ATP鉀通道在冠心病治療中的作用時向民解放軍總醫院海南分院2鈣拮抗劑代謝類藥物長效硝酸酯（短效硝酸甘油用于緩解急性發作）臨床常用的緩解心絞痛發作的藥物KATP通道開放劑尼可地爾減輕癥狀減少心肌缺血發生β受體阻滯劑3改善預后(預防事件)預防心肌梗死和死亡抗血小板聚集TPT,HOT,…β受體阻滯劑TIBBS血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)HOPE，EUROPA調脂治療JUPITER…改善冠心病預后的藥物KATP通道開放劑尼可地爾心肌細胞動作電位分期0期：去極化期1期：快速復極初期2期：平臺期3期：快速復極末期4期：靜息期心室肌細胞動作電位動作電位與體表心電圖對應關系慢反應細胞快反應細胞心肌細胞表面的離子通道心房肌心室肌1）平臺期：0mv左右2）時間：約100-150ms2相平臺期2期平臺期產生機制Ca2+通道、K+通道開放；Ca2+緩慢內流與K+外流處于平衡狀態。2期產生機制0期去極達到-40mv時，激活慢Ca2+通道以及IK通道Ca2+緩慢內流與K+外流處于平衡狀態緩慢去極化（平臺期）

電壓依賴性鉀通道（Kv）：Ito瞬時外向鉀通道（動作電位1相）

IKur超速激活K+通道（只存在于心房）IKr

快激活K+通道（竇律時主要復極電流）

IKs

慢激活K+通道（快速心律失常時主要復極電流）IK1內向整流K+通道等

配體/受體依賴性鉀通道：IK,ACh

乙酰膽堿激活K+通道IK,ATPATP敏感K+通道（平時不開放，缺血時細胞內ATP下降，通道開放）

心臟鉀離子通道離子通道與相關疾病Ito瞬時外向鉀通道：奎尼丁，西洛他唑阻斷，治療Brugada綜合征IKur超速激活K+通道：維那卡蘭，ARB阻斷，預防房顫IKr

快激活K+通道：Ia及III類抗心律失常藥為阻斷劑，治療各類房性及室性心律失常，依布利特，多非利特，索他洛爾，胺碘酮IKs

緩慢激活延遲K+通道：心率增快時主要的復極電流，為復極儲備，如受損易導致QT間期延長

索他洛爾導致APD及QT延長ATP敏感性鉀通道是一組將細胞膜電活動與細胞代謝聯系在一起的重要通道，在調節細胞功能中起關鍵作用

其特征是通道活性隨胞內ATP濃度升高而被顯著抑制,因此將其命名為ATP敏感性鉀通道(ATP-sensitivepotassiumchannel,KATP

）其廣泛分布在心臟、骨骼肌、胰腺、動脈平滑肌等細胞膜上的KATP(sarcolemmalKATPchannel,sKATP)線粒體膜上的KATP(mitochondrialKATP,mitoKATP)SURSURKirKirSURSURKirKirKir=inwardlyrectifyingpotassiumchannel（內向整流鉀通道)KATP通道的結構KATP通道：由磺酰脲受體（SUR）亞基和通道蛋白（Kir）亞基組成的異源八聚體磺酰脲受體及通道蛋白的類型：SUR1

+Kir6.2SUR2A+Kir6.2SUR2B+Kir6.1胰β細胞心肌線粒體平滑肌細胞膜

KATP通道細胞膜KATP通道開放引起K+外流、加速復極，使動作電位時程（APD）縮短，Ca2+內流減少，使心肌收縮力減弱，降低心肌氧耗，產生心肌保護缺血時ATP鉀通道開放，動作電位時程縮短，2相平臺期縮短，Ca2+內流減少KATPCa2+隨缺血時間延長動作電位時程逐漸縮短鈣內流減少后，可減少后除極的發生，減少心律失常磺脲類受體SUR特性

存在部位KATP基礎狀態刺激狀態作用胰島β細胞開放血糖時關閉胰島素分泌心肌線粒體關閉缺血時開放缺血預適應血管平滑肌關閉缺血時開放血管擴張

磺脲類藥物忌用于缺血性心臟病，尤其是對SUR1和SUR2均阻斷的第一代磺脲格列苯脲，因其關閉胰島β細胞上的KATP通道促進胰島素分泌時，也阻斷了心肌和血管平滑肌上的KATP通道，抑制缺血預適應和血管舒張。細胞內

Ca2+↑Ca2+Ca2+

超載心肌缺血對于線粒體功能的影響線粒體基質收縮呼吸功能受損ATP生成減少心肌細胞凋亡開放線粒體

KATP對于缺血心肌的保護作用K+K+K+

線粒體KATP通道開放↓K+內流，減少鈣內流↓線粒體舒張↓呼吸功能增強，ATP↑↓保護心肌，減少凋亡線粒體膜去極化Ca2+現有的KATP通道開放劑JMolCellCardiol32,677-695(2000)Aprikalim/阿普卡林抗心律失常Cromakalim/克羅卡啉肺動脈高壓Pinacidil/吡那地爾輕中度高血壓Nicorandil/尼可地爾心絞痛不同類型KATP通道開放劑作用部位與藥理作用不同類型KATP通道開放劑或抑制劑對通道的敏感性決定其藥理作用尼可地爾的敏感性為：血管平滑肌>線粒體>心肌和骨骼肌>>胰腺尼可地爾同時具有擴張血管和心肌保護作用，但不影響胰島功能類型

EC50IC50二氮嗪吡那地爾尼可地爾格列本脲胰腺60μM高高<10nM心肌/骨骼肌>1mM10μM>500μM1.2μM平滑肌58μM2μM10μM1μM線粒體0.8μM?100μM56nM藥理作用心臟保護擴張血管擴張血管和心臟保護促胰島素分泌，抑制血管舒張和心臟保護EC50：KATP

通道激活50%的的濃度MiuraTandMikiT.CurrentVascularPharmacol,2003;1:25123IC50：KATP

通道抑制50%的的濃度24血管平滑肌

類硝酸酯作用NO尼可地爾Ca2+Ca2+敏感性↓

KATP通道開放作用K+超極化cGMP產生↑Ca2+[Ca2+]i降低血管舒張尼可地爾擴張血管的作用機制24激活Ca2+泵，鈣離子外流降低收縮蛋白對Ca2+的敏感性Ca2+通道關閉，Ca2+內流↓2525AmJCardiol.1989;63:18-24尼可地爾具有獨特雙重作用機制Nitrates-likeeffects類硝酸酯作用-擴張大冠脈和容量血管-降低前負荷KATPchannelopeningATP敏感的鉀離子通道開放作用-擴張微小冠脈，增加缺血區氧供-模擬缺血預適應，保護心肌尼可地爾缺血預適應的定義心肌缺血預適應（ischemicpreconditioning）是指心臟遭受短暫缺血后能耐受隨后較長時間缺血損傷。臨床上存在大量的缺血預適應，如心肌梗死前24小時內發生的心絞痛，PTCA術前的球囊擴張等。心梗前心絞痛對于急性心梗病人長期死亡率的影響IshiharaM,etal.JAmCollCardiol1997;30:970p=0.00924小時內發生心絞痛,n=8924小時內未發生心絞痛,n=261Years12345

1008060400存活率（%）臨床缺血預適應：PTCA中的球囊擴張DeutschEetal.Circulation,1990;82:2044-205100.10.20.30.40.50.6(mV)第一次擴張第二次擴張ST段抬高

球囊擴張90秒(第一次擴張)球囊擴張90秒(第二次擴張)5分鐘間隔P=0.01缺血預適應通路：線粒體KATP開放起關鍵作用PLC/PLDAMPADPATPcytosolic5’-NT腺苷腺苷G蛋白DAG線粒體KATP

通道開放細胞膜KATP

通道鈣離子通道G蛋白K+K+K+K+K+K+K+ecto5’-NTAMPPKCK+線粒體KATP

通道開放線粒體KATP

通道開放腺苷

(A1,A3)緩激肽

(B2)內源性阿片(δ)血管緊張素Ⅱ(AT1)去甲腎上腺素

(α1)30線粒體KATP通道的開放與心肌細胞的凋亡SatoT,etal.:J.Am.Coll.Cardiol.,2000;35:514-51801020304050對照尼可地爾尼可地爾+5HD尼可地爾+HMR1098＊＊*：p<0.05vs對照組細胞死亡率%5-HD:5-羥葵酸鹽，特異性線粒體敏感性鉀通道阻斷劑HMR1098：細胞膜ATP敏感鉀通道阻滯劑尼可地爾可以開放線粒體K-ATP通道，顯著減少心肌細胞凋亡

冠脈造影與冠脈循環目前冠心病治療主要集中在心外膜大冠脈心外膜冠狀動脈對冠狀循環阻力的貢獻<10%，只有當狹窄>75%時才有血流動力學意義，而冠脈循環的阻力70%來自冠脈微血管32冠狀動脈系統心表大冠脈（ConductiveArteries）：>500μm前小動脈（Pre-arterioles）：100~500μm一個主要作用是調節小動脈灌注壓小動脈（Arterioles）：<100μm，維持心肌血供及氧供的重要環節HerrmannJetal.EurHeartJ2012;33:2771-2783冠脈循環的調節25%55%34

冠脈微循環功能異常

coronarymicrovasculardysfunction

結構異常：微血管管腔堵塞（微栓塞）管壁增厚（血管重構/浸潤性病變）

管腔受壓（管腔外纖維化↑）

功能異常：內皮功能不全血管平滑肌功能不全神經/體液調節異常血管舒縮功能異常冠脈微血管病變可能的機制機制病因結構異常管腔阻塞ACS或再血管化后微栓塞管壁浸潤浸潤性心肌病血管重構肥厚型心肌病、高血壓性心臟病血管周圍纖維化主動脈瓣狹窄、高血壓血管密度降低主動脈瓣狹窄、高血壓機制病因功能異常內皮功能不全吸煙、高血壓、糖尿病平滑肌功能不全肥厚型心肌病、高血壓自主神經功能異常冠脈再血管化血管外因素腔外壓迫主狹、肥厚型心肌病、高血壓舒張期灌注減少主動脈瓣狹窄冠脈微血管病變可能的機制冠脈介入術導致微循環障礙38心臟X綜合征

CardiacSyndromeX有典型勞累性心絞痛發作運動試驗陽性（ST段缺血型壓低>0.1mV）冠狀動脈造影正常麥角新堿激發試驗陰性（排除大冠狀痙攣）女性多見

冠脈慢血流：一個新的冠脈綜合征冠狀動脈慢血流（slowcoronaryflow）在1972年由Tambe等首次發現并描述，在冠脈造影無病變的患者出現心外膜冠脈充盈緩慢，常發生在吸煙的男性主要臨床表現為胸部不適或心絞痛，通常癥狀持續時間較長，反復發作有學者建議將這類人群歸入一類新的冠脈綜合征，稱之為冠脈慢血流綜合征

抗心絞痛治療硝酸酯類：小血管內缺乏硝酸鹽類轉化成有效代謝產物所必需的酶，所以硝酸酯類藥物效果欠佳鈣拮抗劑：微血管上缺乏L型鈣通道，主要為T型鈣通道，傳統L型鈣離子拮抗劑效果不佳。新型的選擇性T鈣通道阻滯劑米貝拉地爾有報道可改善冠脈微血管舒張功能β受體阻滯劑總體有效率19～60%，主要用于勞力誘發癥狀者或交感活性增高者改善微血管功能RAS抑制劑：↓L-精氨酸/非對稱二甲基精氨酸→內皮NO↑他汀類藥物：獨立于降脂作用以外的保護作用，包括抗炎、減輕氧應激等二甲雙胍：血管保護作用，改善內皮功能別嘌呤醇：其代謝產物奧昔嘌醇能夠在心輸出量不變的情況下減少心肌耗氧緩解冠脈痙攣改善微循環的藥物微循環決定著冠狀動脈局部和總的外周阻力，能夠改善微循環的藥物有廣泛的抗心絞痛作用，作用于微循環的藥物有鉀通道激活劑、CCB和α受體阻斷劑，α受體阻斷劑對微血管的擴張作用逐級減