薩伊2.5意大利23.4印度9.0澳大利亞7.0德國22.5芬蘭20.5JNC-VIArchInternMed.1997;157：2413-2446.Burtetal.Hypertension.1995;26:60-69.ManciaGetal.EurHeartJ.1999;(supplL):L14-L19.PnmatestaPetal.Hypertension.2001;38:827-832中國

6%中國居民營養與健康現狀調查--中華人民共和國衛生部、中華人民共和國科學技術部、中華人民共和國國家統計局；2004年10月12日世界各國高血壓控制率均不樂觀中國高血壓治療現狀仍不容樂觀★我國最新調查顯示：高血壓患者1.6億，知曉率為30.2%，治療率為24.7%，控制率僅為6％，94％的患者未得到控制3。11ExecutiveSummary.The14thmeetingoftheEuropeanSocietyofHypertension(ESH),June14,2004,Pairs,France22

CardiovascularDiseases-PreventionandControl,WHO,2001-200333中國居民營養與健康現狀調查，中華人民共和國衛生部，中華人民共和國科學技術部，中華人民共和國國家統計局，2004年10月12日★全球有6億人口受到高血壓的侵害（WHO）21991年與2002年中國居民高血壓發病率、知曉率和治療率3降壓治療與心血管危險控制的基本觀點長期有效降壓治療能顯著減少心腦血管病發生率降壓治療的益處主要來自血壓降低

獲益大小受患者心血管危險程度,血壓控制目標水平,治療方案降壓以外有利作用或不利作用的影響2007年歐洲高血壓指南

總心血管危險長時間以來，高血壓指南總是將目光集中在血壓數值，并將它作為決定治療需要和方法的唯一而主要的參考僅有少部分高血壓患者僅僅是血壓升高在血壓升高的嚴重性和血脂、血糖等代謝異常之間存在密切聯系GiuseppeMancia,Co-Chairperson,GuyDeBacker,etal.EuropeanHeartJournal(2007)28,1462–1536.GiuseppeMancia,Co-Chairperson,GuyDeBacker,etal.EuropeanHeartJournal(2007)28,1462–1536.絕大多數高血壓病患者存在代謝異常危險因子和亞臨床的器官損害高血壓與這些因素的同時存在并相互影響共同構成總心血管危險總心血管危險的危害比各種單個危險因素危害的總和更大總心血管危險應作為藥物治療開始的血壓閾值、降壓目標和聯合用藥等治療策略的一個重要依據ProspectiveStudiesCollaboration.Lancet.2002;360:1903-1913舒張壓(mmHg)收縮壓(mmHg)缺血性心臟病死亡率50-5960-6970-7980-89年齡相關風險(Y)40-492561286432168421012014016018050-5960-6970-7980-89年齡相關風險(Y)40-4925612864321684210809010011070血壓降低：缺血性心臟病風險降低缺血性心臟病死亡率與2003年相比，2007版

《歐洲高血壓防治指南》的顯著變化GiuseppeMancia教授指南工作組主席GiuseppeMancia,Co-Chairperson,GuyDeBacker,etal.EuropeanHeartJournal(2007)28,1462–1536.在傳統由測量血壓數值指導高血壓治療策略的基礎上，強調判斷總心血管風險的程度開始降壓治療的閾值和目標血壓有了新的標準，高危人群的目標血壓是<130/80mmHg年齡是決定心血管風險的重要參考指標指南明確指出，并非只有高危患者才需要接受治療，所有高血壓患者均需要接受推薦的治療方案2007年歐洲高血壓指南高血壓病危險度分層其他危險因素、靶器官損害或伴隨疾病正常血壓正常血壓高值1級高血壓2級高血壓3級高血壓無危險因素±±++++++1~2個危險因素++++++++++≥3個危險因素、代謝綜合征、靶器官損害或疾病+++++++++++++++確診的心血管和腎臟疾病++++++++++++++++++++±：一般危險；+：低度危險；++：中度危險；+++：高度危險；++++：極高度危險低、中、高度危險指高于一般危險的、患者10年內發生致死和非致死性心血管事件的危險虛線表示高血壓病應依總心血管危險水平而判定其嚴重程度GiuseppeMancia,Co-Chairperson,GuyDeBacker,etal.EuropeanHeartJournal(2007)28,1462–1536.2003ESH/ESC高血壓指南分層2003年指南中，未將心血管疾病和腎病明確列出，僅籠統稱為相關臨床情況，定義為高度危險因素2007年歐洲高血壓指南危險度分層體現對伴隨的心血管風險和腎臟疾病的重視性增強我國高血壓防治現狀：三高三低94%高血壓患者血壓不達標2004年《中國居民營養與健康狀況調查報告》

三高三低05101520253035知曉率治療率控制率百分比（％）30.2％24.7％6.1％患病率高（超過1.6億）增長趨勢高危害性高治療率低知曉率低控制率低

2006年世界高血壓聯盟呼吁:

降壓達標是高血壓治療的關鍵Treattogoal！2007年歐洲高血壓指南高血壓病的治療目標首要治療目標是長期最大限度地降低總心血管危險控制血壓和降低危險同樣重要一般患者目標血壓：<140/90mmHg（如果患者可以耐受，應降到更低水平）糖尿病患者和高度或極高度危險患者(卒中、心肌梗死、腎功能不全蛋白尿)目標血壓：<130/80mmHg為了更容易達到目標血壓，應該在出現明顯心血管損傷之前就開始降壓治療GiuseppeMancia,Co-Chairperson,GuyDeBacker,etal.EuropeanHeartJournal(2007)28,1462–1536.2007年歐洲高血壓指南降壓藥物的選擇降壓治療的主要獲益源自降低血壓本身大部分患者需要通過聯合治療才能降壓達標五大類降壓藥物均可單獨或聯合用于起始和維持降壓治療：噻嗪類利尿劑鈣拮抗劑ACEI血管緊張素II受體拮抗劑β受體阻滯劑注：β受體阻滯劑,尤其與噻嗪類利尿劑聯合不適于治療MS或有糖尿病發病危險的患者GiuseppeMancia,Co-Chairperson,GuyDeBacker,etal.EuropeanHeartJournal(2007)28,1462–1536.降壓達標，需要多藥聯合治療高血壓的藥物治療從上世紀50～60年代的“套餐療法”，70～80年代的“序餐方法”（階梯方法），發展至90年代以后的“自助餐療法”，完全實現了從單藥治療向多藥聯合治療的轉變。胡大一健康報2006.02.13大多數病人都是應用兩種或更多的藥物來使血壓達到目標水平的2005年中國高血壓防治指南ACE抑制劑β受體阻滯劑利尿劑鈣通道阻滯劑α受體阻滯劑ARB2007年ESC/ESH歐洲高血壓防治指南最新推薦：CCB最廣泛與其他降壓藥物合理聯用GiuseppeMancia,Co-Chairperson,GuyDeBacker,etal.EuropeanHeartJournal(2007)28,1462–1536.CCB的聯用地位依然穩固ESH-ESCGuidelines2003ESH-ESCGuidelines2007ACE抑制劑β受體阻滯劑利尿劑鈣通道阻滯劑α受體阻滯劑ARBβ受體阻滯劑利尿劑鈣通道阻滯劑α受體阻滯劑ARBJournalofHypertension2003;21:1011-1053.EuropeanHeartJournal(2007)28,1462–1536.ACE抑制劑臨床上常用的降壓藥利尿劑:排鉀利尿劑,保鉀利尿劑CCB:DHP-CCB,NDHP-CCB?受體阻滯劑:美托洛爾,比索洛爾,阿替洛爾等ACEI:卡托普利,福辛普利,依那普利,苯那普利等ARB:氯沙坦,厄貝沙坦,替米沙坦等

а1受體阻滯劑:特拉唑嗪,多沙唑嗪等抗交感神經藥物:利血平等中樞降壓藥:可樂定,甲基多巴,莫索尼定等各類降壓藥物的禁忌癥

噻嗪類利尿劑痛風妊娠-阻滯劑哮喘、慢阻肺外周血管病、糖耐量異常

A-V阻滯(2或3度)運動員和強體力活動者

二氫吡啶類CCB——快速性心律失常、心力衰竭

非二氫吡啶類CCBA-V阻滯(2或3度)

心力衰竭ACEI和ARB妊娠、高血鉀癥雙側腎動脈狹窄

絕對禁忌癥

相對禁忌癥2003年ESH/ESC高血壓指南：各類藥物適應癥噻嗪類利尿劑袢利尿劑醛固酮拮抗劑

β受體阻滯劑

CCB（DHP）

CCB（非DHP）

ACEI

ARB

α受體阻滯劑CHF/老年/ISH/黑人腎功能不全/CHFCHF/心梗心絞痛/心梗/CHF/妊娠/快速心律失常老年/ISH/PVD/心絞痛/頸動脈粥樣硬化/妊娠心絞痛/頸動脈粥樣硬化/室上性心動過速CHF/LV功能不全/心梗/非DN/1型DN/蛋白尿2型DN/糖尿病微蛋白尿/蛋白尿/LVH/ACEI不耐受BPH/高脂血癥2007年ESH/ESC高血壓指南---首選降壓藥左室肥厚-----糖尿病,代謝綜合癥-----

心功能不全,蛋白尿-----

心梗史-----

房顫

-----

腦卒中史-----

心絞痛-----

無癥狀動脈硬化-----

CCB,ARB,ACEIACEI,ARBACEI,ARBB-B,ACEI,ARBARB,ACEI任何降壓藥B-B,CCBCCB,ACEIHOT研究單藥治療和聯合治療的情況比較<90mmHg<85mmHg<80mmHgDBP全球亞洲SBP/DBP144/85142/83140/81SBP/DBP136/80133/79132/78降壓藥物數量控制血壓要用多少種藥物高血壓為什么需要聯合降壓治療(1)高血壓是一種多因素疾病,發病機制非常復雜血容量過多RAAS,交感神經內皮功能等一類藥物只針對一種發病機制,難以對所有病人有效

一種降壓藥降壓達標率只有40~50%高血壓為什么需要聯合降壓治療（2）單藥治療劑量倍增,降壓療效并不相應倍增而副作用卻明顯增加不同作用機制降壓藥小劑量聯合應用,可增加降壓療效,而不增加副作用兩種降壓藥的有些副作用可能相互抵消或減輕使用低劑量固定復方治療的理論基礎1007550250最大效應藥物療效(%)BP降低不良反應1/41/21/1日劑量1/41/21/41/21/1HolzgreveH.Herz,2003;28:725-732.1/1=全劑量:100%效應+ 100%不良反應1/4=?劑量:1/2=半劑量:60%效應+ 10%不良反應75%效應+ 25%不良反應聯合應用1/4+1/2:135%效應+35%不良反應高血壓為什么需要聯合降壓治療（3）不同峰效應時間藥物聯合應用可以延長降壓作用時間卡托普利單用每日服藥2~3次卡托普利+氫氯噻嗪每日只需服藥1次高血壓為什么需要聯合降壓治療（4）聯合治療可能加強靶器官保護作用

CCB對腦卒中有保護作用

ACEI對腦卒中和腎有保護作用

CCB+ACEI更好控制血壓對腦卒中和腎更好的保護作用INVESTALLHATLIFEINVESTInternationalVerapamilSR-TrandolaprilStudyVeratranChlorAmlLisLosAten

<140/90mmHg病人數%INVEST需2種以上降壓藥82%需3種以上降壓藥51%單藥治療18%聯合治療是高血壓臨床實踐中最廣泛應用的治療方案%(卡托普利)(非洛地平)(硝苯地平)單一藥物降壓有效性高血壓聯合治療的原則不同作用機制降壓藥聯合(如CCB+ACEI)相同作用機制藥物聯合(如DHP-CCB+NDHP-CCB,ACEI+ARB)

副作用相互抵消或減輕的藥物聯合(如DHP-CCB+?B,CCB+ACEI)血壓形成機制血壓與心輸出量(CO)成正比外周阻力(SVR)成正比CO=SV×HR(心肌收縮力×心率)SVR(小動脈直徑)與基線相比變化率%CCB+ACEI對血脂的影響TRAVEND血糖小于126mg/dl病人(%)0周24周Fnal/hydrochlor0周24周Trando/veropCCB+ACEI對血糖的影響TRAVEND蛋白尿變化率%CCB+ACEI對蛋白尿影響PROCOPA非糖尿病腎病1.0001.0000.0090.0010.0180.002CCB引起踝部水腫機制CCB毛細血管靜水壓降低小動脈擴張小靜脈不擴張CCB+ACEI/ARB組織水腫小動脈擴張小靜脈擴張毛細血管靜水壓增高組織水腫消失%5/20mg5/10mg(n=37)(n=138)10mg5mg(n=144)(n=144)踝部水腫From:Conn’sTherapy.Philadelphia:WBSaunders200342%完全消失43%改善13%無變化2%惡化改善率%CCB/苯那普利聯合治療4周末踝部水腫改善率From:MesserliFH,GrossmanE.AmJHypertens.2002,15:1019-1020聯合治療方案(3)ACEI/ARB+利尿劑降壓療效互補:ACEI/ARB抑制RAAS,利尿劑減少血容量利尿劑可以延長ACEI/ARB作用時間,使降壓更平穩

不良反應抵消:利尿劑引起的低鉀,RAAS激活,胰島素抵抗,糖耐量異常,血尿酸升高可被ACEI/ARB抵消聯合治療方案(4)NDHP-CCB+利尿劑降壓療效互補:CCB減少SVR,利尿劑減少血容量不良反應抵消:利尿劑激活交感神經和RAAS可被NDHP-CCB抵消

缺點:CCB引起的踝部水腫不能被利尿劑消除(DHP-CCB和利尿劑聯合都有激活交感神經和RAAS作用,因而不是最好的聯合聯合治療方案(5)β受體阻滯劑+利尿劑降壓療效協同:β受體阻滯劑使CO降低,利尿劑使血容量降低不良反應抵消:利尿劑引起的交感神經興奮可被抵消β受體阻滯劑

其它作用:利尿劑可緩解心衰癥狀,β受體阻滯劑可改善心衰預后缺點:對血糖,血脂,血尿酸代謝有不利影響,因而合并糖尿病,痛風及高脂血癥者不宜使用聯合治療的方案(6)

ACEI/ARB+?受體阻滯劑降壓療效:有待進一步積累經驗血管緊張素原?B腎素AⅠ

AⅡ

ACEACEI療效相互拮抗血管緊張素原?B腎素AⅠ

AⅡ

相互加強ACEACEI聯合治療的方案(6)ACEI/ARB+?受體阻滯劑高血壓合并心衰:已證明有效COMET:

а1?受體阻滯劑+ACEIVal-HeFT:

ARB+?受體阻滯劑三聯治療:

?受體阻滯劑+ACEI+ARB已證明有效(CHARM)聯合治療方案(7)

ACEI+ARB血管緊張素原AⅠ

AⅡ

ACEIAT1AT2ARBARB可消除ACEI引起的AⅡ,醛固酮升高,因而可能有協同降壓作用旁路聯合治療的方案(7)

ACEI+ARB

器官保護方面的協同保護作用心功能,蛋白尿CALM,Val-HeFT,CHARM-added聯合治療的方案(7)

ACEI+ARB目前只用于重度高血壓或合并心衰,蛋白尿病人的最后選擇聯合治療的方案(8)抗交感神經藥物+利尿劑降壓療效互補:降低血管阻力+減少血容量部分抵抗利尿劑的不良反應(激活交感神經活性)

缺點:副作用較多(中樞抑制,代謝紊亂)

尚無循證醫學證據聯合治療的方案(9)保鉀利尿劑+排鉀利尿劑降壓協同:可增加降壓療效減少低血鉀或高血鉀發生

缺點:可影響血糖、血脂、血尿酸可影響血鈉,氯等電解質臨床上最值得推薦的聯合治療方案DHP-CCB+?受體阻滯劑CCB(DHP/NDHP)+ACEI/ARBNDHP-CCB+利尿劑ACEI+利尿劑(?受體阻滯劑+利尿劑)鈣拮抗劑聯合治療方案及適應癥

CCB+利尿劑ISHCCB+-阻滯劑CHD

CCB+ACEICHD,AS,腎臟損害

CCB+ARBCHD,AS,腎臟損害CCB+-阻滯劑+利尿劑重度或急進型高血壓CCB+ACEI+利尿劑ISH,DMCCB+ARB+利尿劑ISH,DMCCB+-阻滯劑+ACEICHD

小劑量聯合治療方案的優點不同作用機制的降壓藥有協同降壓作用小劑量副作用較小,且有可能相互抵消

適應人群較廣,相對禁忌癥較少單藥增量方案的缺點劑量倍增,降壓療效不會倍增劑量倍增,副作用肯定明顯增加

用藥總量可能增加HOTvsINSIGHT(1)HOT:先小劑量聯合,后增量INSIGHT:先單藥增量,后聯合其它藥HOTvsINSIGHT(2)

HOTINSIGHT第一步5mg非洛地平第一步30mg硝苯地平第二步5mg非洛地平+小劑量第二步60mg硝苯地平

?受體阻滯劑/ACEI第三步10mg非洛地平+小劑量第三步60mg硝苯地平+?受體阻滯劑/ACEI25mg阿替洛爾第四步10mg非洛地平+大劑量第四步60mg硝苯地平+?受體阻滯劑/ACEI50mg阿替洛爾第五步10mg非洛地平+大劑量第五步60mg硝苯地平+?受體阻滯劑/ACEI+50mg阿替洛爾+小劑量其它藥物或利尿劑其它藥物目標血壓≤90mmHgHOTvsINSIGHTHOTvsINSIGHT(4)兩種治療方案的順應性HOT(3.8年)80%INSIGHT(3年)60%%副作用發生率HOTvsINSIGHT(5)兩種方案副作用發生率

利尿劑?受體阻滯劑ACEIARBCCB醛固酮拮抗劑心衰●

●

●

●

●

心梗后●

●

●

冠心病●

●

●

●

糖尿病●

●

●

●

●

慢性腎病●

●

腦卒中后●

●

合并各種臨床情況時聯合降壓方案的選擇JNC-Ⅶ

適應癥高血壓合并糖尿病ACEI或ARB為首選可聯合CCB或小劑量利尿劑避免大劑量利尿劑和?受體阻滯劑高血壓合并腦血管病利尿劑+ACEI為首選吲噠帕胺+培哚普利(PROGRESS)也可選用CCB(ALLHAT)高血壓伴左室肥大ACEI或ARB為首選可聯合CCB或利尿劑β受體阻滯劑效果較差高血壓伴心肌梗死后ACEI+β受體阻滯劑為首選可加用醛固酮拮抗劑高血壓伴心衰ACEI,ARB,利尿劑為首選如心衰癥狀已穩定,β受體阻滯劑也可作為首選(小劑量開始,滴定法加至靶劑量)ACEI/ARB+β受體阻滯劑可使患者明顯獲益ACEI+ARB也可能有效ACEI+ARB+β受體阻滯劑也證明有效避免使用CCB高血壓伴穩定型心絞痛?受體阻滯劑可作為首選亦可選擇CCB(?受體阻滯劑不能耐受或禁忌癥時)CCB

+?受體阻滯劑可能是最