臨床安全高效磁共振成像對比劑的研發報告人：黃燕（導師：張岐）2010-12-19江蘇大學化學化工學院海南大學省精細化工重點實驗室全國新藥項目評估與注冊審評及技術轉移專題研討會報告提綱磁共振成像(MRI)對比劑的發展簡況1進一步的研究計劃32我們目前開展的工作與研究小結1.磁共振成像(MRI)對比劑的發展簡況磁共振成像(MagneticResonanceImaging,MRI)是一種利用生物體不同組織在外磁場影響下產生不同磁共振信號來成像的醫學影像技術。MRI具有很多優點，如：無電離輻射、可實現多核與多參數成像、無需改變體位便可實行任意方位層面的掃描、較高的空間分辨率和對比度、能反映被檢組織水質子周圍環境并獲取相關生理生化信息。因此，MRI技術成為臨床最有效的診斷手段之一。為確保臨床診斷的準確性，30％以上的MRI需要磁共振成像對比劑(簡稱對比劑或稱造影劑)來提高圖像對比度，全球含釓金屬離子(Gd3+)對比劑年銷量在30噸以上，系高附加值醫藥產品。肝癌患者肝部橫斷面磁共振成像圖：（a）未使用造影劑（b）使用造影劑磁希共止振副成饑像(羞M效R仰I殼)對喇比掙劑憶的任發泡展秧簡敞況生物化學

化學臨床醫學放射醫學腫瘤學

神經系統科學合理體內滲透壓高效弛豫率低毒性靶向性適當保留時間結構穩定性磁共振成像對比劑磁許共尖振調成候像(連M客R托I烈)對木比予劑度的軌發慨展壺簡捷況為端了遙提判高江腦博腫豪瘤公的詞磁犁共拼振察信會號側強聽度肉，G虎d粒-盟D深T紀P賞A（辨馬頃根倚維紗顯覺）嫌在寬經昏過林藥讓理游學田和教毒捉理栽學丑等稅各遺方剪面竊的巖研械究勵之由后宴，汗于1洲9益8暢3年羊首抹次咐應教用贏于疊臨其床寸。G討d光-自D咱T柄P彼A能磚夠繞提雖高休大厘腦絕和慈中鑒樞消神些經緊系課統嬌的沖成銷像拍效詠果歸，爭從陽而約提派供潔了市重刃要駛的飲臨辜床掏診讀斷歉信錄息禍。磁駝共奏振殊成鮮像(瞧M疏R途I士)對筒比筆劑胡的法發靠展虛簡殘況G眉d嘉-噸D祝T飼P堂A作坐為背早粗期諷臨降床亦使汗用涂的讀第累一齒類色釓閉基(吐G鋪d3勸+)夫M元R蘭I對昂比叛劑成的嫁代侄表木，箏曾進被和譽竊為旁理頃想M傻R頂I探疤針匙，劉隨付著應馬挨根往維通顯誤越血來畫越分廣住泛斗的疏臨懂床糞使肌用渠，母研涂究訪發護現長釓礙基咽造塊影第劑佛會貫對燙生壯物延體很腎渠小剖管撿造抖成疊直纖接競損蓮害餓，離隨城后初研頌究含進葉一發步宋證疏實搞釓哪基M煩R撒I對慘比腰劑公會蝴引乘起網腎營細秒胞嫌纖長維揮化拉。舟眾懶多壤學款者終提耐出把了下多袖種檔纖燒維體化糧致虜病似機甚理靠，譽其眉中持由參于孫患動者世使猴用嬸釓節基珍造倍影庭劑將之獵后柄釓抓離哪子僵在淺細每胞普內逃的冒殘褲留祝，創進里而確引示起伶鐵蹈離男子澆的丈沉鉤積勺，新在慰體概內鼻還漫原展性底代廚謝采物歲的世作遭用喂下堵產碗生戲活介性晨氧東，分進德一桃步燭攻撞擊魯器氣官副細銳胞革組貨織霞，貿細呆胞揮組頂織饒則包應胃激揀對任答出采掠取厚細凈胞汁纖垃維蹈化采保備護惑自纖身裝進貌一括步從損紡傷拆的蔑學漢說溜最餐為根信事服乞。偽目賀前難一暢些詠發昌達半國栽家服已聚禁辣止這馬擴根財維強顯追等烏釓攏基話造宴影負劑任的桂臨蛛床炊使凡用設。并這侄意寶味池著美對M模R幣I成丹像陡對谷比淡劑終的虹體煮內拔安伴全曉性圍提發出渣了管新聲的卵要單求傘。磁扛共仿振蘿成嚴像(鍛M封R旺I持)對潑比蔥劑秩的張發拆展景簡直況進估程納米WuPC,BioconjugateChem[J].2008,19(10):1972-1979DOI:10.1021/bc800092w非離子化SilvioAime,JMedChem[J],2000,43(21):4017-4024DOI:10.1021/jm000983aRocklageSM,InorgChem[J].1989,28:477-485靶向性MatsumotoK.,MagneticResonanceImaging[J].2007

doi:10.1016自由基JoshuaM.Bryson,BioconjugateChem[J].2008,19(8):1505-1509大分子化磁耍共縫振廊成委像(蹈M屢R渡I眉)對可比易劑塔的膚發漫展咸簡架況利惑用張脂盤質潑體救自腫組州裝拌拼崖合D工S吩P懂C、蕉馬租根頃維撕顯可功魔能禍成達像裙探歌針企，奮以抄抗原體沾做剩靶截向件物鳳質磁庸共討振宵成婆像(演M由R悶I敞)對吳比由劑挑的獅發膠展像簡何況利籌用主了雷類幼似壓容蜻器谷的梳鐵飼蛋疫白魯生屬物塔籠敘將即相倆應的艘功武能根成販像尋探概針榮拼促合船其陜內景，爆外喊接脆靶散向獸物素質磁襪共萄振者成兇像(迎M遷R怕I事)對圈比圣劑藥的子發爽展稍簡存況利萬用康了雅脂昨質爽體級自制組溜裝竿包萍裹沿量仍子上點使、容氧烈化犯鐵婦拼歷合即多歸功螺能祖成漠像怪探葵針澆納愿米辭顆箭粒托物灰質磁攻共僻振兆成齒像(升M煩R銳I浩)對營比伐劑同的鹿發粥展礙簡民況利列用蘇了麗基騰因劇工勿程何直部接路在賄細東胞內割產左生李多業功耗能浴成抖像慰探頂針欄物余質磁存共泥振刊成視像(究M濃R剝I煮)對拴比攔劑歐的蔥發匹展擴簡汁況利雨用漂了儉類攻似墾容半器旗的敞病瘦毒餡體江生詳物侮籠嘗將殼相應性的熊功尼能噴成繼像乎探苦針兆拼烘合播其閱內過，虛外組接貪靶糠向有物慣質磁模共慈振色成四像(啟M亦R嬸I萬)對續比裂劑每的沖發鉗展棵簡厭況目色前集取躺得棉臨觸床普批睛號雙的M哭R替I對臨比向劑教還小有由含昂鐵部和蠢錳殲金央屬梨離客子罷及床其祝氧罷化集物章的孟試化劑謝，關盡言管供鐵批和捉錳斗是廟生荷命沾體意的重微侄量碑元科素仇，啞但巾含噸量愁過輕高他破醫壞例體覆內屯平籍衡卸后扎也蚊必冤然奸引霉起烘相竄應沃的催毒現性輝。獅這阻類聽造詳影尊劑忙在護成危像竟過椒程劍中有沒稀有秒足惱夠逝的窯結趟構粱穩徑定羊性都，班在例生膨物竟體票內恨易斜引不起違金丟屬件離址子庸的框泄拋露展。如軋奈溪科新明武公慶司毅生抽產君的冊泰戲樂洪影(析M裳n礎-藥D新P禁D富P戀)，已李經敬發貿現燙該生對辣比拔劑腔會避引依起劍引淘起衰惡宿心腐、棕嘔副吐觸、撿血址壓歡升上高黨等陜明承顯御的叼不睛良就副頌作悅用蘆，泄實恭驗膠證幻玉實圾是航由超于M局n倒-快D挎P栽D耐P中癢錳譯離詢子充的槐泄歉露郵所僵造代成更，旗應綿用識前籌景晶不縱會艙太梳樂族觀始。磁絲式共著振食成晚像(宇M豆R估I般)對藏比傭劑丑的膚發嶺展評簡羅況因孤此誕新城發考展嬌的牽安綱全罩型M史R崇I對傷比婚劑派應孔盡留可熟能嗽保爭證鎖金廈屬盞不久在漏體曾內瘦泄蜻漏耕，寇還坐須斑在霞成地像辨后貞及蒜時廁并啦盡粒可令能短徹散底該排賽除債體弊外畜。

馬根維顯殼聚糖無毒生物相容性生饞物膨活糠性滲透壓高對比時間短毒性(腎源性系統纖維化)結合2民.我顯們心目鼻前奴開介展站的至工薦作柱與霸研桑究們小紹結合秀成貧路攤線逃示遮意票圖(抵n兆-蝦x圍)顏+蝦(凳n分-選y棍)算=躲n分史子嶄量結懷構殿分誓析金艦屬忘離丸子謝含詢量弛軋豫啟率,體槳外蓋成運像體殊內股成傷像紅而外高分效逮液撇相茫色鹿譜磁牛共晚振有成弦像目琴標聲產止物國結眾構釋表淹征核乞磁同共泡振電煮感箏耦間合識等儲離勾子摟體卵原撓子晝發婚射元捐素板分輕析平瞧均榴分員子嚇量撐的壩測殿定標樣L再o渾g殺M膛=忙a袍+蹲b陣TR平仇均叔分緩子嘗量雞的嗓測胸定C我S6,瓶C妻S8和C筆S1純1的牲平陷均緊保殺留截時笨間務分蛇別但為2回6恢.店4危,撞2紙6敵.剪2和2革5陪.純9覆m揚i籠n燈,分幟子田量蕩分捕布洞指陪數王較州窄,分糟別彎為:1它.濁0吉8從,消1子.陷1暢1趙,津1累.攔3顏0。C腎Sn(n=扇6惠,館8紛,智1遼1勻)的敞高星效狗液說相箱色搏譜平專均怪分邊子桂量企的戰測去定CSn(n=6,8,11)與CSn-DTPA分子量的比較配合物名稱N含量(%)C含量(%)H含量(%)Gd-DTPA-CS115.5034.545.82Gd-DTPA-CS85.1033.265.62Gd-DTPA-CS65.1332.605.32元園素蟲分歌析Gd-DTPA-Glu5.8333.636.38I中C富P測G唉d3穴+含俱量配合物名稱Gd3+

含量(%)Gd-DTPA-CS114.58Gd-DTPA-CS85.61Gd-DTPA-CS65.88Gd-DTPA-Glu16.96G牽d培-眾D適T蘇P薯A與C低Sn的俗結伯合毅比迎例城約軍為1胃:崖1。G米d帶-晝D現T厲P突A饅-鳥C訂Sn的浙結級構聽表血征IR和

13CNMR的結果表明

CSn

與DTPA通過酰胺鍵（-CONH-）成功相連。170.6CONH179.60-176.9COO-

(n-x)+(n-y)=n弛盞豫骨率輝的映測犧定G壺d倦-挪D騙T等P逗A毅-勸C葉S1稼11艘1倚.妄9月m鄭M-屑1·s-智1G鄭d嶼-鴨D事T基P田A貫-娛C漿S81場0盞.廳4棗m肢M-埋1·呀s-景1G催d口-絹D宏T貼P醫A商-狂C榮S67卡.任6固m哈M-嘴1·峽s-陽1相沸關墊系所數>劈燕0軟.友9捕9在我們所研究的范圍內，隨著CS聚合度的增加，其相應配合物的弛豫率逐漸提高。聚合度

弛豫率Gd-DTPA-CS6Gd-DTPA-CS8Gd-DTPA-CS11

線性擬合

配合物名稱弛豫率r1(mM-1·s-1)Gd-DTPA-Glu5.20Gd-DTPA-CS67.60Gd-DTPA-CS810.4Gd-DTPA-CS11

11.9Gd-DTPA(Magnevist)

3.64弛礎豫是率葬的速測條定H烘i范g裕h壘e眾rL嚼o租w體唉外貴成撈像MSE

ΔS%Gd-DTPA-CS6Gd-DTPA-CS11Gd-DTPA-CS8Gd-DTPA-CS8Gd-DTPA-CS11Gd-DTPA-CS6Gd-DTPA-CS11Gd-DTPA-CS6Gd-DTPA-CS8Δ選S墓%比=順蓄磁頁性仙物綱質票的亂信灶號廈強御度/無蜜順喇磁監性栗物疼質賭的方信界號摟強湖度×家1塊0狐0丈-嫩1頃0活0大扔鼠渣腎炮臟鍛的疑體脹內基成嚇像(在譯武采漢扯物鼻數損所兼完堆成)注椒射掠藥險劑如后1小懸時注瓶射闊藥績劑侍前注轟射璃藥慈劑湊后2小咬時注胃射G掠d媽-停D晴T辟P衡A滅(嫩0辦.接0痕8記0耕±窄0臺.舞0線0輸2熄m爺m乓o樸l磁/蔑k丹g趕G最d3述+)后萬，災大盲鼠陸腎值臟夢的紡磁扭共識振賭信音號遮強至度牢增往強爺情臉形醋，面對蓄比寨度球增助加忠。注孕射G像d歷-農D勉T討P籌A墾-假C遷S1渾1(涼0殃.數0競2贈0寨±飽0寨.參0斯0詞2轟m羊m住o糞l息/丘k恥g志G置d3歌+懷)后移，尿大掃鼠舞腎健臟勇的帳磁竟共雕振碧信軟號開強喂度愉增搶強皺情濱形晨，霉對狂比境度短明示顯隸增扎加頭。在即透在鞋減片少馬到1怠/扯4釓泉量菊的疏條犯件霞下排，禍同遣樣王達把到俯清拼晰幕的偏對狹比僑成腰像呆效站果末。馬肯根桶維選顯G攻d北-躺D姐T挖P乖A販-記C供S1植1大君鼠餃肝祖臟稀的靈體鴨內邊成恢像(在廚武渾漢盛物反數準所蓋完時成)注憲射桌藥捆劑饒后1小觸時注鼓射計藥碼劑自前注旱射終藥決劑甩后2小點時注簡射G珠d足-黑D磚T玩P衫A慣(掘0拴.臭0字8庫0剖±巷0需.譽0域0涼2姐m績m津o貝l其/桶k淚g唱G捧d3恩+)后加，剛大萄鼠找肝屠臟房誠的喂磁奔共悄振錫信移號席強蹈度胡增妹強耐情腰形謀，倘同碑時戀對餅比催效嚼果放增填強柴。注灘射G鋤d的-監D商T岔P覺A紗-很C慣S1伸1(滴0案.戴0顛2躍0耗±薯0盡.它0京0倍2齊m瘡m家o罵l印/偶k疑g贏G悲d3鋪+)后面，福大欄鼠狂肝狼臟鍵的述對狗比搬度遵增吵加餡情犬形撇。符即彈在疼減庸少國到1溉/輝4釓象量值的揉條惱件瓶下吩，鬧也厲達塞到腎清攀晰羞的伴對允比雙成秋像訪效倡果僅。馬虜根抄維句顯G棟d活-驗D憤T果P扭A道-抗C住S1逗1G炭d3研+在匠小躬鼠叛體均內療的極殘思留儉情套況3筑.汗1合太成出系陰列nN燥O唯C中S6、8、1勺1-拋D鬧T虜P聯A獻-煙G瓶d化網合泊物3港.進固一默步川的盞研都究棉計沖劃進佳一嚇步周的庸研胃究徑計串劃進楚一制步李的坑研杏究沈計磨劃同濁時守含披有柳熒日光陽示早蹤棍作耕用詢的列磁希共蘆振叔成尼像立對溫比劃劑便盾于房誠生絲式物佩醫香學漏上醉的看活鐘體戰細尺胞衫示程蹤悲研水究進電一領步凱的葉研中究倉計遺劃3麗.潛2合淋成粥系霉列nN平O港C贊S6、8、1驅1-聰D歌T林P滾A限-符M穩n化孫合割物這接部困分危設帽計置的找目告標殘產島物責有減機寧部葬分貢與優計夕劃1相律同左，皺只扒是衫改拿用許過剛渡圾金肌屬楊錳(池M衛n垃)離售子玻替鼠代油了腸稀香土削元戲素漏釓(上G奪d踐)離天子,不沉同隊點渡在漏于喇：潮錳特離輪子再是牲體資內鍵微條量是元茫素放，犁而販釓硬離常子插對諸生勻命造體理來攪說久是但外介來圍金擦屬寄。如敢果訪能咬極刷大疫提恢高nN任O鞠C固S6、8、1愁1-旺D邊T勸P接A驢-錘M殼n的參弛尼豫剪效屢率憲，嘗即程成經像攤清成晰耀度松足鑒夠誕時沾錳牲金舉屬衛用慮量膚在望生售命脹體門允尊許樣范退圍瞇內能，膏則翠在輸臨架床進上逢是壺一載種牛完理全板無設毒叨的M蜘R填I對固比羅劑巡壽了續，北這混是撒目帝前超從綠事殼這蝕一耐領鼠域馳研爺究晶人兩員贊追撤尋己的果目忘標疾。進徑一恨步萬的電研盞究列計抄劃致臭謝利蘭用券低凡聚按糖翁修教飾誼的霸磁播共網振映成叼像卡功住能閘配笑合嚷物叔合摘成行與鋤性或能控研